细胞治疗行业深度报告-实体瘤和异体CAR-T破局在即-看好本土突围.pdf

2022年12月12日实体瘤和异体CAR-T破局在即，看好本土突围细胞治疗行业深度报告行业评级：看好本土：实体瘤和异体CAR-T已破局2 全球看：同种异体和实体瘤CAR-T安全性和有效性均得到初步验证。2021年以来已经陆续有多款实体瘤CAR-T和异体CAR-T披露部分IIT或者临床I期数据，已经验证同种异体CAR-T在多个靶点如：CD19、CD20、BCMA等，实体瘤CAR-T在CLDN18.2和CD70上展现出良好可控的安全性以及显著的有效性。国内看：实体瘤CAR-T率先突破，同种异体CAR-T持续推进。科济药业在CLDN18.2 CAR-T进度全球领先，数据优秀；亘喜生物CD19/CD7 双靶向同种异体CAR-T也初步展现出较好的疗效。公司靶点药物名称适应症临床阶段患者数ORRCR安全性Mustang BioCD20MB-106B-NHL/CLLI/II期2596%72%所有患者都观察到了良好的安全性。没有患者出现3级或4级CRS或ICANS同种异体CAR-TAdicet BioCD20ADI-001B-NHLI期978%78%未发生3级及以上CRS或ICANS。2例患者发生CRS：1例为1级，1例为2级。没有报告移植物抗宿主病或协议定义的剂量限制毒性事件AllogeneTherapeuticsBCMAALLO-605MMI期2365%22%可控的安全性，具有轻度和可逆的神经毒性，未发生GvHDCD19ALLO-501ALBCLI 期（已进入II期）1267%58%未观察到剂量限制毒性(DLTs)、ICANS或GvHDCRISPR TherapeuticsCD19CTX110LBCLI期2658%38%未发现移植物抗宿主病，同时所有CRS均为1级或2级，仅一例同时患有HHV-6脑炎的患者出现3级以上的ICANSPrecision BioSciencesCD19PBCAR0191B-NHLI/IIa期11100%73%在任一给药队列中均未观察到 3 级及以上CRS。在每个队列中记录了一个 3 级ICANS，在 24 至 48 小时内迅速消退为 1 级亘喜生物CD19/CD7 双靶向GC502B-ALLIIT4100%75%（MRD-CR/Cri）患者在治疗中出现了2级/3级的CRS，未出现4级/5级的CRS，同时，未观察到ICANS或aGvHD北恒生物CD7RD13-01T细胞血液肿瘤I期1182%75%（MRD-CR/Cri）安全性及耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)、移植物抗宿主病(GvHD)及3级的CRS事件发生实体瘤AllogeneTherapeuticsCD70ALLO-316RCCI期9（CD70+）33%安全性总体可控，未出现GvHD。在第二个剂量水平出现了肝酶升高的剂量限制性毒性，1例患者出现3级CRS，3名患者观察到3级以上的长期血细胞减少，3名患者出现低度可逆的神经毒性科济药业CLDN18.2CT041GC/GEJIIT3761.10%无3级及以上CRS，无ICANSIb期（中国，已进入II期）1457.10%13例2级CRS，1例4级CRS（患者自身疾病负担相关），无ICANS表1：部分同种异体和实体瘤CAR-T产品临床数据资料来源：ASH，EHA，AACR，各公司官网，浙商证券研究所添加标题95%核心观点&投资建议31、市场认知：细胞治疗药物费用高昂，可及性较差，销售峰值可能十分受限，海外已上市CAR-T药物销售放量趋势较为缓慢，更让市场认为CAR-T较难成为重磅炸弹级别药物，市场空间有限。我们认为2023年开始，有望陆续看到CAR-T产品销售额持续突破：尤其是国内市场也有望在复星凯特CD19 CAR-T的二线治疗r/r LBCL获批上市（2022年10月26日NDA获受理），药明巨诺CD19 CAR-T治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）适应症获批后，市场有望快速扩容。销售上持续超预期有望打消市场对于CAR-T药物可及性差，销售峰值低的认知。我们认为2023年开始，实体瘤CAR-T和同种异体CAR-T临床数据有望陆续披露（基于正文CAR-T所处临床阶段）：不断打消市场对于CAR-T药物价格高昂、可及性差、患者基数小、销售峰值小的认知，从而带来免疫细胞治疗行业/公司估值提升。2、突破&跟踪变量：核心产品临床数据&销售额全球看：同种异体和实体瘤CAR-T安全性和有效性均得到初步验证。2021年以来已经陆续有多款实体瘤CAR-T和异体CAR-T披露部分IIT或者临床I期数据，已经验证同种异体CAR-T在多个靶点如：CD19、CD20、BCMA等，实体瘤CAR-T在CLDN18.2和CD70上展现出良好可控的安全性以及显著的有效性。