抗栓药临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前 言,动脉粥样硬化血栓病世界上首位死亡原因,*,动脉硬化血栓病,(血管性疾病),感染性疾病,肺部疾病,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数,(x10,6,),Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,*,世界,8,个发达和发展中地区,以伤残调整寿命年,(DALYS),计算的疾病负担,下呼吸道感染,腹泻性疾病,围产期疾病,抑郁症,缺血性心脏病,脑血管疾病,结核病,麻疹,交通事故,先天性疾病,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,8.2,7.2,6.7,3.7,3.4,2.8,2.8,2.7,2.5,2.4,病因,排名,占总体,%,缺血性心脏病,抑郁症,交通事故,脑血管疾病,慢性阻塞性肺疾病,下呼吸道感染,结核病,战争,腹泻性疾病,爱滋病,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,病因,排名,占总体,%,5.9,5.7,5.1,4.4,4.2,3.1,3.0,3.0,2.7,2.6,统计,1990,预测,2020,全球疾病负担,C.Murray&A.Lopez,Ed,动脉粥样硬化血栓形成和微循环,Adapted from:Topol EJ,Yadav JS.,Circulation,2000;101:57080,and Falk E,et al,.,Circulation,1995;92:65771.,斑块破裂,微血管阻塞,栓子形成,冠脉微栓塞,脑血管微栓塞,血小板血栓形成,未阻塞的管腔,栓子,抗血小板药物进展,抗栓治疗,抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠脉介入治疗（PCI）围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等,抗栓,抗血小板,抗凝,日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用,抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。,（一）血小板在血栓形成中的作用：,1、,血小板聚集,第一相聚集,：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集,第二相聚集,：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块 血栓,2、血栓形成,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板黏附、聚集、释放反应,激活凝血系统,血栓形成,已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使,血管损伤,，,激活血小板膜上糖蛋白,Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁,粘附,于内皮下胶原纤维上，,同时血小板糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生,聚集、变形,，形成白色血栓。,血小板膜磷脂在磷脂酶作用下,释放,花生四烯酸转化为TXA,2,。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内源性,5-HT,多巴胺,肾上腺素,内源性,ADP释放,血小板膜糖蛋白I,b,（GP I,b,）,血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷脂酶,花生四烯酸,阿司匹林,（）,TXA,2,血栓形成,潘生丁,（）,阿司匹林,（）,血管收缩,力抗栓,IIb/IIIa（）,激活,VWF,干预血小板激活和聚集的治疗,White HD.,Am J Cardiol.,1997;80(4A):2B-10B.,(胶原质),(肾上腺素),(凝血酶),抗血小板药物分类及作用,损伤,血小板黏附,激活,抗凝血酶 阿司匹林(1)磷酸二酯酶抑制剂,（PDE）潘生丁,花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2）,噻氯匹啶（4）ATP,CAMP,5AMP,TXA2,腺苷酸环化酶,凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+）,腺苷（3）,GPb/a 激活,抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（5）,血小板聚集,血栓形成,（二）抗血小板药物,血栓素,A,2,抑制剂,乙酰水杨酸,(ASA),磷酸二酯酶抑制剂,潘生丁,血小板膜腺苷环化酶活化剂,腺苷、前列腺素,I,2,、E,2,、D,2,ADP,-,受体拮抗剂,氯吡格雷（波立维）,噻氯匹定（抵克力得）,血小板纤维蛋白原受体拮抗剂,糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等,1、血栓素 A2 抑制剂,阿司匹林,(Aspirin),药理作用：,抑制血小板的第二相聚集,。,1.抑制环氧酶，阻碍,AA,衍变为,TXA,2。,2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。,3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。,用法：,阿斯匹林：50mg300mg q.d.,注意：,小剂量阿司匹林具有抗血小板作用，而大剂量则可能促血栓形成（抑制PGI,2,合成）。,一般作用持续时间为一周，如需手术，则应停药一周以上。,主要副作用是消化道反应及脏器出血，少数病人可有皮疹和哮喘等过敏反应。,其他应用,阿斯匹林：,抑制血小板聚集和释放，从而预防新的血栓形成，并增加溶栓效果。据ISIS2研究，阿斯匹林与链激酶（SK）合用降低病死率是单用SK的2倍，并可明显降低非致命性再梗死和脑卒中的发生率。,NSTEACS,患者，即刻75300mg口服，随后均长期治疗，每天75150mg；,STEMI,：怀疑为STEMI的胸痛患者，应该给予阿司匹林150-300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI病人无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后无限期治疗，每天75150mg；,稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天75150mg；,NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。且CABG术后应尽快（24小时内）开始阿司匹林（75-300mg）；,因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给予阿司匹林75mg300mg。