DIC的诊治--新版.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,概述,DIC,是广泛的微血管栓塞和继发性纤溶亢进为特征的,获得性血栓-出血综合征,。,DIC,不是一个独立的疾病，而是很多疾病发病过程中的一种病理改变。,出现微循环障碍、出血倾向、脏器功能损伤、溶血等一系列临床表现，严重者出现多器官功能衰竭,。,新概念,DIC,是一种获得性综合征，其特征是血管内凝血系统激活而且失去局限性，它既可由微血管体系损伤引起，也可促进微血管体系损伤。如果这种损伤严重,则可导致多器官功能衰竭综合征（,MODS,）。,注意,:,没有强调纤溶作为,DIC,的必备条件。,没有强调,DIC,是获得性出血综合征。,强调,DIC,的病变主要累及微血管体系。,影响正常止血功能的因素,1,、血管因素,2、血小板因素,3、凝血和抗凝血系统的因素,4、纤维蛋白溶解系统的因素,5、出血停止后受损处的修复,正常止血生理过程,初期止血：血管收缩、血小板血栓形成,（血管、血小板、,VWF）,二期止血：红色血栓形成。,（,Ca、,纤维蛋白原、凝血因子）,血块收缩：血小板的血块收缩蛋白。,(,血小板、,纤维蛋白原,),血管的止血作用,血管组成：内层（内皮和内皮下基膜）、中层（平滑肌细胞及其间质）、,外层,（,成纤维细胞及其间质）。,血管具有通透性、脆性和血管收缩三种特点。,血管的止血作用,2、抗血栓作用：,（1）合成和分泌凝血酶调节素（,TM）：,凝血酶与,TM,结合使蛋白,C,裂解成为激活的蛋白,C（APC），APC,在其辅因子蛋白,S,的协同下，可以降解因子,a,和,a，,从而阻抑凝血。,（2）合成和分泌蛋白,S（PS）:,也可以直接抑制因子,a、,a,和,a,的活性。,血管的止血作用,（3）肝素样物质：存在内皮细胞表面和内皮下层，是蛋白多糖。抗凝血酶与肝素样物质结合，使凝血酶、丝氨酸蛋白酶凝血因子（,Fa、Fa、Fa、Fa）,迅速失活。,（4）组织因子途径抑制物（,TEPI）：,主要由肝脏、巨噬细胞和血管内皮细胞合成，以结合方式存在内皮细胞表面。通过,Fa-TEPI-F,a-TF,四聚体抑制,F,a-TF,复合物的活性。抑制组织因子途径的凝血激活。,血管的止血作用,（5）组织型纤溶酶原激活剂（,t-PA）：,主要在内皮细胞合成、储存和释放。,t-PA-,纤维蛋白-纤溶酶原三联体复合物激活纤溶酶原，启动纤溶系统。,t-PA,在体内40与纤溶酶原活化抑制物（,PAI）,结合。,（6）合成和释放,PGI,2,抑制血小板的聚集和舒张血管。,血管的止血作用,（7）血管性血友病因子（,vWF）：,在内皮细胞和巨核细胞合成,vWF,因子。,vWF,因子与血小板膜上的,GPb,结合，黏附于内膜下的胶原。这是扩大止血栓子促进止血过程的重要机制。,vWF,因子同时也是因子的载体。结因子与,vWF,因子合成复合物存在于血循环中。,血小板的止血作用,血小板粘附：血小板通过血小板膜糖蛋白,b/,与,vWF,结合黏附于胶原和基膜上。,巨大血小板综合症。,血小板释放反应：组胺、正肾上腺素、,ADP、ATP、5-HT、,血小板因子4（,PF4）、P-,选择素、,-,血小板蛋白（,-TG）,等。,血小板的止血作用,血小板聚集：血小板由于,ADP,作用使血小板膜糖蛋白,b,和,a,形成,b-,a,复合物，,b-,a,是纤维蛋白原和,vWF,的受体，纤维蛋白原通过连接两个血小板受体而发生血小板聚集。血小板聚集体即为初期止血栓子（血小板-纤维蛋白栓子）。,血小板无力症。