国内看：实体瘤CAR-T率先突破，同种异体CAR-T持续推进。科济药业在CLDN18.2 CAR-T进度全球领先，数据优秀；亘喜生物CD19/CD7 双靶向同种异体CAR-T也初步展现出较好的疗效。跟踪变量：我们认为仍然需要重点关注相关细胞治疗药物销售额&临床数据披露情况，尤其是在实体瘤CAR-T（如科济药业CT041）、同种异体CAR-T（如亘喜生物GC502）等临床数据披露情况。此外海外细胞治疗药物数据披露也尤其关键，一旦有较好的突破，有望打开细胞治疗行业中长期成长空间。3、投资建议商业化角度：看好已商业化产品收入快速兑现。重点推荐：复星医药/复星凯特，科济药业，建议关注：传奇生物/金斯瑞生物科济、药明巨诺、信达生物/驯鹿生物、恒润达生等。技术角度：看好实体瘤和异体CAR-T领域进展领先龙头企业。重点推荐：科济药业（全球首个进入确认性II期临床CLDN18.2 CAR-T），建议关注：亘喜生物、传奇生物、药明巨诺等。风险提示41、临床开发失败风险；2、商业化不及预期风险；3、竞争风险；4、监管风险；5、政策风险。目录C O N T E N T S细胞治疗：CAR-T最成熟CAR-T技术最成熟；CAR-NK易于规模化，更安全；TIL特异性更强；TCR-T更适合实体瘤治疗010203管线快速增长，市场爆发在即管线：仍快速增长，异体占比提升；靶点：实体瘤开始逐步突破；上市：CD19和BCMA 已商业化；销售额：快速增长，持续突破；中国：爆发在即，值得期待CAR-T局限与策略CAR-T挑战：抗原逃逸控制、毒副作用控制&商业化前景分歧、可及性较差；实体瘤CAR-T挑战：缺乏有效靶点、肿瘤微环境免疫抑制&异质性；同种异体CAR-T挑战：GVHD&宿主免疫排斥504头部企业初步完成管线&技术储备投资建议&风险提示看好本土CAR-T和CDMO龙头成长空间05细胞治疗01PartoneCAR-T：技术最成熟CAR-NK：易于规模化，更安全TIL：特异性更强TCR-T：更适合实体瘤治疗6添加标题95%药物：不断向免疫系统治疗进化1.17 治疗技术在向更贴近人类体内免疫系统/基因修正水平对抗疾病的方向进化 从小到大：治疗药物从小分子向大分子，再到免疫细胞进化；从抑制到免疫：从抑制剂到免疫调节（免疫抑制剂），再到免疫治疗（细胞治疗），最后向基因治疗进化；从外源到内生：从外源分子到人体免疫细胞/系统（T细胞、蛋白降解机制）进化。资料来源：Nature，浙商证券研究所 肿瘤免疫治疗是继手术治疗、放化疗、靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破，其通过施以过继免疫细胞和/或激活患者自身免疫系统，产生和增强机体特异性抗肿瘤免疫应答，进而控制或消除癌细胞。肿瘤免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。细胞治疗的核心机制：是对肿瘤患者或健康供者来源的免疫细胞于体外进行基因改造，赋予其肿瘤靶向性识别和杀伤能力，经体外扩增后将其回输患者体内，对肿瘤发起精准、高效的攻击，并可激活自身免疫系统对肿瘤的免疫应答。因其在体内继续扩增，免疫细胞治疗产品被称为“活”的药物。根据细胞类别分类，目前肿瘤免疫细胞治疗主要包括CAR-T、TCR-T、TIL和CAR-NK 治疗等。图1：疾病治疗药物进化趋势图2：T细胞杀伤肿瘤过程添加标题95%CAR-T：技术最成熟8 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell lmmunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种细胞疗法。其治疗原理为：提取病人自身的T细胞，通过基因编辑技术，导入嵌合抗原受体（CAR）基因，并在体外进行扩增，再将经过修饰的T细胞回输到患者体内。CAR-T细胞杀伤机制：直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，获得特异性的抗肿瘤长效机制。资料来源：Int J Hematol，Nature Reviews Drug Discovery，浙商证券研究所图3：CAR-T制备和治疗流程图4：CAR-T细胞杀伤机制1.1添加标题95%CAR-T：技术最成熟9 结构：CAR主要由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域这三个功能域构成。