临床药代动力学讲义-四院.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物代谢动力学（,pharmacokinetics，PK）,简称为药代动力学,将动力学原理应用于药物的一门学科,定量描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程随时间变化动态规律的一门学科,研究体内药物的存在位置、数量（或浓度）与时间之间的关系,药物的体内过程,药物的吸收,药物的分布,药物的代谢,药物的排泄,药物剂型,药物,颗粒,胃肠道,药液,肝,中央室,（血液）,游离 蛋白,型 结合型,外周室,（组织）,作用,部位,溶解,崩解或释放,静注,肌注、皮下,吸收,粪便,组织储存,分布,代偿机制,生物效应,消除,吸收,胃肠道,注射部位,舌下,直肠,眼鼻粘膜,肺泡,皮肤,代谢,活化,灭活,转化,排泄,尿,胆汁,肺,唾液,重吸收,肾小管,肠肝循环,作用部位,酶系统,或受体,药物作用,治疗作用,毒性反应,影响消化道吸收的主要因素,药物和剂型,食物,胃肠道的功能状态，胃肠道粘膜的毒性反应，分泌物的容量、组份及粘度的改变，排空速率等对药物的吸收也有不同程度的影响,首关效应,有明显的首关效应的药物：硝酸甘油、氯丙嗪、乙酸水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等,药物相互作用，复合物、离子对及,螫,合物的生成等,药物的分布,分布（,distribution）,：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程,。,药物到某组织的分布速度，主要决定于该组织的血流量和膜的通透性。,影响药物分布的因素,灌注速率,膜扩散速率 血脑屏障,胎盘屏障,药物与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合,药物的代谢,又称药物的生物转化,是指药物在体内发生的化学结构的变化,通过生物转化这一环节可以产生四个方面的结果,1、,转化成无活性物质,2、使原来无药理活性的药物转变为有活性的 代谢产物,3、将活性药物转化为其他活性物质,4、产生有毒物质,药物生物转化的重要酶系,微粒体混合功能氧化酶系统,肝代谢药物的酶系主要是微粒体药酶，其中最主要的为混合功能氧化酶系，该酶系主要存在于肝细胞的内质网上,非微粒体酶系,包括氧化、还原、水解及结合反应。存在于细胞浆，线粒体，血浆，肠道菌丛中,药物的排泄,药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排除体外的过程,肾排泄,胆汁排泄,乳腺排泄,其他,药代动力学基本概念,药物的体内过程是随时间而不断变化的动态过程。为了定量地分析该动态过程，常采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。,一、房室模型,动力学模型的建立是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室（,compartments,）。,房室被看成是一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。,在多数动力学模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统（,open system,）。,1.,开放性一室模型（,open one compartment model,）,该模型假定身体由一个房室组成。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。,X,0,C,1,V,Vd,Ka,K,E,一室模型,将属于一室模型的药物单次静脉注射，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药,-,时曲线呈单指数衰减。,一室模型对于用药代动力学方法来分析口服或肌内注射后药物的血浆浓度非常有用，因为在吸收过程中，药物分布相是被掩盖。,Time,Concentration,一室模型,开放性二室模型（,open two compartment model,）,该模型假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室。药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室。,X,0,C,1,V,1,C,2,V,2,Ka,K,12,K,21,K,10,E,二室模型,该模型还假定，药物仅从中央室消除。