从《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》看白三烯受体拮抗剂的应用-(97版本).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,仅供医学药学专业人士阅读,内容,新版儿童哮喘指南概要,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,背景,2008年修订的儿童支气管哮喘诊断和防治指南对提高我国儿童哮喘的防治水平发挥了重要的作用,2016年3月，儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)发表于中华儿科杂志,新版指南在2008年指南的基础上，参照近年来国外发表的哮喘防治指南以及国内的哮喘诊治共识，汲取新的循证医学证据，同时结合国内防治儿童哮喘的重要临床经验进行修订，使其更具有实用性和可操作性，为儿童哮喘的规范化诊断和防治提供指导性建议,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,哮喘的定义,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病,1,20,余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,2.,全国儿科哮喘防治协作组,.,中华结核和呼吸杂志,1993,16(,哮喘增刊,):64-68.,3.,全国儿童哮喘防治协作组,.,中华儿科杂志,2003,41(2):123-127.,4.,全国儿科哮喘协作组,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所,.,中华儿科杂志,2013,51(10):729-735.,2,3,4,我国城市儿童哮喘漏诊率达30%,4.,全国儿科哮喘协作组,中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所,.,中华儿科杂志,2013,51(10):729-735.,第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查显示,4,：,CVA=,咳嗽变异性哮喘；,a,31.4%=4387/13992,；,b,69.9%=8834/12634,；,c,56.8%=771/1358,；,d,21.0%=285/1358,研究设计：第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查，旨在了解我国城市儿童哮喘的患病率、发病规律及诊治情况。研究于,2009,年,9,月至,2010,年,8,月在全国,27,个省或自治区，,4,个直辖市等共,43,座城市，开展,0-14,岁城区儿童哮喘流行病学调查。本次调查采用分层随机整群抽样的方法，计算并确定各城市所需调查样本量，共完成,463982,名儿童的初筛。,在,4387,名漏诊儿童中：,46.2%,曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎,41.6%,曾被诊断为肺炎或支气管炎,哮喘的正确诊断率仍有待提高,既往未明确诊断哮喘的儿童达,31.4%,a,确定为典型哮喘的儿童中，既往正确诊断率（哮喘或,CVA,）为,69.9%,b,确定为,CVA,的儿童中，既往正确诊断率仅为,56.8%,c,，,21.0%,d,被诊断为支气管炎,4,周，常在运动、夜间,和（或）凌晨,发作或加重，以干咳为主，不伴有,喘息,临床,上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗,无效,抗,哮喘药物诊断性治疗,有效,排除,其他原因引起的慢性,咳嗽,支气管,激发试验阳性,和（或）,PEF,日间变异,率（连续,监测,2,周）,13,%,个人,或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测,阳性,诊断基本条件,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,哮喘诊断和病情监测评估的相关检查,肺通气功能,检测,诊断哮喘的重要,手段,评估,哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据,过敏状态检测,气道炎症指标检测,诱导痰嗜酸性粒细胞分类,计数,FeNO,检测,：,不,推荐单纯以,FeNO,水平高低作为决定哮喘患儿是否使用,ICS,治疗，或,ICS,升,/,降级治疗的,依据,胸部影像学,检查,支气管镜检查,哮喘临床评估工具,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,治疗目标,达到并维持症状的控制,维持正常活动水平，包括运动能力,维持肺功能水平尽量接近正常,预防哮喘急性发作,避免因哮喘药物治疗导致的不良