影像遗传学研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,影像医学与核医学,*,定义,发展史及研究进展,研究原则及存在不足,展望,影像学,的发展从宏观到微观水平，从组织细胞进入到分子基因水平,基因组学,是遗传学发展的新领域，正影响着医学的很多其它学科,长期以来，这两个领域之间并没有什么交集，影像学研究中没有考虑到被试的遗传学背景，而一些重要的遗传学研究也仅仅局限在行为层面。而将两个领域相结合，就产生了一门新的学科,-,影像遗传学,（,Imaging Genetics,）,几个遗传学基本概念,候选基因,（,candidate gene,）,单核苷酸多态性（,SNP,）,上位效应,表型,候选基因,对主基因进行检测中并具有已知生物学功能的基因。,可能是结构基因,调节基因或是在生化代谢途径中影响性状表达的基因,与大脑结构功能或者行为相关的基因,如神经传递的基因，大脑形态和神经发育的基因,研究较多的候选基因,5-HTTLPR,：,5-,羟色胺转运蛋白基因（抑郁症）,APOE4,：载脂蛋白,E 4,（,AD,）,BDNF,：脑源性神经营养因子,（神经发育）,COMT,：儿茶酚邻位甲基转移酶，代谢主要是多巴胺（精分症）,单核苷酸多态性,主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的,DNA,序列,多态性,人类可遗传的变异中最常见的一种。占已知多态性的,90%,以上。每,500,1000,：,1,，估计其总数可达,300,万个甚至更多,上位效应,影响同一性状的两对非等位基因，其中一对基因,(,显性或隐性的,),抑制,(,或,掩盖,),另一对显性基因的作用时所表现的遗传效应,可能是,叠加,的，也可能是,交互,的,表型,又称性状，是基因型和环境共同作用的结果,外表行为表现和具有的行为模式,指个体形态、功能等各方面的表现,发展史及临床研究,SPECT and SLC6A3(,HeinzA,et al.2000).,多巴胺转运蛋白基因（,DAT gene,）的功能变异与纹状体多巴胺转运蛋白的利用率有关,.,Heinz A et al,.,Neuropsychopharmacology,2000.,第一次应用现代影像学方法测量作为表型变异研究,fMRI and APOE,（,海马、顶叶、额前区激活强度,）,BookheimerSY,et al.,NEnglJMed,2000.,fMRI and 5-HTTLPR(short VS long),第一次基于,fMRI,神经影像遗传学研究，检测受试者遗传变异是否导致脑活性的差异,Hariri et al.science.2002,fMRI,与,COMT,第一次应用影像遗传学验证某一基因单体型的生物学效应,Meyer-Lindenberg et al.Mol phychiatry.2006,rs4680 genotype,rs2907603-rs4680 genotype,VBM,与,BDNF+5-HTTLPR,第一次应用神经影像学来确定基因的上位效应,Pezawas et al.Mol phychiatry,.,2008,fMRI,与,GWA,（,全基因组关联分析,，,Genome-wide association,）,第一次将全基因组关联分析和神经影像学结合来发现目标基因,Potkin et a,l.Mol phychiatry.,2009,NRG1,(,神经调节素,1),/ERBB4,（二乙基溴乙酰胺,4,）,/AKT1,（丝氨酸,-,苏氨酸蛋白激酶,1,）,第一次应用神经影像遗传学研究,3,个基因的相互作用,Nicodemus et al.Hum genet,2010,.,成瘾障碍与多巴胺传导通路,DAT,Maggie M et al.Drug Alcohol Depend.2012,强迫性精神障碍与,5-HTTLPR,、,COMT,及,SLC1A1,（,谷氨酸转运体,）,green,（前额区底部）,blue,（前扣带回丘脑）,red,（壳核）,E Grunblatt et al.,Progress in Neurobiology,，,2014,，,in press.,临床应用,精神疾病,精神分裂症,抑郁症,成瘾障碍,强迫性精神障碍,神经退行性疾病,AD,（,MCI,）,PD,肿瘤,研究原则及存在不足,样本量,探索性的、无后续的测试,缺少长期的临床相互关系研究,一、选择合理候选基因,二、合理控制非遗传因素,三、选择与感兴趣基因有联系的任务范例,展望,发病机制,个体化治疗,预测治疗效果及复发风险,延长大脑寿命和提高精神健康,谢谢,!,精神分裂症,全脑和灰质体积下降、脑室体积扩大（,Wright et al.,）,海马,、丘脑、,左勾回,/,杏仁核区,、双侧脑岛和前扣带回体积下降（,Ellison-Wright et al.,）,候选基因,：,DISC1,，参与海马的发育过程,NRG1,，对神经发育有一定的作用,BDNF,，影响神经发育和神经元活动,COMT,，影响多巴胺代谢,RGS4,，影响神经递质通路,抑郁症,额叶、海马、杏仁核、扣带回皮质体积的减小（,Almeida,et al.,）,候选基因：,5-HTTLPR,，与,5-,羟色胺转运相关,BDNF,，影响神经发育和神经元活动,COMT,，影响多巴胺代谢,阿尔茨海默病,勾回、海马、颞下回等反应降低,APOE4,