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。,药,-,时曲线的开始阶段，血药浓度下降很快，称分布相（,相），它主要反映药物自中央室向周边室的分布过程。,当分布平衡后，曲线进入较慢衰落的消除相（,相），它主要反映药物从中央室的消除过程。,Time,Concentration,alpha,beta,二室模型,房室模型的选择主要取决于药物与实验设计的精确性。对于某一具体药物来说，准确地选择模型是进行药代动力学分析的关键问题，因为不同的模型，将用不同的计算公式估算其特定的药代动力学参数。,由于实验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，现在已采用先进的药代动力学专用计算机程序包进行。,如国外的,PCNONLIN;,国内的,3P97,、,PKBP-NI,等。,二、速率过程,房室概念是描述药物在空间的分布，而速率过程则表明药物在体内空间转运速度的特点。,通常，按药物转运速度与药量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分一级、零级和米氏速率过程。,一级速率过程,（,first-order Kinetic process,）,又称一级动力学过程，是指药物在某房室或某部位的转运速率（,dC/dt,）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。,描述一级动力学过程的公式,dc,=,KC,dt,(,C,为药物浓度，,为一级速率常数,),上式积分，得：,C=C,0,e,-kt,(,C,0,为药物起始浓度,),上式改为常用对数式,则：,K,log C=logC,0,t,2.303,可见，将,t,时药物浓度的对数对时间作图，可得一条直线，其斜率为,-K/2.303,。,零级速率过程,零级速率:不管药物浓度如何，单位时间消除的药量是个定值,C=C,0,-k,0,t,C,为血药浓度，,C,0,初始血药浓度或剂量的大小，,k,0,为零级速率常数，,t,为用药后时间,米,-,曼氏速率过程（,Michaelis-Menten）,某些药物体内的消除速率受酶活力限制在低浓度是表现为一级速率过程，而在高浓度是由于酶系统饱和，表现为零级过程称为米,-,曼氏速率过程。,-,dCdt,指,t,时间药物浓度消除速率,V,m,为该过程中理论上的最大速率,K,M,为米-曼氏常数,当,K,m,C,时，方程,：,-dC/dt=V,m,C/K,M,当,K,m,C,时，方程：,-dC/dt=V,m,dC/dt=VmC/(Km+C),药代动力学参数的含义和计算,消除速率常数（,K,）,表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。,如某药的,k,0.2,h,-1,，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的,20,一级消除动力学时，,k,为一常数。是衡量药,物消除快慢的一临床常用参数,计算：,K,0.693/t,1/2,半衰期（,half-life）,t,1/2,：指血药浓度降低一半所需的时间,包括吸收半衰期,t,1/2k,、分布半衰期,t,1/2,和消除半衰期,t,1/2k,t,1/2,=0.693/k,（,一级）,t,1/2,=0.693/,（二室）,t,1/2,=0.5C,0,/K,0,；,t,1/2,=0.5C,0,/K,0,（,零级）,t,1/2,=C,0,+1.396Km/2Vm,(,米-曼氏消除）,半 衰 期,（,Half-Life）,血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。,T,1/2,0.693/,T1/2,停,药后体内残留量,150%,312.5,53.125,包括吸收半衰期,t,1/2k,、分布半衰期,t,1/2,和消除半衰期,t,1/2k,t,1/2,=0.693/k,（,一级）,t,1/2,=0.693/,（二室）,t,1/2,=0.5C,0,/K,0,；,t,1/2,=0.5C,0,/K,0,（,零级）,t,1/2,=C,0,+1.396Km/2Vm,(,米-曼氏消除）,表现分布容积（,apparent volume of distribution，,Vd,）,假设,药物在体内各组织和体液中均匀分布时,，药物分布所需要的空间，,是血药浓度与体内药物间的一个比值,V,d,=X/C,Vd,：,表现分布容积，,X,：,体内药量,意义：利用它可对药物在体内分布的情况作出推测，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。