反应,预防哮喘导致的死亡,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,防治原则：,尽早开始,长期、持续、规范、个体化,防治原则,防治原则,尽早开始,长期、持续、规范、个体化,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,治疗包括,急性发作期,：快速缓解症状,慢性持续期和临床缓解期,：防止症状加重和预防复发，并做好自我管理,新版指南强调基于症状控制的哮喘管理模式,治疗过程中遵循“评估-调整治疗-监测”的管理循环，直至停药观察,疾病评估,预干预或间歇,使用抗炎药物,适级（强化）选用长期控制药（,ICS,、,LTRA,、联合治疗）,评估控制状况,良好控制,部分控制,未控制,升级治疗,强化升级治疗,降级治疗,直至最低,维持剂量,停药观察,定期随访,3,个月,1-3,个月,未控制,控制改善,控制改善,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,哮喘控制水平分级,6,岁儿童哮喘症状控制水平分级,评估项目,a,良好控制,部分控制,未控制,日间症状,2,次,/,周,无,存在,1-2,项,存在,3-4,项,夜间因哮喘憋醒,应急缓解药使用,2,次,/,周,因哮喘而出现活动受限,1,次,/,周,无,存在,1-2,项,存在,3-4,项,夜间因哮喘憋醒或咳嗽,应急缓解药使用,1,次,/,周,因哮喘而出现活动受限,c,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,a,评估近,4,周（,1,个月）的哮喘症状,b,持续至少数分钟,c,较其他儿童跑步,/,玩耍减少，步行,/,玩耍时容易疲劳,哮喘严重程度分级,哮喘病情严重程度应依据,达到哮喘,控制所需的治疗级别,进行,回顾性评估,分级，因此通常在控制药物规范治疗数月后进行评估,哮喘严重程度不是固定不变的，会随着治疗时间而变化,轻度,持续哮喘,中度,持续哮喘,重度,持续哮喘,第,1,、,2,级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘,第,3,级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘,需要第,4,、,5,级阶梯治疗方案治疗的哮喘,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,6岁儿童哮喘的长期治疗方案,中高剂量,ICS/LABA,低剂量,ICS,低剂量,ICS/LABA,中高剂量,ICS/LABA+LTRA,和（或）缓释茶碱,+,口服最低剂量糖皮质激素,一般不需要,第,1,级,第,2,级,第,3,级,第,4,级,第,5,级,哮喘防治教育、环境控制,按需使用速效,2,受体激动剂,降级,升级,治疗级别,干预措施,非药物干预,缓解药物,控制药物,优选,方案,其他,方案,LTRA,间歇（高）剂量,ICS,中高剂量,ICS,+LTRA,中高剂量,ICS+,缓释茶碱,中高剂量,ICS/LABA+LTRA,或缓释茶碱,低剂量,ICS+LTRA,中高剂量,ICS,低剂量,ICS+,缓释茶碱,中高剂量,ICS/LABA+LTRA,和（或）缓释茶碱,+,抗,IgE,治疗,ICS=,吸入性糖皮质激素；,LTRA=,白三烯受体拮抗剂；,LABA=,长效,2,受体激动剂,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,6岁儿童哮喘的长期治疗方案,中高剂量,ICS+LTRA,低剂量,ICS,中剂量,ICS,一般不需要,第,1,级,第,2,级,第,3,级,哮喘防治教育、环境控制,按需使用速效,2,受体激动剂,降级,升级,治疗级别,干预措施,非药物干预,缓解药物,控制药物,优选,方案,其他,方案,LTRA,间歇（高）剂量,ICS,中高剂量,ICS/LABA,中高剂量,ICS+,缓释茶碱,中高剂量,ICS+LTRA,（或,LABA,）与口服最低剂量糖皮质激素,低剂量,ICS+LTRA,ICS=,吸入性糖皮质激素；,LTRA=,白三烯受体拮抗剂；,LABA=,长效,2,受体激动剂,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,第,4,级,LTRA,地位提升,儿童哮喘常用药物：缓解药物,缓解药物,疗效与安全性,短效,2,受体激动剂（,SABA,）,目前最有效、临床应用最广泛的支气管舒张剂，可吸入、口服、静脉或透皮给药,主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的,2,受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，阻止炎症介质释放，降低微血管通透性，增加上皮细胞纤毛功能，缓解喘息症状,全身型糖皮质激素,哮喘急性发作时病情较重，吸入高剂量激素疗效不佳或近期有激素口服史或有危重哮喘发作史的患儿，早期加