,血小板的止血作用,血小板细胞膜的磷脂经磷脂酶,A,2,作用变成花生四烯酸，经环氧化酶作用形成前列腺素,PGH,2,，,血栓烷合成酶将,PGH,2,转变成,TXA,2,，TXA,2,有强大的血小板聚集和血管收缩的作用。,阿司匹林和非类固醇类消炎药能抑制这一反应。,血小板的止血作用,血小板溶胶区的血块收缩蛋白参与血凝块的收缩。,血小板活化后分泌,PAI-1，PAI-1,结合纤维蛋白，灭活纤维蛋白表面的纤溶酶原激活物，抑制形成的血凝块的溶解。,PAI-1,主要由血管内皮细胞生成，平滑肌细胞、巨核细胞也能产生少量的,PAI-1。,血小板的止血作用,血小板上具有整合素基因家族受体、选择素基因家族受体、,ADP,受体、凝血酶受体、,TXA2,受体、免疫球蛋白超家族、胶原受体等，血小板的膜磷脂提供凝血反应场所，在凝血瀑布的整个过程均有血小板参与。,药物对血小板功能影响,乙酰水杨酸抑制血小板环氧化酶是不可逆，因而要停药数天，循环血小板半数被更新时，血小板功能才正常。手术、拔牙,前一周,不能服用导致血小板功能絮乱的药物。在已存在血小板减少或严重血浆凝血障碍时使用可加重出血倾向。,凝血过程,凝血因子主要在肝脏形成。,a-a-,前凝血磷脂酶激活剂：-磷脂复合物（间接），-复合物（直接）。组织因子途径抑制物作用强。,凝血酶原激活剂：,a-a-,前凝血磷脂酶,凝血过程,Ca,(因子):凝血阶梯多个阶段只有其参与下才能发生。,EDTA、,枸盐酸或草酸通过除钙达到抗凝的作用。,因子复合物大部分在内皮细胞及巨核细胞内形成。,外源系统的激活比内源系统快而维持时间短。（血友病、香豆素出血）,瀑布学说,抗凝系统,抗凝血酶（,AT）：,是人体最重要的抗凝物质。是丝氨酸蛋白酶抑制剂。,AT,的抗凝作用有赖肝素样物质的存在。肝素与,AT,结合，形成,AT-,肝素复合物，使,AT,发生空间构型改变，有利于,AT,与酶结合，加速丝氨酸蛋白酶的灭活，使,AT,的抗凝活性增大数千倍。,抗凝系统,蛋白,C,抗凝途径：是由,PC、PS、TM、APC,等蛋白,C,家族组成。,组织因子途径抑制物：主要由血管内皮细胞和巨核细胞合成和分泌。是丝氨酸蛋白酶抑制剂。主要通过灭活,Fa-TF,和,Fa,起抗凝作用。,新观点,近年认为，,TF,释放，一方面形成,Fa-TF,激活外源凝血系统，另一方面激活,F，,启动内源性凝血系统。因此,TEPI,对调节血液凝固起非常重要作用。,纤溶系统,纤维酶原（,PLG）,纤溶酶（,PL）,纤溶酶原激活剂（,PA）：,血液中存在组织型纤溶酶原激活剂（,t-PA）,和尿激酶纤溶酶原激活剂（,u-PA）,内激活途径：,a,使,PK,转变为,K，K,激活纤溶酶原为纤溶酶。,外激活途径：,t-PA、u-PA,激活纤溶酶原,纤溶酶抑制物,1、,2,-,抗纤溶酶（,2,-,AP）：,在肝脏合成。,2、,2,-,巨球蛋白（,2,-,M）：,由内皮细胞、巨噬细胞分泌，也分布于血小板,颗粒中。,3、,C1,抑制物：先抑制补体,C1，,按其活性顺序可分别抑制因子、,a、,激肽释放酶原和纤溶酶。,纤维蛋白降解产物,纤维蛋白原的降解产物：,X、Y、D、E，B1542，A,极附属物（,A、B、C、H）。,非交联纤维蛋白降解产物：,X、Y、D、E，B1542，A,极附属物（,A、B、C、H）。,交联纤维蛋白降解产物：极附属物多聚体、,D-,二聚体，,r-r,二聚体、复合物1（,DD/E）、,复合物2（,DY/DY）、,复合物3（,YY/DXY）。,纤溶系统,PAI-1/2/3,接触系统,C1,抑制剂,2,抗纤溶酶,纤维蛋白降解,纤溶酶原,纤溶酶,因子,a,T-PA,U-PA,生理止血的影响因素,正常人,凝血活酶,抗凝血活酶,凝血酶,抗凝血酶,纤溶酶,抗纤溶酶,纤溶酶原激活剂,纤溶酶原激活抑制物,DIC,的病因,感染：细菌感染是诱发,DIC,的最常见病因。