若应用小剂量阿司匹林（75mg100mg）至少应于术前24小时服药。,阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠脉事件风险大于1.5/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险10），建议使用阿司匹林,75-,150mg/天，优于维生素k拮抗剂（VKA）或不接受抗栓治疗。,2、磷酸二酯酶抑制剂,（1）双嘧达黄（,Dipyridamoll,）潘生丁,药理作用：,抑制血小板磷酸二,脂酶(AC)活性，增高血小,板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性,PGI,2,而起作用。并,促进血管内皮PGI2生成。,抗血栓形成抑制,血小板的第一聚集和第二聚集。,高浓度时（,50mg/ml,）可抑制血小板释放反应。,（2）培达（西洛他唑）,抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚,药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；,比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用,能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用,减少冠脉介入治疗后的再狭窄率,使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张,增加末梢动脉的血流量,用法：50mg Bid,西洛他唑（Cilostazol）、潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。,3、,血小板膜腺苷环化酶活化剂,药理作用：,使血小板内cAMP生成增加，从而抑制血小板聚集。,腺苷,4,、ADP-受体拮抗剂,（1）、,噻氯匹定 (,Ticlopidine),(抵克立得 力抗栓),药理作用,：,ADP诱导血小板膜上GPII,b,/III,a,受体,与纤维蛋白结合部位的暴露结合,血小板聚集,（一）,ADP介导,血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤,（,）,维蛋白原与血小板,GPII,b,/III,a,受体结合 血小板聚集,降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集,ADP亚型受体介导,(抑制),ADP 腺苷环化酶（AC）,cAMP 血小板聚集,用法：,力抗栓,0.25 Bid,不良反应,用量过大可有出血、胃肠不适、皮疹等,白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制,（用药头12周应每2周检查白细胞及分类）,有增加总胆固醇的报道,（2）、,氯吡格雷（,Clopidogrel，,波立维）,噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。,药理作用,：,1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板,GPII,b,/III,a,受体结合 血小板聚集,2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。,3.减少有功能的ADP受体的数量对激活的,AC抑制作用CAMP 血小板聚集,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,TxA,2,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,通过选择性抑制,ADP,与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维,阻断,ADP,受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维的药理学,吸收(口服):,快速，不受食物或者抗酸药物影响,代谢,:快速肝脏代谢,半衰期,:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天),排泄,:5 天后 50%出现在尿中，46%通过大便,标准剂量,:75 mg每天一次,负荷剂量300 mg 能快速起作用,3小时内提供全部的抗血小板效果,1.,Jarvis B,Simpson K.,Drugs,2000;60:34777.,波立维的药理学,波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用,;,在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持,当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意,1.,Jarvis B,Simpson K.,Drugs,2000;60:34777.,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制,%,血小板聚集,噻氯匹定,负荷量氯吡格雷在3内提供快速和全部抗血小板效果,1,1.,Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间(小时,),平均抑制,(%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷,75 mg比较，*,p,400,天,),停用氯吡格雷治疗,Jeremias A;Circulation 2004;109:1930-2,Mc Fadden Lancet 2004,364:1519-22,结 论,氯吡格雷治疗,NSTE ACS,在第一个月内及头一年内均能获益同时不增加风险,第一天内氯吡格雷（,300/75,）治疗的效益尚有待探讨,用药超过,1,年以上的效益,/,风险尚不清楚,停用氯吡格雷会造成严重后果,Anti-Thrombotic for Coronary Artery Disease,7,th,ACCP Conference,7th ACCP Conference.Chest 2004;126(3):513S,Recommendations for Use of Thienopyridines,对于所有不需要紧急接受诊断性造影或,5,天以内不会进行,CABG,手术的,NSTE-ACS,的患者，推荐在阿司匹林的基础上，立即给与氯吡格雷负荷剂量,300mg,，继之以,75mg/,天维持量，疗程,9-12,个月。,(Grade 1A),Anti-Thrombotic for Coronary Artery Disease,7,th,ACCP Conference,7th ACCP Conference.Chest 2004;126(3):513S,Recommendations for Use of Thienopyridines,对于接受紧急冠状动脉造影检查,(,24h),的,NSTE,-,ACS,的患者，推荐在造影了解冠脉病变情况后开始给予氯吡格雷治疗。