用口服或静脉糖皮质激素可以防止病情恶化、减少住院、降低病死率,全身用糖皮质激素如连续使用,10,天以上者，不宜骤然停药，应逐渐减量停用；短期使用糖皮质激素不良反应较少,吸入抗胆碱能药物,可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其作用比,2,受体激动剂弱，起效也较慢，常与,2,受体激动剂合用，使支气管舒张作用增强并持久，某些哮喘患儿应用较大剂量,2,受体激动剂不良反应明显，可换用此药，尤其适用于夜间哮喘及痰多患儿,长期使用不易产生耐药，不良反应少，可引起口腔干燥与苦味,硫酸镁,初始治疗无反应伴持续低氧血症或治疗,1h,后肺功能,FEV,1,仍低于,60%,者可考虑使用静脉用硫酸镁，不良反应包括一过性面色潮红、恶心等,茶碱,具有舒张气道平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，可作为哮喘缓解药物，适用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘,由于“治疗窗”较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,儿童哮喘常用药物：控制药物,控制药物,疗效与安全性,吸入性糖皮质激素（,ICS,）,哮喘长期控制的首选药物，每日吸入,100-200g,布地奈德或其他等效,ICS,可使大多数患儿的哮喘得到控制，少数患儿可能需每日,400g,或更高剂量布地奈德或其他等效,ICS,才能完全控制哮喘，大多数,6,岁患儿每日吸入,400g,布地奈德或其他等效,ICS,已接近最大治疗效能，通常需要长期、规范使用才能达到良好的控制作用，一般在用药,1-2,周后症状和肺功能有所改善，气道高反应性的改善可能需要数月甚至更长时间的治疗，长期规律使用,ICS,对间歇性、病毒诱发性喘息可能部分有效,局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，通过吸药后清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等方法减少其发生率,ICS,的使用对于儿童身高的影响仍然被关注，临床实践过程中需注意尽可能使用低剂量,ICS,达到哮喘良好控制，并定期监测患儿的生长发育状况,白三烯调节剂,非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛,白三烯受体拮抗剂（,LTRA,）可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用、不愿使用,ICS,或伴过敏性鼻炎的哮喘患儿；,LTRA,可单独或与,ICS,联合应用于不同严重度哮喘的治疗；可部分预防运动诱发性支气管痉挛；与,ICS,联合治疗中重度持续哮喘，可以减少糖皮质激素的剂量，并提高,ICS,的疗效；对,6,岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性；有证据表明，在呼吸道感染早期服用,LTRA,，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求,耐受性好，副作用少，服用方便,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,儿童哮喘常用药物：控制药物,控制药物,疗效与安全性,长效吸入型,2,受体激动剂（,LABA,）,目前主要用于经中等剂量,ICS,仍无法完全控制的,6,岁儿童哮喘的联合控制治疗，,ICS,与,LABA,联合应用具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）加倍,ICS,剂量时的疗效，并可增加患儿的依从性、减少较大剂量,ICS,的不良反应，尤其适用于中重度哮喘患儿的长期治疗,鉴于临床有效性和安全性的考虑，不应单独使用,LABA,目前,6,岁儿童使用,LABA,的安全性与有效性的资料有限,茶碱,茶碱与糖皮质激素联合用于中重度哮喘的长期控制，可有助于哮喘控制、减少激素剂量,副作用较多，过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡,考虑到茶碱的有效性和毒副作用，目前一般不推荐用于儿童哮喘的长期控制治疗,长效口服,2,受体激动剂,可明显减轻哮喘的夜间症状,由于其潜在的心血管刺激、焦虑、骨骼肌震颤等不良反应，一般不主张长期使用,全身用糖皮质激素,长期口服糖皮质激素（指超过,2,周）仅适用于重症未控制的哮喘患儿,由于长期口服糖皮质激素副作用大，尤其是正在生长发育的儿童，应选择最低有效剂量，并尽量避免长期使用,抗,IgE,抗体（,Omalizumab,）,对,IgE,介导的过敏性哮喘具有较好的效果,由于价格昂贵，仅适用于血清,IgE,明显升高、高剂量吸入糖皮质激素和,LABA,无法控制的,6,岁重度持续性过敏性哮喘患儿,