,恶性肿瘤：见于急性白血病(以,M3,最多见,)、,恶性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、脑瘤、恶性血管内皮瘤等。,病理产科：见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、妊娠毒血症、子宫破裂、胎盘早剥等。,DIC,的病因,手术及创伤：见于脑、前列腺、胰腺等手术。大面积烧伤、骨折、蛇咬伤亦可导致,DIC,发生。,其他,疾病,：ABO,不相容的红细胞输注、暴发性紫癜、严重的肝病、中暑、,SLE,等免疫性疾病、移植物排斥反应、酸中毒、休克或低血压过久均可能发生急性,DIC。,DIC,的病因,医源性疾病：,1、,药物：多种解热镇痛药、某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂大量应用（抗纤溶药物：氨甲苯酸、氨甲环酸）、皮质激素和少数抗生素等应用。,2、,肿瘤治疗,：肿瘤的,手术、化疗和放疗,治疗。,3、,医疗意外：细菌等污染性输入，某些中药及大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等。,DIC,的病因,4、,大型手术及其他医疗操作：造成的广泛性组织缺氧、缺血及组织损伤，导致组织凝血因子的释放、诱发,DIC。,DIC,的发病机制,外源性凝血途径激活凝血反应：为,DIC,的主要发病机制。,内源性凝血途径激活凝血反应：仅在全身炎症反应中起作用。,血小板的活化，加速凝血反应,纤溶酶激活，致凝血纤溶进一步失调。,DIC,的发病机制,细胞因子：,IL-1、IL-6、TNF,均可以介导凝血活化，使抗凝系统受抑。,免疫机制：,DIC,患者中血小板自身抗体与血小板减少有密切关系。,单核巨噬细胞系统功能障碍：无法清除促凝物质、内毒素、小血凝块。如：严重肝脏疾病、长期使用糖皮质激素等。,细胞因子在,DIC,发生中的调节作用,感染、外伤等,促炎因子,IL,TNF,TF,介导,凝血激活,抑制,生理性抗凝,PAI-1,抑制纤溶,微血管血栓形成,TF,途径为主的共同机制,血管炎,烧伤,中暑,内毒素,低血压,血管瘤,抗 原,组 织 因 子,抗原,-,抗体,G+,细菌感染,内毒素,巨噬,-,单核细胞,低血压,TNF,IL-1,血管内皮细胞,中性粒细胞,产科意外,肿瘤,酸中毒,低氧,组织细胞和体液,病理和病理生理,微血栓形成：是,DIC,的特征性改变。易导致,多器官衰竭,(,MSOF)。,凝血功能异常：,1、高凝期；2、消耗性低凝期；3、纤溶亢进期。,微循环障碍：微循环障碍和休克为,DIC,重要发病诱因，亦是,DIC,最常见病理生理变化。,DIC,的临床表现,出血倾向,：,多为自发性、持续性渗血。多见于皮肤、黏膜、牙龈、外伤口、针刺部位出血、手术伤口渗血。,出血的特点：突然发生，不易用原发病来解释。出血部位广泛，呈多发性。多伴有,DIC,其他症状，如低血压或休克、皮肤栓塞坏死及脏器功能不全等。单纯补充凝血因子而不辅以抗凝治疗，不能纠正出血，甚至加重出血症状。,DIC,的临床表现,低血压、休克或微循环衰竭：,休克的特点：起病突然，病因不明；有全身多部位出血倾向，但休克与出血程度不相符。常早期出现重要器官的功能障碍，甚至多器官功能衰竭。休克呈顽固性而持久，常规抗休克治疗（补充血容量、血管活性药物）效果不佳。,微血管栓塞：,DIC,的微血管栓塞症较为隐匿，易被忽视，可导致多器官功能衰竭。,DIC,的临床表现,微血管病性溶血：,在,DIC,诊断上有重要价值。