胞外结构域：主要包括抗原识别结构域（scFv）和铰链区(Hinge)，其中scFv是CAR特异性结合肿瘤抗原的基础，由单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）通过多肽连接而成。目前临床上主要针对靶向肿瘤相关抗原（TAA,如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、BCMA等靶点）来开发抗体。铰链区连接scFv和跨膜结构域，铰链区的长度取决于靶细胞抗原表位的位置及暴露程度。跨膜结构域：将CAR的胞外结构域与胞内信号转导结构域连接，常用的跨膜结构域来源于CD4，CD8，CD28和CD3。胞内结构域：由共刺激域和信号转导结构域构成，共刺激域通常来自CD28受体家族（CD28、ICOS）或肿瘤坏死因子受体家族(4-1BB、OX40、CD27)，可协同共刺激分子和细胞内信号的双重活化，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。信号转导结构域通常为T细胞受体TCR/CD3链或免疫球蛋白Fc受体FcI链，含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAMs)，发挥T细胞信号转导功能。资料来源：恒润达生招股书，Nature Reviews Cancer，浙商证券研究所图5：典型CAR结构图6：CAR-T细胞作用机制1.1添加标题95%CAR-T：不断进阶，追求更高效、更廉价10 第三代CAR则是同时加入2个共刺激分子，意在增强对肿瘤的裂解能力，分泌更多的细胞因子，从而增强对肿瘤的杀伤力，CD28+4-1BB 或者CD28+OX40时比较常见的双共刺激分子组合。第三代CAR是否优于第二代，还有待临床试验证明。第四代CAR的设计，则是结构中CAR添加了可控性自杀基因和促炎症细胞因子（IL-12，IL-15，IL-18等），从而实现对CAR-T细胞在体内存活时限的可控，并增强杀伤实体瘤的效果。第五代CAR：“现货”通用型CAR-T，设计原则为通过CRISPR/Cas9基因编辑的方法破坏T细胞的TCR基因和HLA类基因产生同种异体的通用CAR-T细胞，消除移植物抗宿主病（GVDH）。第一代CAR包含细胞内信号域，但没有共刺激分子。这类 CAR-T 细胞在体内的持续扩增有限，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力，在临床试验中的效果并不理想。第二代CAR在胞内添加了一个共剌激域（CD28、4-1BB、OX40等），胞外识别肿瘤细胞的单链抗体与肿瘤靶抗原结合后，可使T细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号。这使得第二代CAR-T细胞的活化能力远远强于第一代，并能够在体内存活时间更长，增加增殖能力，同时提升其消灭肿瘤细胞的能力。目前所有FDA批准的CAR-T细胞产品都是基于第二代设计，具有CD28或4-1BB共刺激域。资料来源：Biomedicine&Pharmacotherapy，医药魔方，浙商证券研究所图8：CAR-T类型图7：1-4代CAR-T特点1.1添加标题95%CAR-NK VS CAR-T：易于规模化生产，更安全11 CAR-NK 细胞治疗，全称嵌合抗原受体NK 细胞治疗。与CAR-T 细胞治疗相似，CAR-NK 细胞治疗亦需要将CAR 导入NK 细胞，从而赋予其特异性地识别、杀伤肿瘤细胞的能力。NK细胞发挥细胞杀伤作用的机制主要包括：1）分泌胞质粒，其中包有穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）等细胞毒性颗粒；2）表达肿瘤坏死因子，如凋亡相关因子配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关诱导配体(TRAIL)等，诱导细胞凋亡；3）通过表达FcRIII(CD16)与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。优点：1）NK细胞的来源广泛：包括NK92细胞系、外周血单核细胞（PBMC）、CD34+造血祖细胞（HPC）、脐带血（UCB）细胞和诱导多能干细胞（iPSC）。临床试验多使用NK92细胞系，具有无限体外增殖能力，不需从病人血液提取，更易于体外培养和基因改造。2）CAR-NK更安全：a）存活时间短，降低对非肿瘤细胞损害：存活时间一般为几天到两周。b）CRS风险小：CAR-NK细胞产生的细胞因子主要是IFN和GM-CSF，不同于CAR-T产生的其他细胞因子，如TNF,IL-1,and IL-6,可以降低CRS发生风险。