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,临床缓解期的处理：剂量与疗程调整,控制治疗的剂量调整和疗程,有相当比例的,80,SABA,治疗前：,50-80,SABA,治疗后：,60-80,SABA,治疗前：,50,SABA,治疗后：,60,无法完成检查,血氧饱和度（吸空气）,0.90-0.94,0.90-0.94,0.90,0.90,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,注：,(1),判断急性发作严重程度时，只要存在某项严重程度的指标，即可归入该严重程度等级,(2),幼龄儿童较年长儿童和成人更易发生高碳酸血症（低通气）,6岁儿童哮喘急性发作严重程度分级,症状,轻度,重度,c,精神意识改变,无,焦虑、烦躁、嗜睡或意识不清,血氧饱和度（治疗前）,a,0.92,0.92,讲话方式,b,能成句,说单字,脉率（次,/min,）,200,（,0-3,岁）,180,（,4-5,岁）,紫绀,无,可能存在,哮鸣音,存在,减弱，甚至消失,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,a,血氧饱和度是指在吸氧和支气管舒张剂治疗前的测得值,b,需要考虑儿童的正常语言发育过程,c,判断重度发作时，只要存在一项就可归入该等级,急性发作期治疗：在原治疗基础上进行个体化治疗,儿童哮喘急性发作期的治疗需根据患儿年龄、发作严重程度及诊疗条件选择合适的初始治疗方案，并连续评估对治疗的反应，,在原治疗基础上,进行个体化治疗：,氧疗,吸入速效,2,受体激动剂（治疗儿童哮喘急性发作的一线药物）,糖皮质激素（全身应用糖皮质激素是治疗儿童哮喘重度发作的一线药物，病情严重时不能以吸入治疗替代全身糖皮质激素治疗）,抗胆碱能药物,硫酸镁,茶碱,经合理联合治疗，但症状持续加重，出现呼吸衰竭征象时，应及时给予辅助机械通气治疗,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,内容,新版儿童哮喘指南概要,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,白三烯受体拮抗剂是指南推荐的哮喘控制药物,儿童支气管哮喘诊断与防治指南,(2016,年版,),推荐,1,：,非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛,可作为哮喘诊断性治疗药物,可单独应用于轻度持续性哮喘的治疗，尤其适用于无法应用、不愿使用,ICS,或合并过敏性鼻炎的哮喘患儿,可部分预防运动诱发性支气管痉挛,LTRA,与,ICS,联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高,ICS,的疗效，,是,6,岁儿童哮喘的长期治疗方案中第,4,级治疗的优选方案,对,6,岁儿童持续性喘息、反复病毒诱发性喘息及间歇性喘息部分有效，并可降低气道高反应性，有证据表明，在呼吸道感染早期服用,LTRA,，可以减少学龄前间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作，并可能降低后续医疗需求,耐受性好，副作用少，服用方便,1.,中华医学会儿科学分会呼吸学组,.,中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.,NEW,内容,新版儿童哮喘指南概要,新版指南对白三烯受体拮抗剂的推荐,白三烯受体拮抗剂的作用机制和临床研究,5.From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma(GINA)2015:Online Appendix.Available from:www.ginasthma.org/,半胱氨酰白三烯,是哮喘的关键炎症介质之一，主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生，是强效的致支气管收缩和促炎因子，也是,唯一,的一类被抑制后,与肺功能和哮喘症状改善相关,的炎症介质,权 威 推 荐,平滑肌细胞,嗜酸性粒细胞,Th2,细胞,白三烯可介导一系列气道反应,6,，,并与细胞因子相互作用,7,6.Data on file,MSD LPC(CT),7.Peters-Golden M,Henderson WR Jr.N Engl J Med.2007;357(18):1841-1854.,8.Nagata M,Saito K.Int Arch Allergy Immunol.2003;131 Suppl 1:7-10.,白三烯,IL,-,13,收缩与增殖,7,募集、活化和存活,8,气道状态,收缩,白三烯与细胞因子相互作用，,上调生物合成和受体表达,7,进一步收缩,舒张,平滑肌细胞,嗜酸性粒细胞,Th2,细胞,孟鲁司特有效抑制白三烯的生理效应,6,，,改善哮喘症状和肺功能,5,5.From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention,Global