,清除率（,Clearance,Cl,）,是单位时间内机体清除药物的能力,(Lmin,-1,),Cl,总,=,KV,d,Cl,肾,=,UV,u,/C,t,U,:,尿药浓度，,Vu,：,每分钟排出的尿量，,C,t,:,t,时间的血药浓度,Cl,总,=,Cl,肾,+,Cl,肾外,正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,药-时曲线,以时间为横坐标，以药物的一些特征数量为纵坐标作出的各种曲线，称为药-时曲线,如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量,药,-,时曲线下面积,（,AUC,）,AUC,0,指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量,计算方法：,梯形面积法（,trapezoidal rule）,Time,Blood Drug Concentration(mg/L),AUC,0,：,以最小二乘法先求,，再按下式算出,AUC,0,=AUC,0,n,+C,n,/,总面积各间隔时间内梯形面积和,AUC,0,n,=(1/2)(C,1,+C,2,)(t,2,-t,1,)+(1/2)(C,2,+C,3,)(t,3,-t,2,),+,+(1/2)(C,n-1,+C,n,)(t,n,-t,n-1,),残差法,先计算消除相，根据消除相回归直线，把药物开始分布时的消除部分去掉，得到分布的药物浓度，对该药时点进行回归，得到分布相参数,AUC0,=/+/,生物利用度（,bioavailability，F）,是药物吸收速度与程度的一种量度。可通过药-时曲线上的药时曲线下面积（,AUC）、,峰值血药浓度（,C,max,）、,达峰时间（,t,max,）,三个重要参数的确定，来对制剂作比较。,其他参数及意义,：在二室模型描述药物在体内分布的表观一级混合速率常数,：在二室模型描述药物消除的表观一级混合速率常数,C,max,：一次给药后的最大血药浓度,C,n,在第,n,次给药间隔期间任何时间,t,时的血药浓度,C,0,静脉注射后瞬时的血药浓度,K,10,从中央室消除的表观一级速率常数,t,1/2,在二室模型分布相的半衰期,t,1/2,在二室模型消除相的半衰期,X,在,t,时体内的药量,dx,dt,体内药量的变化速率,参数间的相互关系,F=X,0,/D100%,口服剂量（,D,）由于不能,100%,吸收及存在首关消除效应，能进入体循环的药量（,X,0,）只占,D,的一部分，这就是生物利用度（,F,）。,药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物利用度还包括吸收速度问题，达峰时间（,T,peak,）是一个参考指标。,参数间的相互关系,X=CVd,或,C=X,0,/Vd,体内药量（,X,0,）与血药浓度（,C,）比值固定，在许多药动学公式中，,X,0,与,C,可以通用。,参数间的相互关系,Cp=D+DP,血浆中药物有游离型（,D,）与血浆蛋白结合型（,DP,），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，,故通常所说的血浆药物浓度（,Cp,）是指,D,与,DP,的总和。,只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率,100%,。,参数间的相互关系,曲线下面积（,AUC,）是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的,AUC,反映该时间内的体内药量。,AUC,是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率（,Cl,）。,ke=0.693/t,1/2,=CL/Vd,消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率（,RE,），是决定,t,1/2,的参数，但其本身又取决于,Cl,及,Vd,，故不是独立的药动学指标。,参数间的相互关系,Vd=X,0,/C,0,=X,0,/AUC ke,表现分布容积（,Vd,）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。,Vd,大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。,Vd,小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。,Vd,不因,X,0,多少而变化。