,(Grade 2A),使用氯吡格雷治疗的患者，如需择期进行,CABG,，推荐停药,5,天以上后接受手术治疗。,(Grade 2A),5、血小板纤维蛋白受体拮抗体,血小板,粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）,血小板,桥联作用,粘附蛋白,纤维蛋白原,诱导剂,血小板,激 活,血小板膜暴露纤维蛋白原受体,GPII,b,/III,a,血小板聚集,（1）GPII,b,/III,a,单克隆抗体,Abciximab/,阿昔单抗,（,CTE3Fab,，商品名,Reopro,）,重组鼠人嵌合抗体，,药理作用,：,特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集，,延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵,塞时间。,对心率、血压及血小板没有明显影响。,可减轻,PTCA,后死亡率、心梗发生率和需要,再次血管再通手术发生率。,（2）RGD,多肽,粘附蛋白纤维蛋白原,VWF,等分子中含有精氨酸甘氨酸门冬氨酸（,RGD,）三肽序列。,血小板膜,GPb/a受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制,纤维蛋白原与血小板,GPb/a的结合，使血小板聚集减少。,（3）Integrelin,环状7肽，与血小板GPb/a的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPb/a，从而抑制血小板聚集反应。,特点：,1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快,2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少,患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。,（4）Eptifibatide,选择性地抑制GPIIb/IIIa受体,半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失,（5）Tirofiban/替罗非班（非肽类）,分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构，,无免疫原性，,静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。,（6）Lamifiban,合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体,拮抗剂，半衰期约4小时,溶栓治疗的辅助治疗,GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高,目前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3),联合应用GPIIb/IIIa抑制剂主要获益的是高危PCI病人。,常用几种抗血小板药物作用优缺点,阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑,抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性，,血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血,TXA,2,6GPF,12,激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管,扩张作用，平滑肌细胞增,殖抑制作用,唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA,血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA,应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选,时的选用药物,有消炎作用 激活纤溶活性，Fg 降TG,胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸,血小板药，也是基础药,结论,所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗,广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件,:,急性脑卒中和急性心肌梗死(,MI,),先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死,冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰),外周动脉疾病(如间歇跛行),栓塞高危(如房颤),其他高度危险因素(如糖尿病),1,1.,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,2002;324:71,86.,2.,Braunwald E,et al,.,J Am Coll Cardiol,2000;36:9701062.,3.,Bertrand ME,et al,.,Eur Heart J,2000;21:140632.,结论,长期使用低剂量阿司匹林,(75150 mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效,1,ADP,受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂,1,2,在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物,(,如,氯吡格雷,*,或一种,GPIIb/IIa,拮抗剂,),带来,额外,的,更多,获益,1,1.,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,2002;324:7186.,2.,Antiplatelet Trialists Collaboration.,BMJ,1994;308:81,106.,3.,The CURE Trial Investigators.,N Engl J Med,2001;345:494502.,抗凝药物进展,（一）凝血酶间接抑制剂,1、肝素Heparin,改变抗凝血酶III的构造,抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa,抑制凝血酶的生成和活性,用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍,NSTE ACSs 急性期治疗,现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。,STEMI,抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。