《药理学》第17章治疗中枢神经退行性疾病药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中枢退行性疾病,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。,主要包括：,帕金森病（,Parkinsons disease,PD),阿尔茨海默病,(Alzheimers disease,AD),亨廷顿舞蹈病,(Huntington disease,HD),肌萎缩侧索硬化症,(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),帕金森病发病机制,PD,又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。,分为原发性和继发性两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。,原发性,PD,主要是基底神经节的黑质进行性变性引起。,假说,1,：黑质,-,纹状体,DA-Ach,功能失衡,黑质,多巴胺能神经元,上行纤维,纹状体,尾,-,壳核神经元（突触）,DA,脊髓前角运动神经元功能,尾核,胆碱能神经元,尾,-,壳核神经元,突触,ACh,脊髓前角运动神经元功能,PD,患者,黑质病变,减弱,平衡,失衡,黑质多巴胺能神经元变性的原因？,假说,2,：,DA,氧化自由基学说,DA,MAO,H,2,O,2,抗氧化系统（谷胱甘肽）,清除,氧化应激,大量,O,2-,Fe,2+,（黑质）,催化,OH,（,毒性,）,损害,自由基,神经元变性,临床应用,1.,治疗,PD,病：起病初期疗效更显著。,起效慢，用药,2-3,周才出现体征改善；,1-6,个月获得最大疗效。,对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。,对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。,左旋多巴,(levodopa),2.,治疗肝昏迷,使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,左旋多巴,(levodopa),不良反应：因外周转变为多巴胺所致,左旋多巴,(levodopa),1.,胃肠道反应,:DA,直接刺激胃肠道和兴奋,CTZ,中,D,2,R,。,D,2,R,阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。氨基酸脱羧酶（,AADC,）抑制药卡比多巴亦可预防。,2.,心血管反应,:30,在治疗初期出现直立性低血压,（,1,）,DA,作用于交感神经反馈性抑制,NA,释放；,（,2,）,DA,作用于动脉壁,DAR,，扩管；,（,3,）,DA,作用于心脏,R,，用相应的阻断药有效。,3.,长期反应：,左旋多巴,(levodopa),运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用,DA-R,阻断药左旋千金藤啶碱治疗；,症状波动：服用,3,5,年后，,40,80,出现症状波动：“开关反应”。可用,L-DA,AADC,抑制药缓释剂、,DA-R,激动剂、,MAO,抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；,精神障碍；,10,15,出现精神错乱，梦幻、幻 觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。,药物相互作用：,维生素,B,6,是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用,。,左旋多巴,(levodopa),L-Dopa,增效药,氨基酸脱羧酶（,AADC,）抑制药：,卡比多巴（,甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周,AADC,。,心宁美：本品,L-Dopa 1:4,或,10,。,MAO-B,选择性抑制药：,司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道,MAO-A,无作用，能迅速进入脑内，抑制,DA,降解。,硝替卡朋：抑制,COMT,溴隐亭：,DA,2,受体激动药,激动黑质,-,纹状体通路,DA,2,R,（大剂量）,激动结节漏斗部,DA,2,受体（小剂量）：减少催乳素和生长激素释放。,临床应用,:,1.,治疗,PD,，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象,2.,闭经或乳溢,3.,垂体瘤,多巴胺受体激动药,促多巴胺 释放药,金刚烷胺（,amantadine,）,1.,促进,L-DOPA,进入脑循环；,2.,增加多巴胺合成、释放，减少重摄取；,3.,抗胆碱作用（弱）；,4.,显效快、持续时间短；对肌肉强直、震颤、运动障碍的缓解作用较强；,胆碱受体阻断药,代表药：苯海索（安坦）,适应证：,轻症,PD,患者,不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者,治疗抗精神病药引起的,PD,综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹,不良反应：与阿托品相似,老年性痴呆症,老年性痴呆症：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（,AD,）和血管性痴呆（,VD,）。,AD,病程,3-20,年，确诊后平均存活,10,年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,组织学变化特征：,老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积,解剖学基础：海马组织萎缩,功 能 基 础：胆碱能神经兴奋传递障碍；,Ach,R,变性；,神经元数目减少。,治疗以改善症状为主：,胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药,改善脑微循环药、钙拮抗药,胆碱酯酶抑制药,他克林（,Tacrine),：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促,Ach,释放、增,N-R,密度、加强神经,-,肌肉传递、抑制,NMDA,神经元毒性、抑,MAO,、促葡萄糖摄取等。可延缓病程,1,12,个月（注意肝毒性）。,多奈派齐（,Donepezil,）：可逆性胆碱酯酶抑制药。,石杉碱甲（,Huperzine A,）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,脑代谢激活药,吡拉西坦（,Piracetam,）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。,用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或,CO,中毒引起的记忆障碍,。,改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱：,-R,阻断药，扩管,抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。,脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、,AD,等,。,钙拮抗药,尼莫地平（,Nimodipine),阻,Ca,2+,进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。,蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。,缺血性神经元保护和,VD,。,