Initiative for Asthma(GINA)2015:Online Appendix.Available from:www.ginasthma.org/,6.Data on file,MSD LPC(CT),白三烯,IL,-,13,气道状态,收缩的气道,孟鲁司特可选择性,阻断白三烯与其受体的结合,6,有效抑制白三烯的生理效应,6,孟鲁司特起效迅速,6.Data on file,MSD LPC(CT),9.,Knorr B,et al.Pediatrics.2001;108(3):E48.,孟鲁司特安全性良好，与安慰剂相比，在整体不良反应和具体的不良反应方面没有出现有临床意义的差异（除了安慰剂组哮喘发作明显更多）。两个治疗组实验室检查的不良反应发生率相近。,研究设计：一项多国家参与的随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，旨在确定孟鲁司特治疗学龄前儿童持续性哮喘的安全性，并进一步探讨孟鲁司特控制哮喘的疗效。研究共纳入,689,名,2-5,岁持续性哮喘患儿。,2,周单盲、安慰剂导入期后，患儿随机接受孟鲁司特,4mg/,日（,n=461,）或安慰剂（,n=228,）治疗,12,周。疗效终点包括日间和夜间的哮喘症状、每日,激动剂使用、无哮喘天数、哮喘发作频率、因哮喘发作而退出研究的患者数、急救药物的需求、医师和看护人员整体评估的变化、针对看护人员的哮喘特定生活质量和外周血嗜酸性粒细胞计数。,一项为期,12,周的,随机、双盲、安慰剂对照的交叉,研究显示,9,：,以哮喘控制指标来评价治疗效果，孟鲁司特的疗效在用药,1,天内即出现,6,P=0.017,孟鲁司特治疗4周显著降低气道高反应性,P=0.001,10.,Hakim F,et al.Chest.2007;131(1):180-186.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，在学龄前哮喘患儿中，通过评估引起,FEV,1,下降,20%,时的激发浓度（,PC,20,）来确定孟鲁司特对气道高反应性的效果。研究共纳入,26,名,3-6,岁的轻度哮喘患儿，随机接受孟鲁司特,4mg qd,或安慰剂治疗,4,周，洗脱期,2,周，然后交换治疗方案治疗,4,周。主要终点为,PC,20,和出现,FEV,1,下降,20%,的级数。,一项为期,4,周的,随机、双盲、安慰剂对照的交叉,研究显示,10,：,孟鲁司特独特作用机制，疗效确切,7,六项在哮喘患者中开展的研究分别显示,11-16,：,7.Peters-Golden M,Henderson WR Jr.N Engl J Med.2007;357(18):1841-1854.,11.,Knorr B,et al.JAMA.1998;279(15):1181-6118.,13.,Sandrini A,et al.Chest.2003;124(4):1334-1340.,15.,Israel E,et al.J Allergy Clin Immunol.2002;110(6):847-854,.,1d,1w,2w,1,天内可见症状改善，急救用药需求降低,11a,12b,1,周内炎症指标呼出气一氧化氮（,FeNO,）水平降低,13c,2,周内气道高反应性降低,14d,治疗持续数周或数月时，有效改善肺功能和哮喘症状,15e,16f,12.,Reiss TF,et al.Arch Intern Med.1998;158(11):1213-1220.,14.,Dempsey OJ,et al.J Allergy Clin Immunol.2002;109(1):68-74.,16.,Ilowite J,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2004;92(6):641-648.,主要终点结果：,11.,与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善清晨,FEV,1,（,P0.001,）。,12.,与安慰剂相比，孟鲁司特显著改善,FEV,1,（,P0.001,）和日间哮喘症状（,P0.001,）。,15.,孟鲁司特组、倍氯米松组和安慰剂组的哮喘控制天数百分比分别为,41.4%,、,41.1%,和,26.8%,，孟鲁司特组与倍氯米松组没有显著差异（,P=0.929,），均高于安慰剂组（均为,P0.001,）。,16.,治疗期间孟鲁司特组,80%,和沙美特罗组,83.3%,的患者没有出现哮喘急性发作，两组比较的相对风险为,1.20,，达到非劣效标准。,研究设计：,a.,一项多中心、随机、双盲研究，在,6-14,岁的哮喘儿童中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入,336,名,6-14,岁的哮喘儿童，在,2,周安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特,5mg qd,（,n=201,）或安慰剂（,n=135,）治疗,8,周。