3）更易于现货生产：异体来源NK细胞不表达个体特异性TCR，出现移植物抗宿主病的风险远低于异体T 细胞治疗，更适于被开发为“现货型”免疫细胞治疗产品，易于大规模产业化应用。资料来源：Expert Reviews in Molecular Medicine,恒润达生招股书，浙商证券研究所图9：NK细胞杀伤肿瘤细胞机制图10：CAR-NK制备流程1.2添加标题95%TIL VS CAR-T：特异性更强12 肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs)：人体有一部分淋巴细胞能侵入到肿瘤组织中，并对肿瘤起识别、抵抗和攻击作用，被称为肿瘤浸润淋巴细胞。它包括T细胞及NK细胞，大多数情况下以CD3+、CD8+和T细胞为主。TIL疗法：是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门针对患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。作用机制：TIL产生的抗肿瘤效应主要是细胞免疫反应，作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。与CAR-T等细胞治疗相比较：1）免疫细胞来源不同：TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据药渡网数据，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%；2）特异性更强：具有合适的趋化因子受体系统，可以更好地浸润肿瘤组织，同时是非选择的肿瘤特异性杀伤T细胞，肿瘤特异性强，可识别并特异性靶向多种肿瘤抗原，可以克服肿瘤异质性问题并且不识别正常组织。细胞疗法免疫细胞来源肿瘤识别率提升治疗手段TIL疗法肿瘤组织中T细胞60%+识别对肿瘤细胞具有特异性T细胞，分离扩增，扩大免疫应答CAR-T血液中T细胞不及0.5%基因编辑改造CAR，导入T细胞增强抗原识别TCR-T基因编辑改造TCR，导入T细胞增强抗原识别资料来源：药渡网，浙商证券研究所表2：细胞疗法对比图11：TIL制备流程1.3添加标题TCR-T VS CAR-T：更适合实体瘤治疗13 TCR-T：全称“T细胞受体工程化T细胞疗法”，主要通过基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性。结构：TCR是一种异二聚体，由两条不同的跨膜多肽链组成：一条链和一条链，每一条都包含一个固定区域（固定T细胞表面膜内的链）及一个可变区域（识别并结合MHC呈递抗原）。TCR以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。CAT-T：依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。TCR-T：可识别肿瘤表面和内部抗原，更适合实体瘤治疗。TCR-T更类似于人体中天然的T细胞，主要依靠亲和力优化的或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正是这点，使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。资料来源：Healthcare，浙商证券研究所图12：CAR-T与TCR-T元件示意图表3：CAR-T与TCR-T对比TCR-TCAR-T识别抗原类型可识别更大范围的潜在肿瘤特异性抗原仅可识别肿瘤细胞表面抗原，可识别细胞表面蛋白质、多糖及脂类蛋白识别抗原位置胞内+表面抗原均可识别主要识别表面蛋白，90%细胞内蛋白不可识别实体瘤应用范围被认为具有更优治疗效果被认为实体瘤应用具有局限性，但是也在不断突破MHC限制性需要MHC分子，因此无法像CAR-T开发出通用型版本，限制使用范围无MHC限制，越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞，可获得共刺激信号1.4管线与市场02Partone管线：仍快速增长，异体占比提升靶点：实体瘤开始逐步突破上市：CD19和BCMA 已商业化销售额：快速增长，持续突破中国：爆发在即，值得期待14添加标题管线：仍快速增长，异体占比持续提升2.115 按照管线数量看：均呈现快速增长截止2022年4月15日，全球肿瘤免疫治疗的管线中有2756种活跃的细胞治疗药物管线，2022年相较2021年底增长36%。2021年YOY43%，2020年YOY61%，细胞治疗管线仍以较快的速度不断增长。按照细胞疗法类型看：CAR-T最多CAR-T管线持续领先，比2021年底增长24%。NK细胞疗法相较2021年底增长了55%。