,CL=keVd=RE/Cp=X,0,/AUC,血浆清除率（,Cl,）是肝肾等清除率的总和，也不是实际的药物消除速率（,RE,），是另一个独立于,X,0,的重要药动学指标，但受肝肾功能的影响。,稳态血药浓度（,steadystate plasma-concentration）,若以一定的时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可以逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。,它有一个峰值,-,稳态时最大血药浓度,(Css),max,有一个谷值,-,稳态时最小血药浓度,(Css),min,。,平均稳态血药浓度,（,Css av）,当血药浓度到达稳态后，在一个剂量间隔时间内（即,t=0,内），血药浓度曲线下的面积除以间隔时间,所得的商值,AUC(C,ss,av,之上）,AUC(C,ss,av,之下）,浓度,给药间隔时间（,h),AUC,ss,AUC(,单剂量),AUC(1,t),小时,浓度,Css,max,Css,min,利用血药浓度设计给药方案,合理的给药方案，可以使血药浓度保持在最小有效浓度,(,C,ss,),min,和可能中毒的浓度,(,C,ss,),max,之间,(,C,ss,),min,=,(,C,ss,),max,e-k,max,max,表示最大的给药间隔,X,Mmax,=V,(,C,ss,),max,-,(,C,ss,),min,X,Mmax,每个给药间隔可以给予的最大维持量,多剂量给药的有关参数,C,ss,max,=F,D/,Vd,(1-e,-,),C,ss,min,=F,D,e,-,/,Vd,(1-e,-,),C,ss,avg,(Cp)=,AUCss,/,=,(F,D/CL,)/,给药方案的制定,一、给药方案的制定,确定靶浓度（,Cp,）,找出,CL,和,Vd,的正常值,校正,CL,和,Vd（,根据体重、肝肾功能等）,确定负荷量（,D,L,）,和维持量（,D,M,）,(D,L,=Cp.Vd/F;D,M,=D,L,(1-e,-,）,R=Cp,CL,),观察患者的血药浓度和效应,根据血药浓度修正,CL,和,Vd,调整维持量（,D,M,），,完善治疗方案,问 题,D,L,为多少？,给药速度为多少？,每,隔多少小时给药一次合适？,例 题,68,kg,患者使用某药，已知该药的,F,值为,100%，,Cp,为,15,mg/L,，CL,为,0.65,ml/min/kg,，Vd,为,0.5,L/kg,该药的治疗窗为,10-20,mg/L,D,L,D,L,=Cp,Vd/F,W,=,15,mg/L,0.5,L/kg,68kg,=510 m,g,给药速度,R,=,CL,Cp,W,=,0.65 ml/min/kg,15,mg/L,68kg,=40 mg/h,给药间隔,C,ss,max,=F,D/,Vd(1-e,-,),.,(=CL/Vd),=1,480mg,/,34L,(1-e,-,),=,23.14 mg/L,C,ss,min,=F,D,e,-,/,Vd(1-e,-,),=,9.03 mg/L,若每隔12小时给药1次,:,给药间隔,Css,maxCss,min,1223.19.0,820.310.9,618.911.8,417.412.7,给药间隔,二、药物剂量个体化,不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽,（,OTC,）,需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄,（抗高血压药物、地高辛等）,三、临床评估与血药浓度监测（,）,A,、,药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：,抗高血压药,降血糖药,血压,血糖,B、,不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：,如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染,血药浓度,给药方案,TDM,组织器官,C、,不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显,？,群体药物动力学,Population,pharmacokinetics,群体药代动力学(populationpharmacokinetics,PPK),药代动力学的群体分析法,研究当服用标准剂量药物时个体之间血药浓度变异性,用固定效应和随机效应因素来描述个体之间的药物动力学差异,群体药代动力学分析方法,应用经典药代动力学基本原理，结合统计学方法研究参数的分布特征,研究的主要目的,更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息，定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案；为新药临床研究提供新方法；为上市药物再评价提供一个新方法。