,特点：缺乏典型急性血管内溶血的表现。不能用原发病及出血程度来解释的进行性贫血。出现红细胞破坏证据，在血片中可见大量红细胞碎片和破碎红细胞。,原发病的临床表现,如何早期发现DIC,原发病未见恶化，但休克加重，疗效不佳者。,感染性疾病，经抗菌素治疗，疗效不佳者。,输液的针头或导管反复、无原因的堵塞或抽血时极易凝固者。,突然出现与原发病无关的症状。,出现贫血或贫血加重。,血片上出现红细胞碎片或变形,注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。,DIC,的实验室检查,血小板和凝血因子消耗性减少的检查,血小板计数减少；,凝血酶原时间（,PT）,延长；,纤维蛋白原,FIB,定量减少；,抗凝血酶（,AT）,含量及活性降低；,血浆因子：,C,活性降低；,部分凝血活酶时间,APTT,延长。,DIC,的实验室检查,继发性纤溶亢进的检测：,纤溶酶原减少及活性降低；,FDP,明显增多；,血浆鱼精蛋白副凝试验（3,P,试验）阳性；,D,一二聚体水平升高等。,DIC,的实验室检查,内皮细胞功能异常的分子标志物：,前列环素（,PGI,2,）；,组织型纤溶酶原活化素（,t-PA,）；,纤溶酶原活化素抑制物（,PAI-1,）；,凝血酶调节蛋白（,TM,）；,组织因子（,TF,）；,内皮素（,ET-1）,。,DIC,的实验室检查,血小板活化的分子标志物：,-,血小板球蛋白（,-TG）；,血小板因子4（,PF,4,）；,血小板颗粒膜糖蛋白（,GMP-140）；,凝血酶敏感蛋白（,TSP）。,DIC,的实验室检查,凝血纤溶激活的分子标志物：,凝血酶原活化肽（,F,2,/F,1,F,2,）；,纤维蛋白肽,A（FPA）,纤维蛋白肽,B（FPB，B,1-14,、B,1-42,、B,15-42,）；,可溶性纤维蛋白单体复合物（,SFMC）；,纤维蛋白降解产生（,FDP）,D,一二聚体。,DIC,的实验室检查,活化的凝血纤溶因子一抑制复合物：,凝血酶一抗凝血酶复合物（,TAT）；,纤维蛋白溶酶,2,纤维蛋白溶酶抑制复合物（,PIC）,。,DIC的分期,第一期为血液止血系统功能代偿期：,APTT、PT、TT、Pt,正常；,F,l,十2,与,TAT,升高，,AT,轻度减少；血浆中有可疑的,SFb（,可溶性纤维蛋白）。,第二期为血液止血功能失代偿期：血小板与凝血因子减少，标志物活化与酶抑制复合物增加。,APTT,与,PT,延长；,TT,正常；,Pt、Fbg、,凝血因子、,AT,呈进行性下降；,F,12,、TAT、FDP,明显增加，,SFb,增加。,DIC的分期,第三期为,DIC,充分发展期：止血物质的明显消耗。,APTT、PT、TT,极度延长；,Pt,低于,DIC,初期值的40；,Fbg、AT、,凝血因子活性低于,DIC,初期值的50；,F,12,、TAT、FDPs,明显增加，,SFB,亦增加。,DIC的诊断,高凝状态称为,DIC,前状态(,Pre-DIC)。,实验室诊断是,DIC,诊断的必备条件。,筛 选 试 验,血小板计数（,PLT,）,血浆凝血酶原时间（,PT,）,纤维蛋白原含量（,Fg,）测定,纤维蛋白（原）降解产物（,FDP,）测定,DIC的治疗,原发病治疗,序贯治疗,抗凝治疗：抗凝治疗在理论上是终止,DIC,病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血抗凝平衡的重要的可行性措施。,肝素是目前,DIC,时抗凝疗法首选药物。,肝素治疗,适应证：,不合血型的输血；羊水栓塞；,急性白血病或其他肿瘤；感染性流产；,暴发性紫癜；中暑；,有高凝状态的疾病；亚急性或慢性,DIC；,急性,DIC,的早期；,其他如早产儿、腹水自体静脉输液及巨大海绵状血管瘤等。