TCR-T相较2021年底增长了23%；TIL相较2021年底增长了32%；其他不同于T细胞的疗法(例如DC细胞、干细胞或髓细胞)探索性在加强。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，浙商证券研究所图13：细胞治疗管线数量和靶点数图14：细胞治疗管线数量变化添加标题靶点：实体瘤开始逐步突破16 从靶点看：血液瘤靶点CD19、BCMA和CD22靶点仍占据主导，实体瘤靶点管线快速增长。新靶点管线也在增加，如GPRC5D(+200%)，CLEC12A(+114%)和CD7(+78%)。在实体瘤中TAAs、HER2和MSLN仍然是最常见的靶点。与2021年底相比增幅最大的为CLDN18(+400%)、CD276(+160%)和KRAS(+125%)。TAAs增加了220%，使得其成为快速增长靶点，也是最热门的靶点，但是主要是一些新类型的细胞疗法管线。自体vs异体：异体占比提升中。异体占比持续提升至2022年的44%；同种异体相较2021年底增长33%；自体相较2021年底增长了24%。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，浙商证券研究所图15：细胞治疗管线中自体和异体数量及占比图16：细胞治疗管线中血液瘤和实体瘤热门靶点2.2添加标题上市：CD19和BCMA CAR-T已实现商业化17资料来源：各公司公告，浙商证券研究所表4：FDA批准CAR-T适应症和靶点情况公司CAR-T产品商品名靶点FDA获批适应症获批时间定价诺华tisagenlecleucelKymriahCD19治疗r/r ALL儿童和年轻成人患者（年龄至25岁）2017/8/3047.5万美元治疗r/r DLBCL成人患者2018/5/3治疗先前接受过二线或多线系统治疗的r/r FL成人患者2022/5/28吉利德axicabtagene ciloleucelYescartaCD19用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗2017/10/1837.3万美元治疗既往接受过至少2种系统方案治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者2021/3/5用于一线化疗免疫疗法后12个月内复发或难治的LBCL成年患者2022/4/1brexucabtageneautoleucelTecartusCD19治疗先前接受过2种或多种系统疗法（包括一种BTK抑制剂）的R/R MCL成人患者2020/7/2437.3万美元治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者2021/10/1百时美施贵宝lisocabtagene maraleucelBreyanziCD19治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者2021/2/541万美元治疗成人大B细胞淋巴瘤（LBCL）2022/6/24idecabtagene vicleucelAbecmaBCMA用于治疗既往接受过四线或更多治疗R/R MM成人患者2021/3/2642万美元传奇生物西达基奥仑赛CarvyktiBCMA治疗既往接受过四线或以上的治疗R/R MM患者2022/2/2846.5万美元 截止2022年11月，FDA共批准6款CAR-T药物上市，包括CD19和BCMA靶点。定价范围37.3-47.5万美元。国内NMPA批准2款CD19 CAR-T上市，2款BCMA CAR-T处于NDA阶段，有望在2023年获批上市。适应症主要是血液瘤，实体瘤CAR-T和同种异体CAR-T亟待突破。2.3销售额：快速增长，望持续突破18 从销售额看：重磅炸弹将出现，高增长延续。2022年Yescarta有望成为首个年度销售额超10亿美元重磅炸弹品种，全球CAR-T药物市场规模持续快速扩大，伴随着更多重磅适应症（血液瘤前线治疗、实体瘤、同种异体CAR-T）商业化放量，更多产品开启商业化（2021年BCMA CAR-T才开始商业化），CAR-T市场仍有望保持高速增长。