研究期间，孟鲁司特组,39%,和安慰剂组,33%,的儿童同时使用,ICS,。主要终点为清晨第一秒用力呼气量（,FEV,1,）较基线的变化。,b.,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在,15,岁及以上哮喘患者中探讨孟鲁司特的疗效。研究共纳入,681,名慢性哮喘患者，在,2,周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特,10mg qd,（,n=408,）或安慰剂（,n=273,）治疗,12,周，最后在,3,周双盲洗脱期时，部分接受孟鲁司特的患者以盲法的方式转为安慰剂治疗。研究期间，,23%,的患者同时使用,ICS,。主要终点为第一秒用力呼气量（,FEV,1,）和日间哮喘症状。,c.,一项随机、双盲、交叉研究，在轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特对呼出气一氧化氮和呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯的作用。研究共纳入,20,名,18-65,岁的轻度哮喘患者，在,1,周导入期后，随机接受孟鲁司特,10mg qd,或安慰剂治疗,2,周，在,1,周洗脱期后，交换治疗方案治疗,2,周，最后进入,1,周洗脱期。研究终点包括呼出气一氧化氮水平、呼出气冷凝液中过氧化氢、半胱氨酰白三烯水平。,d.,一项随机、单盲、安慰剂对照的交叉研究，在轻度持续性哮喘患者中，比较白三烯受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素的临床疗效和抗炎效果。研究共纳入,21,名,18-65,岁的轻度持续性哮喘患者，在,1-2,周安慰剂导入期后，随机接受氢氟烷曲安奈德,450g qd,或孟鲁司特,10mg qd,治疗,4,周，在洗脱期后，交换治疗方案治疗,4,周。主要终点为乙酰甲胆碱,PD20,，即乙酰甲胆碱激发试验以第一秒用力呼气量（,FEV,1,）降低,20%,时所吸入的乙酰甲胆碱的剂量来评价气道高反应性。,e.,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，比较白三烯受体拮抗剂和吸入性糖皮质激素的疗效。研究共纳入,782,名哮喘患者，在,2,周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特,10mg qd,（,n=339,）、倍氯米松,200g bid,（,n=332,）或安慰剂（,n=111,）治疗,6,周。主要终点为治疗期间哮喘控制天数的百分比。,f.,一项多中心、随机、双盲、双模拟研究，比较孟鲁司特联合氟替卡松与沙美特罗联合氟替卡松的疗效。研究共纳入,1473,名,14-73,岁的中,-,重度持续性哮喘患者，在,4,周氟替卡松导入期后，随机加用沙美特罗,84g/d,（,n=730,）或孟鲁司特,10mg qd,（,n=743,）治疗,48,周。主要终点为治疗期间出现哮喘急性发作的患者百分比，哮喘急性发作定义为哮喘症状加重或恶化，而需要就诊、急诊、住院或使用激素（口服、静注或肌注）。,长期治疗,特殊表型,孟鲁司特临床研究解析,预干预治疗,药物安全性,日间哮喘症状,夜间哮喘症状,孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿日夜间哮喘症状,一项为期,12,周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示,17,：,17.,董文芳等,.,中国循征儿科杂志,2011,6(4):245-249.,*与基线相比，,P0.05,；,与安慰剂相比，,P0.05,基线时（,0,周）患者数分别为孟鲁司特组,n=89,、安慰剂组,n=42,。,日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为,0-5,分,6,个等级。,夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为,0-4,分,5,个等级。,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入,131,名,5-14,岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。,2,周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（,n=42,）或孟鲁司特,5mg qd,（,n=89,）治疗,12,周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、,PEF,、每周短效,2,受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。