,固定效应,又称确定性变异,是指年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾功能等对药物体内过程的影响，这些因素是相对固定的。,固定效应用参数,表示。,随机效应：,又称随机性变异,包括个体间和个体自身变异。,个体间变异是除固定效应变异外，不同病人之间的随机误差，个体自身变异是指研究人员、实验方法及病人自身随时间的变异及模型误差等。,个体间变异用,表示，其方差为,2,，,个体自身变异(或称残差变异)，用,表示，其方差为,2,。,常见的群体参数估算法,单纯聚集法(,naivepooled data approach，NPD),二步法(,two stage method，TS),非线性混合效应模型（,nonlinear mixed effect model，NONMEM,）,单纯聚集法(,naivepooled data approach,NPD),将所有的原始数据集中，共同按数学模型拟合曲线，确定参数。,但,NPD,法,无视,数据各类差异来源，,仅能估算单项参数的均值,，临床使用价值不大。,二步法(,two stage method,TS),先对个体原始药时数据进行各自曲线拟合，求得个体药动学参数,第二步求均值统计群体参数。,TS,法受试人数少，对象一般为轻症或健康志愿者，每人采血次数多，不易为病人接受，且对零散数据的处理能力较差,。,非线性混合效应模型（,NONMEM,）（,nonlinear mixed effect model,）,介于,NPD,与,TS,法之间,把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑各病理、生理因素的影响。,将经典药动学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来一步估算出群体药动学参数。,多种因素进行综合考虑，采用扩展的最小二乘法用可靠的假设检验手段来判断各因素是否对药动学过程有显著性影响，并定量研究这些固定效应参数,NONMEM法优点,可充分利用,TDM,中的零散数据，取样点少，适合临床开展，易为病人接受,可定量考察病人生理、病理因素对药动学参数的影响，以及随机效应的影响,可考察特殊人群，如老人、新生儿、癌症病人的零散数据，为个体化给药打基础,为新药的质量评价和临床试验提供全面的参考,。,数学模型,药代动力学模型,固定效应模型,统计学模型,药代动力学模型,常用药代动力学模型为线性隔室模型,通式,其中,yij,是某一个个体的血药浓度测定值(应变量)；,xij,是某一个体的已知变量(自变量,如采血时间、剂量),j,是某一个体的药物动力学参数,包括,CL,Vd,等,f,是,i,xij,的函数。,yij=f(j,xij),固定效应模型,定量地考察身高、体重等因素对药物动力学参数的影响。,线性模型：,其中,CL,是群体均值,1,、,2,为常数，,CL,cr,j,为个体肌酐清除率。,组合式模型：,其中,AGE,j,，WT,j,，HF,j,为某一患者的年龄、体重、心衰指示变量。,CL=,1,+,2,CL,cr,CL=(,1,+,2,CL,cr,j,+,3,AGEj+,4,WT,j,)(1-,5,HF,J,),统计学模型,用统计学模型描述药代动力学参数的个体之间变异和残差(观测值与估计值之差),加法模型:,CL,j,=CL+clj,C,ij,=C,ij,+,ij,指数模型:,ln(CLi)=ln(CL)+clj,ln(Cij)=ln(Cij)+ij,实验设计与数据收集,数据的完整性,取样点数与取样时间,样本数,数据的完整性,尽可能地收集每一患者的详细资料。,常规的生理、病理指标,（年龄、体重、身高）,所有的临床检验结果,（肝、肾、心、胃肠道的功能）,研究药物的实验记录,（剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间、血药浓度等）。,取样点数与取样时间,取样点数,：一般取24点,取样时间,：在非稳态时取点大体均匀分布在给药间隔内,群体中个体的取样时间应随机分布。,在稳态时分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式,具体取样时间应根据药物治疗的给药方案设计的特点而定。,样本数,样本数：群体药物动力学研究的病例数。