资料来源：各公司公告，浙商证券研究所图17：已上市CAR-T药物销售额数据（亿美元）公司CAR-T产品商品名NMPA获批适应症获批时间定价复星凯特阿基仑赛注射液奕凯达CD19治疗既往接受二线或以上系统性治疗后r/r LBCL成人患者2021/6/23120万人民币治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内r/r LBCLNDA药明巨诺瑞基奥仑赛注射液倍诺达CD19治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者r/r LBCL2021/9/6129万人民币治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）2022/10/9驯鹿生物/信达生物伊基仑赛注射液-BCMA既往至少三线治疗的多发性骨髓瘤2022/6/2 NDA科济药业泽沃基奥仑赛注射液-BCMA既往至少三线治疗的多发性骨髓瘤2022/10/18 NDA图18：已上市CAR-T药物销售额加和及增速表5：NMPA批准CAR-T适应症和靶点情况2.4添加标题95%中国：市场爆发在即，值得期待19 2023-2030年，随着针对实体瘤的细胞治疗产品实现技术突破，支付能力提升、治疗线数前移以及药物适应症拓展，全球和中国市场规模将实现持续快速增长。根据恒润达生招股说明书，灼识咨询预计2030年中国CAR-T药物市场规模达到325 亿元，2025-2030 年复合年增长率预计为45.4%。2.5资料来源：恒润达生招股书，浙商证券研究所图19：全球肿瘤免疫细胞治疗产品市场规模图20：中国肿瘤免疫细胞治疗产品市场规模图21：全球CAR-T细胞治疗产品市场规模图22：中国CAR-T细胞治疗产品市场规模CAR-T局限与策略03PartoneCAR-T挑战实体瘤开发挑战异体CAR-T开发挑战20添加标题CAR-T挑战1：抗原逃逸控制3.121 抗原逃逸：肿瘤对单抗原靶向CAR产生耐药性；相当一部分CAR-T治疗患者恶性细胞表现出部分或完全丧失靶抗原表达；30%-70%R/R ALL患者在CD19 CAR-T治疗后出现CD19抗原下调/丧失；策略：1）双靶向CAR-T；2）串联CAR-T：含有两个scFv的单个CAR构建体；3）单靶点CAR-T混合。串联CAR-T：靶向胶质母细胞瘤中的HER2和IL13Ra2的串联CAR-T；靶向乳腺癌中的HER2和MUC1的串联CAR-T双靶向CAR-T：CD19/CD22；CD19/BCMA；CD19/CD20等单靶点CAR-T混合资料来源：Cancers(Basel)，Blood Cancer Journal，浙商证券研究所图24：抗原逃逸应对策略图23：抗原逃逸机制添加标题95%CAR-T挑战2&3：毒副作用控制&商业化前景分歧22 CAR-T细胞相关毒副作用：CAR-T回输患者体内后，体内T细胞被激活并快速增殖，引起细胞因子大量释放，造成严重的非特异性炎症反应：细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等；策略：1）改变CAR结构以改善毒性：人源化/全人源抗体片段取代鼠源；2）IL-6、IL-1与严重的CRS有关：Tocilizumab是一种IL-6受体拮抗剂，已被FDA批准在CAR-T细胞患者中治疗CRS；3）抑制由GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）启动的炎症级联反应。商业化前景分歧大：导致药企布局策略差别较大 目前获批适应症不够大：获批产品适应症主要集中在血液瘤和骨髓瘤等，患者基数较小；销售额预期空间不大：2017年FDA已经批准上市CD19 CAR-T药物Kymriah和Yescarta放量缓慢，销售额迟迟未突破10亿美金；费用高昂，普适性低：已经获批CAR-T治疗费用在37.3-47.5万美元，费用高昂，可能会导致渗透率有限，可及性差。策略：1）开发实体瘤和异体CAR-T：患者基数更大，成本更低，利于患者可及性和快速放量，销售额也有望继续上扬；2）针对自免类疾病等更大适应症布局：较多CAR-T药物开始获批用于自身免疫疾病治疗，若临床成功，并顺利商业化，有望实现比肿瘤适应症更高的销售峰值；3）积极拓展适应症和前线推进：已获批CD19 CAR-T以及BCMA CAR-T积极探索前线，甚至向一线治疗突破，空间更大。资料来源：Blood Cancer Journal，浙商证券研究所图25：CAR-T毒副作用3.1添加标题CAR-T挑战4：可及性较差23 可及性仍较差：价格高：已经上市的针对CD19和BCMA靶点CAR-T药物定价普遍在35-50万美元费用，相对于小分子和抗体类药物年治疗费用10-15万美元仍偏高。导致很多患者无法负担高治疗费用而放弃用药；患者体质限制：总的来说，费用是患者接受细胞治疗的主要障碍(65%)，其次是患者体质等是否适合接受治疗(63%)，及疾病进展不再适用(54%)。此外，患者的等待时间也是实施放缓的重要原因。医院地域分布（一般在大城市大医院）也决定了患者接受治疗的便捷性和需求。在社区专家中，不将患者转诊到细胞治疗中心的前三大原因包括患者的健康状况(44%)、患者的费用(37%)和就诊地的距离(32%)。