,肝素治疗,肝素应用的指征：,若基本病因能及时去除，或疾病属自限性者，可不应用或短期应用肝素。,准备手术去除病因时，防止术中及术后促凝物质进入血流加重血管内凝血，可以短期应用肝素。,在,DIC,高凝状态可以应用肝素。明显多发性栓塞现象或多部位出血倾向，或顽固性休克，常规治疗效果不明显时，都可试用肝素。,肝素治疗,若准备应用抗纤溶药物或补充凝血物质，可先给肝素，后给纤溶抑制剂和补充凝血物质。,一般说对亚急性或慢性,DIC,应用肝素效果较好。没有新鲜伤口、创面者，合理使用肝素比较安全。若为急性,DIC,特别伴有血管破损或新鲜大面积创面者，使用肝素应慎重。,若促凝因素已消除，凝血因子不再消耗，可以不用肝素。,肝素治疗,禁忌证：,既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等。,原有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病如原有血小板减少性紫癜等。,近期有咯血、呕血或黑粪、脑出血或可疑脑出血或高血压脑病等。,肝素治疗,手术后短期内或巨大的出血创面未完全止血者。,严重肝病，多种凝血因子合成障碍者。,过去曾用肝素引起血小板明显减少者。,有严重活动性肺结核、活动性溃疡病等者。,蛇毒所致的,DIC。,晚期,DIC,患者有多种凝血因子缺乏明显、纤溶亢进存在等,。,肝素治疗,肝素用量的分级：,lmg125u,微剂量1025,mg/d，,小剂量50120,mg/d，,大剂量300,mg/d，,超剂量500,mg/d。,DIC,治疗时，目前主张小剂量间歇或持续静脉滴注。,肝素治疗,停用肝素指征：,原发病已控制或缓解；,临床上病情明显好转；,凝血酶原时间缩短至接近正常，纤维蛋白原升至1.5,g/L,以上，血小板逐渐回升；,凝血时间超过肝素治疗前2倍以下或超过30分钟；,肝素过量。,肝素治疗,肝素过量的处理：如果肝素仅是轻微过量，不一定需要特殊处理，通过加大输注凝血因子、血小板或新鲜血的量和速度，就可以逐步纠正，因为肝素的半衰期较短，仅9,h,左右。若是明显的肝素过量所致出血，则可以应用鱼精蛋白来中和肝素。剂量：1,mg,鱼精蛋白中和1,mg,肝素，鱼精蛋白可采用静脉注射，于510,min,内注完。,DIC,的治疗,进展,-,肝素的应用,肝素在,DIC,的早期、中期时使用有一定疗效,虽能有效地阻断内毒素引起的,DIC,过程,但并不能防止多器官功能衰竭和死亡的发生。,肝素可能加速某些病理过程的信号传递。,肝素可能对微血管的内皮功能不利。,肝素可能妨碍了,ATIII,的抗炎作用。,目前肝素的使用上有争议。,DIC,的治疗,进展,-,加强抗凝途径,抗凝血酶(,AT),：,Inthorn,等发现重度败血症患者应用,AT III,可明显改善,DIC,症状、改善肝、肾及肺功能。,Baudo,等发现,AT III,可降低败血症休克患者的死亡率。,Eisele,等发现使用,5,天,AT III,可降低第,30,天的死亡率。,但这些临床试验都没有统计学差异，而且一项较大规模的临床研究没有发现大剂量的,AT III,可以改善重度败血症患者的死亡率。因而,AT III,用于,DIC,治疗的疗效有待进一步研究。,DIC,的治疗,进展,-,加强抗凝途径,抗凝血酶(,AT),：,AT,浓度正常值为110140,mgL，,若低于正常值60，则肝素难以奏效。,剂量：,AT,浓缩物剂量为120250,U(kgd)，,连用3天为1疗程。,AT,对败血症,休克的,DIC,效果较好，强调早期应用。