,FEV,1,FEF 25%-75%,孟鲁司特显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿肺功能,P0.05,P0.05,n=77,n=35,n=89,n=42,n=77,n=35,n=89,n=42,FEV,1,=,第,1,秒用力呼气量；,FEF 25%-75%,=,用力呼气流量（,FEF,）占用力肺活量的,25%-75%,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入,131,名,5-14,岁轻度持续性哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗的疗效和安全性。,2,周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（,n=42,）或孟鲁司特,5mg qd,（,n=89,）治疗,12,周。研究者记录患儿日间和夜间哮喘症状评分、,PEF,、每周短效,2,受体激动剂的使用频率、因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。,一项为期,12,周的随机、双盲、安慰剂对照研究显示,17,：,17.,董文芳等,.,中国循征儿科杂志,2011,6(4):245-249.,孟鲁司特治疗6-14岁轻度持续性哮喘患儿增加无急救天数不亚于氟替卡松,平均差异为,-2.8%(95%CI:-4.7%,-0.9%),增加无急救天数：孟鲁司特不亚于氟替卡松,18.,Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics.2005;116(2):360-368.,一项为期,12,个月的随机、双盲的非劣效性研究显示,18,：,研究设计：,MOSAIC,研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在,6-14,岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入,994,名,6-14,岁的轻度持续性哮喘患儿，在,4,周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特,5mg qd,（若患者年龄满,15,周岁，给予,10mg qd,，,n=495,）或吸入氟替卡松,100g bid,（,n=499,）治疗,12,个月。主要终点为,1,年中哮喘无急救天数比例。,18.,Garcia Garcia ML,et al.Pediatrics.2005;116(2):360-368.,孟鲁司特治疗,6-14,岁轻度持续性哮喘患儿,FEV,1,改善不亚于氟替卡松,P=0.232,一项为期,12,个月的随机、双盲的非劣效性研究显示,18,：,主要终点结果：孟鲁司特组,1,年中哮喘无急救天数比例为,84.0%,，较基线增加,22.4%(95%CI:20.9%-23.9%),，氟替卡松组为,86.7%,，较基线增加,25.2%(95%CI:23.7%-26.7%),。最小二乘（,LS,）平均差异为,-2.8%(95%CI:-4.7%-0.9%),，这个差异小于每月,1,天，同时,95%CI,的下限高于,-7%,，证实孟鲁司特增加哮喘无急救天数不亚于吸入氟替卡松。,研究设计：,MOSAIC,研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究，在,6-14,岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数来比较口服孟鲁司特与吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究共纳入,994,名,6-14,岁的轻度持续性哮喘患儿，在,4,周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特,5mg qd,（若患者年龄满,15,周岁，给予,10mg qd,，,n=495,）或吸入氟替卡松,100g bid,（,n=499,）治疗,12,个月。主要终点为,1,年中哮喘无急救天数比例。,孟鲁司特治疗2-8岁轻度持续性哮喘患儿与雾化吸入布地奈德的52周疗效相当,19.,Szefler SJ,et al.J Allergy Clin Immunol.2007;120(5):1043-1050.,P=NS,一项为期,52,周的随机、对照的开放性研究显示,19,：,主要终点结果：,52,周内孟鲁司特组和布地奈德组患者首次额外用药的时间没有显著性差异（,P=0.285,）。,研究设计：一项多中心、随机、对照的开放性研究，共纳入,395,名,2-8,岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿，随机雾化吸入布地奈德,0.5mg qd,（,n=197,）或口服孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=198,）治疗,52,周。