,链激酶溶栓的高危病人，可以考虑静脉普通肝素5,000U冲击量，随后以1,000U/h(80kg)或800U/h（80kg），aPTT目标值为50-75秒，或者皮下注射普通肝素12,500U，q12h，维持48小时。,采取非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险的高危病人（大面积或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房颤动、已发现左室血栓、心源性休克），给予静脉普通肝素。,STEMI,tPA、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按体重调整给予肝素(60U/kg冲击量，最大量4,000U)随后12U/kg/h(最大量1,000U/h)维持48小时，调整剂量保持aPTT在50-75秒。,没有进行再灌注治疗的STEMI，没有抗凝禁忌，静脉或皮下UFH或皮下LMWH至少48小时。临床中延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。,预防深静脉血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12000U），至患者下床能活动。,PCI,由于需要达到的抗凝水平超过APTT测量范围，在导管室测定ACT来确定PCI术中肝素的剂量。未联用GPIIb/IIIa抑制剂时，建议肝素剂量为60100IU/kg、靶ACT,250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时，靶ACT为200S。,随机研究表明，延长肝素用药时间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素。,2、低分子肝素（LMWH),（Low molecular weight haparins),抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成,抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少,不必检测APTT,(主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性),药 物,速避凝（速避林）,优点：,1、从普通肝素中提取的精华成分，含,钙盐，首先应用于临床并获得临床,疗效验证,2、平均分子量4500道尔顿，窄谱,3、心功能不全时须限钠，对MI、UA,(unstable angina)时钙盐有利,4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利,5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,6、不含防腐剂,7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性,用法：,0.1/10kg/次，Bid 或0.4ml/次，Bid,法安明,1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素,优点：1、独特的提纯工艺,2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗,Iia因子活性,3、最高的美国药典效价,4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比,值,5、出血发生率低，疗效与安全性兼顾,用法：12u/kg/次，Bid,克 赛,低分子肝素比较,速避凝,法安明,克赛,特点,生产厂家,赛诺菲公司,法玛西亚,普强,罗纳普朗克-乐安,分子量愈大作用愈与肝素相似副作用愈小,钙质局部注射对皮肤无刺激,半衰期愈长,作用维持时间愈长,开发研究,首先研究开发,模仿速避凝,模仿速避凝,平均分 子量,4500,5000,4500,抗Xa/IIa比较,3.2：1,2.0：1,2.7：1,盐的性质,钙盐,钠盐,钠盐,血浆抗Xa活 性半衰期,132-162,分,119-139,分,129-180,分,FDA批准,中国卫生部批准,有,有,NSTE ACS 急性期治疗,与UHF比较，疗效相似或更优，但在安全性和操作方便等方面具有优势。因此，低分子肝素已取代普通肝素作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG）可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。,STEMI,尽管小型和中型试验中低分子肝素显示出优势，但常规应用低分子肝素替代普通肝素还需进一步研究。,75岁以上患者或75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UFH辅助溶栓。,对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与低分子肝素至少48小时。,STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。,STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用低分子量肝素预防性抗凝。,PCI,STEEPLE研究推进了PCI术中低分子肝素取代普通肝素的进程。,PCI术后短期应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，同样成功的PCI术后无需常规应用。,（二）凝血酶直接抑制剂（DTIs）,1、水蛭素,凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活。,用法：,首剂0.1mg/kg，以后每小时,0.1mg/kg,NSTEACS,不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗。,用于肝素导致血小板减少症（HIT）的患者。STEMI溶栓辅助治疗中DTIs没有显著的临床益处，当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为肝素的替代用药。,2、Argatrobam,合成的凝血酶抑制剂，具有抗血栓和纤溶活性再哟用，阻止血栓形成,3、抗凝血酶III,是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集,4、维生素K拮抗剂,凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。,用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量,1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量。,不良反应：出血、皮肤坏死,长期应用于心房颤动的病人,Xa因子抑制剂Fondaparinux,口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran,（三）新型抗凝药物,谢谢！,