,DIC,的治疗,进展,-,加强抗凝途径,蛋白,C,用于,DIC,的治疗：,1,、血浆,PC,可以使出凝血指标基本恢复正常，使明显升高的,PAI-1,很快降低。,2,、重组,APC,由于同时具有抗凝活性又有抗炎活性，可能会在,DIC,的治疗中起重要作用。,3,、一项对脓毒血症,DIC,的临床研究显示重组,APC,可以降低死亡率，同时使严重出血增加。,DIC,的治疗,进展,-,抑制组织因子途径的激活,TF,在,DIC,的凝血中的关键作用；,TFPI,是生理性,TF,抑制剂；,TFPI,可以与,FX,形成复合物，而后又与,TF/FVII,形成复合物抑制凝血过程，受到损伤后血管内皮细胞生成并释放,TFPI,。,TFPI,用于治疗,DIC,的动物及及临床实验结果：可减轻内毒素引起的凝血反应呈剂量依赖。可抑制内毒素和脑凝血激酶引起的消耗性凝血因子缺乏。,DIC,的治疗,进展,-,抗炎治疗,炎症因子参与了,DIC,的发生，有一些研究通过干预炎症因子网络（,TNF,、,IL-1,）来治疗,DIC,。结果有所不同。有,II,、,III,期临床试验表明,IL-1,抑制剂可以改善某些病人的预后，但是另外的一项,III,期临床试验未发现差别。用,TNF,抑制剂进行的临床研究的结果也不一致。因而目前针对炎症因子的,DIC,治疗效果尚不能下结论。,DIC的治疗,丹参针或复方丹参针的应用：,优点：疗效可靠；出血危险小，无需严密血液学监护。适应范围广，无明显禁忌证。不良反应,小,。,剂量：复方丹参注射液2060,ml，,加入5葡萄糖液内静脉滴注，每天可用23次，疗,程,5,7,天。,DIC的治疗,血小板及凝血因子补充：,主张替代疗法应在抗凝治疗后，或与抗凝,(,小剂量肝素,),治疗同时进行，以免,发生进一步激活凝血系统的并发症。,抗血小板药物应用,：,一般用于,DIC,的辅助性治疗。包括低分子右旋糖酐、双嘧达莫、噻氢匹定、阿司匹林等。,DIC的治疗,抗纤溶治疗：,早期使用抗纤溶药，通常是危险的，会延长微血管血栓存在的时间，加重器官功能损害。常用药物有氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶等。,抗纤溶药物应用的参考指标:,DIC,早期,(,弥散性微血栓形成期,),：以微血栓形成为主，无明显继发性纤溶亢进者，不论是否已用肝素或其他抗凝治疗，均不宜应用抗纤溶类药物。,DIC的治疗,DIC,中期,(,消耗性低凝血期,),：此期仍以微血栓形成为主，开始出现继发性纤溶亢进现象，在应用足量肝素的基础上，可不用纤溶抑制药或投用小剂量纤溶液抑制药。,DIC,晚期,(,继发性纤维蛋白溶解亢进期,),：此期微血栓形成已基本停止，继发性纤溶亢进为主要矛盾，故在使用适量肝素的基础上，可较大剂量应用抗纤溶的药物，特别是抑肽酶类制剂。,DIC的治疗,溶栓治疗,肾上腺皮质激素：一般不宜常规使用,引起,DIC,的原发病的治疗需用皮质激素，如感染性休克、变态反应性疾病等；,DIC,伴有明显的垂体前叶或肾上腺皮质功能不全者；,血小板重度减少，皮肤、粘膜出血严重而广泛者,DIC,晚期有明显纤溶亢进临床和实验室表现者。,DIC的治疗,654-2等血管扩张剂：有助于解除微循环痉挛、改善微循环、纠正休克。可在早、中期应用。,1-去氨基-8-,D-,精氨酸血管加压素(,DDAVP)：,可增加,vWF,的释放，提高：,C,水平和改善血小板的功能。可试用于,DIC,出血严重者。,剂量：1620,ug,在20,min,内静脉滴注完，,q6h,或,q8h。,谢 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