轻度哮喘急性发作时，患者每日加用,1,次布地奈德,0.5mg,雾化吸入治疗，持续,14,天，重度发作时，患者接受口服激素治疗，持续,3-10,天。主要疗效终点为,52,周内因哮喘急性发作而首次额外用药的时间。次要终点包括,12,周和,26,周内首次额外用药的时间，,12,周、,26,周和,52,周内第一次哮喘发作（轻度和重度）的时间，,52,周内哮喘发作，日记参数（例如呼气峰流速），患者报告的结果和医生、护士的评估。,孟鲁司特单药或联合ICS治疗12周后，超过70%的患儿达到哮喘控制,20.,Brub D,et al.Allergy Asthma Clin Immunol.2014;10(1):21.,一项为期,12,周的开放性、观察性、前瞻性研究显示,20,：,研究设计：一项多中心、开放性、观察性、前瞻性研究，在,2-14,岁未控制或,ICS,治疗后仍未控制的哮喘患儿中，评估孟鲁司特单药或联合,ICS,的有效性。研究共纳入,328,名哮喘患儿，其中,76,名患儿接受孟鲁司特,4mg,（,n=34,）或,5mg,（,n=42,）单药治疗,12,周，,252,名患儿接受,ICS,联合孟鲁司特,4mg,（,n=112,）或,5mg,（,n=140,）治疗,12,周。主要终点为达到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定义为哮喘控制问卷（,ACQ,）评分,0.75,。,孟鲁司特单药或联合ICS治疗均显著降低ACQ评分,P0.001,P0.001,P0.4,P=0.09,P=0.022,P0.4,P=0.01,P=0.001,P0.4,P=0.003,P=0.003,P0.4,P=0.01,P=0.003,在所有症状,*,上，孟鲁司特与安慰剂有显著差异，与布地奈德混悬液无显著差异,在喘息症状上，孟鲁司特与安慰剂有显著差异，布地奈德混悬液与安慰剂无显著差异,孟鲁司特预干预研究小结,22.Robertson CF,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;175(4):323-329.,23.Bacharier LB,et al.J Allergy Clin Immunol.2008;122(6):1127-1135.,PRE-EMPT study,22,患者类型：,间歇性哮喘,预干预方案：,孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,安慰剂,治疗时长：,7-20,天,主要终点结果：,孟鲁司特有效减少哮喘非计划,急性医疗资源利用率达,28.5%,症状改善情况：,孟鲁司特可显著改善哮喘症状,(P=0.049),AIMS study,23,患者类型：,中,-,重度间歇性喘息,预干预方案：,孟鲁司特,4mg qd,布地奈德混悬,液,1.0mg bid,安慰剂,治疗时长：,7,天,主要终点结果：,三个治疗组,12,个月内无症状发,作的天数无显著差异,(P=0.66),孟鲁司特与布地奈德混悬液没,症状改善情况：,有显著性差异,(P0.4),孟鲁司特较安慰剂显著改善喘,息,(P=0.022),；布地奈德混悬液,与安慰剂无显著差异,(P=0.09),注：三个治疗组医疗资源利用无显著差异,(P=0.98),注：不同的临床研究不可做直接比较。,长期治疗,特殊表型,孟鲁司特临床研究解析,预干预治疗,药物安全性,减少哮喘急性发作,减少,ICS,使用,孟鲁司特显著减少2-5岁哮喘患儿由上呼吸道感染诱发的哮喘急性发作和ICS使用,24.Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):315-322.,一项为期,12,个月的,随机、双盲,研究显示,24,：,研究设计：,PREVIA,研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，在,2-5,岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究共纳入,549,名,2-5,岁主要由上呼吸道感染引起症状的间歇性哮喘患儿，,2,周单盲、安慰剂导入期后，随机接受孟鲁司特,4mg,或,5mg qd,（,n=278,）或安慰剂（,n=271,）治疗,12,个月。主要终点为哮喘急性发作的次数（哮喘急性发作定义为任意连续,3,天出现日间症状，以及每天使用至少,2,次,受体激动剂、至少,1,天口服,/,吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。,-40%,ICS,使用次数,/,年,孟鲁司特,(n=265),vs.,安慰剂,(n=257),0.66 vs.1.10,P=0.027,-32%,哮喘急性发作次数,/,年,孟鲁司特,(n=265)vs.,安慰剂,(n=257),1.60 vs.2