,一般认为应不少于50例,样本数与群体分析时考察的固定效应及每个个体的取样点数多少有关。,考察因素越多或个体取样点数越少则样本数应适当增加,建立模型的步骤与方法,数据检查,建立结构模型,建立统计学模型,优化模型,参数验证,建立最基本模型,合适,程序观察列表及散点图,不合适,修正错误,合适,观察列表及散点图估算参数,不合适,按一定方法增加结构特征,观察列表及散点等估算参数,不合适,合适,按一定方法增加统计学模型,合适,观察列表观察散点图,估算参数计算协变量,不合适,删除/改变可疑特征,合适,重新估算参数,检验主要特征：,逐步减去法,正确,完成,数据检查,在,NONMEM,程序中,可采用索引散点图来观察异常的数据。,建立一个简单的房室模型以满足初步分析的需要,将各药动学参数表示为单一固定效应参数,修改尺度参数,并引入尽可能少的随机效应参数,代入文献中的初始值。经,NON-MEM,运行后观察编号与各自变量的索引散点图,寻找异常数据的来源。,建立结构模型,目的：寻找固定效应与应变量之间的关系，并用公式拟合，包括线性、乘法、饱和及指示变量模型等。,首先可建立最简模型,然后使用各种诊断工具逐个加入变量，直到加入变量已无法改善模型。,常用的诊断工具有:,散点图,预测值-实测值:观察不同浓度范围的预测效果,自变量-残差:观察残差随自变量的变化,自变量-权重残差:观察权重残差随自变量的变化。,目标函数值的极小值,反映了整个模型的拟合情况,判断不同模型取舍时,应选择最小的模型。,建立统计学模型,目的是观察个体间变异和残差变异,用公式拟合,包括加法、常系数、对数加法模型等。,在进行该步骤时,最有用的是权重残差与各药动学参数及预测值之间的散点图。通过观察散点随变量变化的趋势线来确定应采用何种模型,优化模型,目的：剔除、改变可疑特征,由于药动学参数之间存在着密切的关系,因此在一个药动学参数中加入了某一固定效应可能影响其他药动学参数的估算。此时可运行程序求算各参数的均值与标准误差，进而估算各参数的可信限。,若某一参数的可信限包含0，则可剔除该固定效应,以提高其他参数估算的准确度。,参数检验,目的：逐步减去多余变量,得到最终回归模型,模型的有效性,模型有效性检验的类型,外部有效性,验证数据未用于建模,内部有效性,验证数据来自建模数据,模型有效性检验的指标,浓度预测误差,标准预测误差,残差-变量散点图,参数验证,浓度预测误差,：即观察值与模型预测值之差，以平均预测误差衡量其准确度，而以平均绝对误差衡量其精密度。该法适用于每个病人仅取一点血样的情况，而当每个病人采样大于1点时，只有经修改后才能使用。,标准预测误差,：该法考虑了个体观察值的差异性与相关性，计算平均标准预测误差及其方差，并用,t,检验考察均值的显著性。当采用验证数据进行验证时，由于该法未考虑参数的不确定性而显得十分保守。,残差-变量散点图,：固定最终回归模型，并对验证数据计算其残差，以此作残差-变量散点图，可观察临床各亚群体及变量对模型的显著性影响。该法一般不作统计学检验。,参数验证,：用验证数据估算模型的各参数,计算其精密度及预测偏差,该法避免了用参数验证模型时造成的浓度预测误差的问题。,代谢组学研究,代谢组学,(metabonomics/metabolomics,）,是继基因组学和蛋白质组学后出现的以定量描述生物体内代谢物多参数动态变化为目标的新兴组学，是系统生物学的重要组成部分。,它强调对生命现象要从系统和整体的层次加以研究。,代谢物组是生物体内小分子代谢物的总和，为基因表达和代谢中间产物和最终产物。,研究思路：通过一系列的数据采集手段得到包含全部代谢产物随时间、空间变化的信息图谱，并利用化学计量学、生物信息学等手段对这些信息进行提取，找出有用的信息，,建立代谢物模型，进行综合分析，发现各种内在联系。,研究的对象是生物样本，即血液、尿液等生物体液、细胞提取物和组织等。,分析技术：核磁共振、质谱、色谱、红外光谱等分离分析技术及其组合,NMR,可以检测和定量许多低分子量的代谢产物，并可用于代谢物结构的鉴定，生物样品可以直接检测，不破坏样品的结构和性质，无损伤性,色谱特点：高分离度、高通量,质谱特点：普适性、高灵敏度和特异性,联用技术将色谱和光谱两种技术相结合，取长补短，能分析范围很广的代谢组分。,数据分析方法,归一化与滤噪方法、非监督学习方法、有监督学习方法和数据库及专家系统。,归一化与滤噪方法：正交信号校正技术,非监督学习方法,:,主成分分析、非线性映射、簇类分析等。,有监督学习方法：偏最小二乘法显著性分析,非线性的模式识别：人工神经网络,代谢组学研究主要应用,疾病的诊断,药物作用模型的鉴别和确证,药物作用机制的研究,药物的临床前毒性评价,药物的临床前安全性评价,中药活性成分筛选、药效物质基础的研究,数据处理,主成分分析,(principal component analysis),是将分散在一组变量上的信息集中到某几个综合指标,(,主成分,),上的探索性统计分析方法。