策略：1）开发同种异体CAR-T降低成本，克服患者体质限制；2）不断降低耗材成本。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，浙商证券研究所图26：患者去治疗中心就诊障碍图27：患者(最初认为符合条件)不接受CAR-T治疗理由3.1点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题添加标题实体瘤CAR-T挑战1：缺乏有效靶点24 TOP10实体瘤细胞治疗靶点：包括TAA（肿瘤相关抗原，如甲胎蛋白CEA、癌胚抗原AFP等）、HER2、MSLN（间皮素）、GPC2/3、EGFR、GD2（神经节苷脂）、NYESO1（主要是TCR-T）、MUC1（粘蛋白）、PSMA（前列腺特异性膜抗原）和EBV。癌症类别CAR-T靶点结直肠癌HER2,GUCY2C,TAG-72,CEA肝癌CEA,GPC3,AFP胃癌CLDN18.2,HER2,CEA,NKG2D胰腺癌CLDN18.2,MUC1,CEA,PSCA,MSLN,NKG2D黑色素瘤GD2乳腺癌HER2，MSLN，NKG2D胶质母细胞瘤EGFRvIII,HER2,B7-H3,NKG2D,IL13R2卵巢癌MUC16,MSLN,HER2,NKG2D前列腺癌PSCA,PSMA肺癌HER2,CEA,MSLN,ROR1,EGFRvIII 缺乏有效靶点：与血液肿瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，常见的肿瘤相关抗原（TAA）靶点包括CEA、HER2、GPC3、EpCAM等，严重限制了CAR-T在实体瘤中的应用。高表达并适合CAR-T开发的靶点不断发现带来了临床管线的快速增长，比如肝癌高表达的GPC3，胃癌、胰腺癌高表达的CLDN18.2，胶质母细胞瘤的EGFRvIII等。实体瘤CAR-T管线数量逐年快速增长，2022年4月已达777条，相较2021年底的539条增长44%，这也得益于较多实体瘤CAR-T靶点被证实有效。比如CLDN18.2、GPC3等热门靶点临床数据持续披露。资料来源：Stem Cell Research&Therapy，Nature Reviews Drug Discovery，浙商证券研究所图29：TOP 10实体瘤靶点图28：血液瘤和实体瘤管线数量表6：适合CAR-T开发的实体瘤相关靶点3.2添加标题实体瘤CAR-T挑战2：肿瘤微环境免疫抑制&异质性25 肿瘤微环境免疫抑制作用：TME是一种癌细胞重新设计以促进其生长的微环境，不利于CAR-T 细胞存活。此外，TME中还包含多种免疫抑制细胞和免疫检查点，通过多种途径抑制CAR-T细胞活性；TME中存在免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）、骨髓源异质性细胞（MDSC）和M2型巨噬细胞。这些免疫抑制细胞在实体瘤内会释放转化生长因子（TGF）和白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子，降低回输后CAR-T的抗肿瘤效果。策略：1）CAR-T+免疫检查点抑制剂联合免疫治疗；2）对CAR-T细胞进行基因改造，以细胞因子的形式提供免疫刺激信号，或者使CAR-T能够抵抗免疫抑制因子，增加T细胞的生存、增殖、抗肿瘤活性。CAR-T细胞的迁移和肿瘤浸润：免疫抑制性的肿瘤微环境和物理性的肿瘤屏障，如肿瘤基质，限制了CAR-T细胞的渗透和迁移；一些实体瘤会抑制某些趋化因子的分泌。趋化因子与其受体的相互作用会促进T细胞向肿瘤微环境的迁移。同时，CAR-T细胞表面也缺乏与实体瘤分泌的趋化因子相匹配的相关受体，造成CAR-T对肿瘤部位的归巢能力差。策略：1）利用除全身给送以外的给送途径：胸膜内注射CAR-T细胞治疗恶性胸膜间皮瘤具有优越性；2）基因改造增强穿透性：经过基因改造后表达降解HSPG的乙酰肝素酶的CAR-T细胞显示出增强的肿瘤浸润和抗肿瘤活性。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，Blood Cancer Journal，浙商证券研究所图31：CAR-T细胞的迁移和肿瘤浸润图30：肿瘤微环境免疫抑制作用3.2同种异体CAR-T挑战：GVHD&宿主免疫排斥26 同种异体 CAR-T 细胞疗法面临挑战包括：1）移植到患者体内的T细胞攻击宿主的组织，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）；2）宿主对外来细胞的免疫排斥反应，限制抗肿瘤活性和持久性。