,利用数学上处理降维的思想方法，“设法将原来的指标重新组合成一组新的互相无关的几个综合指标来代替原来的指标，同时根据实际需要从中可取几个较少的综合指标尽可能多地反映原来指标的信息，这种将多个指标化为少数互相无关的综合指标的统计方法叫做主成分分析或称主分量分析”。,正常组,疾病组,代谢组学技术的应用,Brindlc,等应用,1H NMR,技术,以,36,例严重心血管疾病患者和,30,例心血管动脉硬化患者的血清和血浆为研究对象,进行了代谢组学分析,结合模式识别技术建立了判别心血管疾病及其严重程度的新诊断方法。,许国旺等采用毛细管电泳方法，通过代谢靶标分析以尿中,1315,种核苷浓度为数据矢量,对分别患有,10,多种癌症的,68,位癌症病人和,54,位正常人进行分类研究,识别率达,72%,对用法测定,206,位正常人和,296,位肿瘤患者尿中,15,种核苷排放水平进行研究,也得到类似的结果，采用人工神经元网络软件对数据进行处理,对肿瘤患者的识别率可达,83%,药物代谢与临床合理 用 药,CYP450,氧化代谢酶,CYP450,最具活性,CYPlA2,、,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP2D6,及,CYP3A4,CYP,底 物,诱导剂,lA2,对乙酰氨基酚、氯丙咪嗪、茶碱、安替比林、非那西汀、华法林、咖啡因、他莫西芬,吸烟、烧焦食物、十字花科蔬菜,2C9,环已烯巴比妥、苯妥英、三甲双酮、布洛芬、甲苯磺丁脲、,S-,华法林,巴比妥类,2C19,地西泮、萘普生、普萘洛尔、,S-,美芬妥英、奥美拉唑,利福平,2D6,阿米替林、帕罗西汀、氯丙咪嗪、氟哌啶醇、苯乙福明、氯氮平、氢可酮、普罗帕酮、可待因、米帕明、丙氧吩、异喹胍、,4-,甲氧苯丙胺、丙炔苯丙胺、脱甲丙咪嗪、美托洛尔、金雀化碱、美沙芬、美西律、硫利达嗪、恩卡尼、去甲替林、噻吗洛尔、氟卡尼、氧可酮、氟西汀,无,3A4,对乙酰氨基酚、炔雌醇、奎尼丁、阿芬太尼、非洛地平、雷帕霉素、胺磺酮、甲地妊娠素、苄苯哌咪唑、利多卡因、噻哌苯胺、可卡因、洛伐他丁、藤霉素、可的松、霉康唑、三苯氧胺、环孢素、咪唑二氧草、丁苯哌丁醇、氨苯砜、硝苯地平、睾 酮,巴比妥类,糖皮质激素类,大环内酯类抗生素、利福平,CYPlA2,CYPlA2,的底物包括茶碱、氯氮平、米帕明、咖啡因及对乙酰氨基酚等,CYPlA2,的活性存在较大的个体差异,(,约,40,倍,),。,吸烟对,CYPlA2,的活性具有显著的诱导作用,茶碱,(theophylline),茶碱为甲基黄嘌呤的衍生物,氯氮平,(clozapine),CYP2C,CYP2C,亚家族含量,20%,。,主要由四种亚型组成：,CYP2C8,、,2C9,、,2C18,和,2C19,CYP2C9,CYP2C9,是,CYP2C,亚家族的主要成员,参与约,16,临床常用药物的羟基化代谢,存在,3,种等位基因：,CYP2C9*1,、,CYP2C9*2,和,CYP2C9*3,。,布洛芬,甲苯磺丁脲,CYP2C19,S-,美芬妥英羟化酶,含量是,CYP2C9,的,1/6,与,CYP2C9,的氨基酸序列同源性,91%,氟伏沙明以及,CYP2C19,的底物都是,CYP2C19,的选择性抑制剂,奥美拉唑,CYP2D6,含量占,2%,代谢的主要药物：抗抑郁药、抗精神病药、,受体阻断剂、抗心率失常药,中国人群分为：慢代谢者、快代谢者、超快代谢者,普罗帕酮,CYP3A4,含量,30%,代谢药物占临床药物的,34%,：,38,个类别共,150,种药物,包括：苯并二氮卓类、红霉素、二氢吡啶类、环孢素等,特非那定,酯酶,二相,底物类型,实 例,葡萄糖醛酸化作用,酚类、醇类、羧酸类、羟胺类、磺胺类,硝基酚、吗啡、对乙酰氨基酚、地西泮、,N,羟基氨苯砜、磺胺噻唑、甲丙氨酯、洋地黄毒甙、地高辛,乙酰化作用,胺 类,磺胺类、异烟肼、氯硝西泮、氨苯砜、麦斯卡林,谷胱甘肽轭合作用,环氧衍生物、芳香烃氧化物、硝基类、羟胺类,依他尼酸、溴苯,甘氨酸轭合作用,羧酸类的酰基辅酶,A,衍生物,水杨酸、苯甲酸、烟酸、,硫酸化作用,酚类、醇类、芳香族胺类,肉桂酸、胆酸、脱氧胆酸,UDP-,葡萄糖醛酸转移酶,最常见的催化结合反应的酶,可与含羟基、羧基、氨基和巯基的化合物结合,结合物有较强的极性和水溶性，容易分泌到尿和胆汁中,葡萄糖醛酸化对许多药物和毒物的代谢和排泄有重要作用,吗啡,N,乙酰基转移酶,含氨基、羟基及巯基的药物可发生乙酰化 反应（氨苯砜、异烟肼、普鲁卡因及磺胺二甲嘧啶）,N,乙酰基转移酶,1(NATl),和,N,乙酰基转移酶,2(NAT2),慢乙酰化者具有种族差异，北非人种高达,90,，亚洲人种低于,10,，在白种人中通常占,50,。