大多数同种异体 CAR-T 疗法利用基因编辑来敲除T细胞中的内源性T细胞受体(TCR)以及其他可能引发宿主免疫排斥的蛋白如HLA 等。目前主流使用的是TALENs、ZFNs或CRISPR/Cas9敲除TRAC基因来实现。虽然用基因编辑工具可永久性敲除引发免疫排斥反应的蛋白，但是它也存在着潜在的安全隐患，包括基因编辑工具的脱靶效应，以及潜在的染色体异常风险。CD52基因敲除也被用于为同种异体T细胞提供抗淋巴细胞耗竭的能力。为了防止宿主免疫系统破坏同种异体细胞，可以破坏B2M位点。这可以防止在T细胞表面形成HLA-1分子，并防止它们被识别为异物。资料来源：Nature Reviews Drug Discovery，邦耀生物官网，浙商证券研究所自体CAR-T异体CAR-T供体患者自身健康人群生产工艺复杂，流程久（一般2-3周），患者等待用药过程中有可能进一步恶化导致无法进行治疗。受患者体质影响较大。可大规模放大生产，患者确定治疗意愿后立即用药适应症血液系统恶性肿瘤（临床已验证，多产品上市），实体瘤（临床II期验证中）血液系统恶性肿瘤（临床II期验证中，未有产品上市），实体瘤（临床I期验证中）面临风险CRS，CAR相关的基因修饰，其他毒副作用CRS，CAR或者基因编辑带来相关基因修饰，GvHD，异体细胞排斥等持久性数月到数年数周到数月重复用药受T细胞状态和数量限制不受T细胞状态和数量限制，存在多次用药后免疫风险成本现在成本较高，未来有可能下降预期中等成本，需要根据适应症等决定图32：自体CAR-T和同种异体CAR-T制备区分表7：自体CAR-T和同种异体CAR-T对比3.3头部企业管线&技术解析04Partone27添加标题全球细胞治疗龙头企业28国内实体瘤&异体CAR-T龙头异体CAR-T龙头TCR-T龙头TIL龙头海外CAR-T龙头添加标题科济药业：实体瘤CAR-T第一梯队，潜力可期4.129 管线：全球领先，CAR-T实体瘤龙头可期：治疗MM的靶向BCMA CAR-T药物 CT053国内已经NDA，海外也已处于II/III期临床阶段。治疗胃癌实体瘤CLDN18.2 CAR-T CT041也已经进入II期临床，为全球首家II期。治疗肝癌的实体瘤GPC3 CAR-T药物CT011已经进入临床I期阶段，还有多款药物处于临床前开发阶段。候选产品候选产品靶点靶点适应症适应症全球权益全球权益临床前临床前I期期II期期/III期期临床区域临床区域预计预计BLA/NDA中国中国2022H1美国美国/其他地区临床其他地区临床2023年年中国中国2024年年美国美国/其他地区临床其他地区临床2024年年中国中国IITCT011GPC3肝细胞癌肝细胞癌中国中国CT032CD19B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤中国中国CT017GPC3肝细胞癌肝细胞癌中国中国IITKJ-C1807CLDN18.2胃癌胃癌/胰腺癌胰腺癌KJ-C2112EGFR/EGFRvlll胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤KJ-C2113间皮素间皮素实体瘤实体瘤KJ-C2114未披露未披露实体瘤实体瘤KJ-C2111BCMA多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤CLDN 18.2 mAbCLDN 18.2胃癌胃癌/胰腺癌胰腺癌中国中国CT053BCMA多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤CT041CLDN18.2胃癌胃癌/胰腺癌胰腺癌新一代新一代同种异体同种异体mAb细胞疗法细胞疗法常规型常规型图33：科济药业管线布局情况资料来源：公司公告，浙商证券研究所添加标题科济药业：CycloCAR-T&THANK-uCAR平台赋能领先30 CycloCAR-T：有效增强实体瘤疗效。公司通过设计表达细胞因子IL-7（作为一种细胞因子，可以增强CAR-T细胞的增殖和存活）和趋化因子CCL21（作为一种趋化因子，可以驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位），有望显著增强针对实体瘤CAR-T细胞的疗效。体内数据显示其疗效优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）。图34：CycloCAR-T技术平台图35：THANK-uCAR（同种异体CAR-T）技术平台 THANK-uCAR：有效降低异体排异和成本。缺乏B2M基因的同种异体CAR-T细胞会被宿主NK细胞排异，导致同种异体CAR-T细胞增殖和持久性降低。通过识别NK细胞表面蛋白-NKG2A的CAR被装载到同种异体CA