,异烟肼,谷胱甘肽,S-,转移酶,是一种重要的代谢途径,谷胱甘肽结合物大部分被进一步代谢为硫醇尿酸排出体外,有解毒作用,对乙酰氨基酚,影响药物代谢的因素及其临床意义,药酶诱导剂,：凡能诱导药酶活性增强或加速药酶合成的药物,药酶抑制剂,凡能抑制药酶活性或减少药酶合成的药物称为,诱导剂,代谢被增强的药物,苯甲酸,o),并芘,茶 碱,氯环嗪,类固醇激素,氯乙基戊烯炔醇,华法林,格鲁米特,安替比林、格鲁米特、华法林,灰黄霉素,华法林,苯巴比妥和其他巴比妥类,巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素抗凝血药、地昔帕明,保泰松,洋地黄毒甙、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、奎宁、睾酮,苯妥英,安基比林、可的松、洋地黄毒甙,利福平,可的松、地塞米松、洋地黄毒甙、茶碱,抑制剂,代谢被抑制的药物,别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼,安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲,西咪替丁,氯氮革、地西泮、华法林等,双香豆素,苯妥英,二乙基戊烯酰胺,二乙基戊烯酰胺,戒酒硫,安替比林、乙醇、苯妥英、华法林,乙 醇,氯氮草、地西泮、甲醇,酮康唑,环孢素、阿司咪唑、特非那定,去甲替林,安替比林,口服避孕药,安替比林,保泰松,苯妥英、甲苯磺丁脲,司可巴比妥,司可巴比妥,三乙酰夹竹桃霉素,茶碱、甲泼尼松龙,与右侧联合使用血药浓度,与右侧联合使用血药浓度,与左侧联合使用的药物,苯妥英钠,苯二氮卓类、丙戊酸钠、卡马西平、雷米封、双香豆素、苯乙酰脲、氯霉素、戒酒硫、酚噻嗪、保泰松、奋乃静,苯妥英钠,扑米酮、苯乙酸脲、乙醇、叶酸、硫酸钙、抗酸药,与右侧联合使用时血药浓度,与右侧联合使用时血药浓度,与左侧联合使用的药物,苯巴比妥,丙戊酸钠、苯乙酰脲、苯妥英钠、甲琥胺,苯巴比妥,卡马西平、碱性药物、苯二氮卓类,卡马西平,丙戊酸钠、红霉素、甲氰咪呱,卡马西平,苯妥英钠、苯巴比妥,疾病对代谢的影响,药物,母药,t,1/2,(h),活性代谢产物,t,1/2,(h),有效作用时间,地西泮,30-60,去甲西泮,60(40,-,200),长效,氯氮卓,5-15,去甲西泮,60(40,-,200),长效,氟西泮,2-3,去烷基氟,60(40,-,200),长效,奥沙西泮,5-10,中效,硝西泮,15-38,中效,氯硝西泮,24-36,中效,劳拉西泮,10-20,中效,咪哒唑仑,0.5-2,短效,艾司唑仑,6,短效,三唑仑,2-4,短效,BZ,类及其活性代谢产物,t,1/2,首过代谢,有明显的首过效应的药物,硝酸甘油、氯丙嗪、乙酸水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等,活性代谢产物,前药,前药,(prodrug),由有活性的母体药物衍生而来，经过化学修饰分子结构，在体外无活性，在体内经肝内或于作用部位附近，转化成活性母体药物。,前药可解决的问题,药物的水溶性差、物理化学性质不稳定及恶劣的气味或味道等。,药物缺乏器官或组织的作用专一性。,不利的药物代谢动力学性质。,新生儿药物代谢,新生儿参与药物代谢的几种酶的配置不完备。,CYPlA2,、,CYP2C9,、,CYP2C19,、,CYP2D6,及,CYP3A4,的活性在出生时最低，成年时逐渐增加达到峰值，到老年又有所降低。,新生儿羟基化代谢能力低,出生时体内,CYP450,和,NADPHCYP450,还原酶的活性约为成年人的,50,。,葡萄糖醛酸转移酶只是在出生后才形成，随着年龄增长逐渐增加并达到正常水平,新生儿的肝药酶更易被诱导，导致代谢的个体差异大,氯霉素,饮食对药物代谢的影响,食物与药物间相互作用能降低或加强药物效应，从而导致治疗失败或毒性作用增强。,医生、药师和其他健康专家应该告诉患者有关食物与药物相互作用的知识，以达到提高药物疗效，避免药物不良反应发生的目的。,药物,忌食的食物,磺胺类药物、硫酸氢钠和红霉素,醋、酸性水果、肉类、禽类、蛋类、白糖等酸性食物,钾利尿药（安体舒通、氨苯喋呤）和补钾药,干果、香蕉、葡萄、橘子、杏肉、土豆、西瓜、冬瓜、鱼、海带,四环素、土霉素、红霉素、甲硝唑、西咪替丁,牛奶、乳制品、豆类制品、黑木耳、鸡蛋黄、海带、猪骨汤、牛骨汤、紫菜等,异烟肼和抗过敏药物,奶酪、鱼、猪肉等,维生素,猪肝,阿司匹林、退热净、异烟肼、布洛芬,食糖和甜食,双香豆素、华法令,豌豆、卷心菜、韭菜、菠菜、生菜和动物的内脏等,硫酸亚铁,茶、花生、葵花子、核桃等,