左乙拉西坦治疗IGEs的循证医学证据.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,研究背景,IGE,：,约,占所有癫痫患者的,15-20%,。被认为与遗传有关，常于儿童或青少年期起病，持续至成年。,三种类型的发作：,失神发作、肌阵挛发作与,GTCS,，可单独或与以不同的组合出现，轻重不一。,常于青春期起病的,IGE,综合征主要有三种,：青少年失神癫痫（,JAE,）、青少年肌阵挛性癫痫（,JME,）、觉醒期全身性强直阵挛发作（,GTCSA,）。,JAE,的发病高峰为,10-12,岁，,JME,为,12-14,岁；,GTCSA,比其它两种,IGE,综合征起病年龄范围广，但明显高峰期出现在青春期前后。,研究背景,IGE,治疗的用药选择,IGE,对充分治疗反应良好，首选药物为丙戊酸,，,但丙戊酸可引起外表的不良反应（如体重增加、脱发），这对青春期患者尤其不能接受，并导致患者的依从性较差。,与其它常用,AEDs,相比，,VPA,可导致较高的出生缺陷发生率，育龄女性慎用。,一些,AEDs,（卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、噻加宾、氨己烯酸、拉莫三嗪）可能会加重失神和,/,或肌阵挛发作。,新型抗癫痫药临床试验需注意的事项,研究结果表明新型,AEDs,（拉莫三嗪与托吡酯）可有效用于成人和儿童原发性,GTCS,的添加治疗。,新型,AEDs,治疗不同类型,IGE,的研究很少有设计严谨者，尤其是,AEDs,对相对罕见类型（如,JAE,与,GTCSA,）的疗效需进行评价。,大部分,IGE,综合征可同时发生不同类型的发作,，而,临床试验,通常,集中于研究药物对某一类型的有效性。,因此，有必要评价,AEDs,对,IGE,所有类型发作的疗效,新型抗癫痫药临床试验需注意的事项,研究设计,患者,两项研究招募的患者为临床和,EEG,诊断确诊为,IGE,、并且采用一种或两种,AEDs,难以控制发作的患者。,研究,N166 8,周前瞻基线期至少有,8,日发生肌阵挛发作，而研究,N01057 8,周基线期（,4,周回顾,4,周前瞻）至少发生,3,次,GTCS,。,疗效评价,基于每周任何一种类型的发作天数进行。,疗效终点包括治疗期每周发作天数相对于基线水平的变化量、治疗期应答率,50%,的患者比例以及评价期无发作率。,统计学分析,疗效,:,将相对于基线每周发作天数减少的百分比进行比较时采用分层,Mann-Whitney Wilcoxon,检验,对于每种综合征，,LEV,组与安慰剂组的平均差异以及双侧,95%CI,采用,Hodges-Lehmann,方法进行计算,对于,50%,应答率以及无发作率，应用,logistic,回归模型对各治疗组间差异的,LEV/,安慰剂比值比与,95%CI,进行分析,耐受性,:,描述性统计,基线患者人口学和临床特点,JAE,JME,GTCSA,LEV(N=15),安慰剂,(N=12),LEV(N=78),安慰剂,(N=89),LEV(N=22),安慰剂,(N=27),性别,;男(n,%),3(20.0),4(33.3),33(42.3),36(40.4),9(40.9),14(51.9),种族,(n,%),高加索人,11(73.3),10(83.3),61(78.2),73(82.0),16(72.7),16(59.3),其他,4(26.7),2(16.7),17(21.8),16(18.0),6(27.3),11(40.7),年龄，岁,25.2 11.2,27.311.4,26.4 8.6,28.210.0,26.310.1,31.0 13.0,年龄范围,13.8-49.6,14.2-55.7,13.8-52.9,15.2-60.1,16.5-62.1,8.2-56.4,16,岁,(n,%),13(86.7),11(91.7),75(96.2),86(96.6),22(100),23(85.2),起病年龄，岁,12.03.6,13.33.2,13.05.0,13.4 4.8,11.2 6.2,11.1 7.1,起病年龄范围,5-18,7-17,0-24,0-30,1-23,0-33,病程，年,13.2(12.2),14.0(10.5),13.4(10.0),14.9(11.4),15.1(9.8),19.9(13.6),基线患者人口学和临床特点,JAE,JME,GTCSA,LEV(N=15),安慰剂,(N=12),LEV(N=78),安慰剂,(N=89),LEV(N=22),安慰剂,(N=27),基线发作频率，天,/,周,均值,2.4(2.1),1.5(1.9),2.4(1.8),2.4(1.9),1.0(1.4),1.0(0.9),中位数,(Q1-Q3),2.2(0.6-3.7),0.6(0.5-1.8),1.7(1.1-3.1),1.7(1.0-3.6),0.5(0.3-1.0),0.8(0.3-1.8),发作类型,(n,%),失神发作,15(100),12(100),28(35.9),37(41.6),5(22.7),6(22.2),肌阵挛发作,7(46.7),2(16.7),75(96.2),85(95.5),2(9.1),2(7.4),强直,-,阵挛发作,11(73.3),10(83.3),62(79.5),70(78.7),22(100),27(100),合用,AEDs(n,%),丙戊酸,8(53.3),8(66.7),39(50.6),46(51.7),11(52.4),12(44.4),拉莫三嗪,4(26.7),4(33.3),22(28.6),27(30.3),3(14.3),4(14.8),卡马西平,1(6.7),0,7(9.1),5(5.6),6(28.6),8(29.6),托吡酯,1(6.7),0,7(9.1),7(7.9),4(19.0),3(11.1),研究结果,LEV,组所有发作类型每周发作天数降低：平均降低的百分比显著高于安慰剂组,LEV,组所有发作类型每周发作天数降低：应答率,50%,的患者比例显著高于安慰剂组,LEV,组患者所有发作类型无发作率显著高于安慰剂组,良好的安全性和耐受性,LEV,组所有发作类型每周发作天数降低：平均降低的百分比显著高于安慰剂组,和基线相比，治疗期所有发作类型,每周发作天数平均降低的百分比,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n,77 88,15 12,21 26,P=0.034,P0.001,P=0.048,JAE,JME,GTCSA,66.1%,24.8%,14.4%,66.6%,60.1%,29.4%,每周发作天数平均减少,(%),左乙拉西坦组,安慰剂组,LEV,组所有发作类型每周发作天数降低：应答率,50%,的患者比例显著高于安慰剂组,治疗期（剂量增加期评价期），所有发作类型应答率,50%(,根据每周发作天数计算,),的患者比例,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n,77 89,15 12,21 27,OR=11.05,P=0.004,OR=4.61,P0.001,OR=3.93,P=0.024,JAE,JME,GTCSA,53.3%,25.0%,24.7%,61.0%,61.9%,29.6%,患者,(%),OR,左乙拉西坦,/,安慰剂,左乙拉西坦组,安慰剂组,LEV,组,患者所有发作类型,无发作率显著高于安慰剂组,整个评价期内患者所有发作类型的无发作率,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n,77 89,15 12,21 27,OR=6.27,P=0.15,OR=7.86,P=0.002,OR=1.91,P=0.45,JAE,JME,GTCSA,33.3%,8.3%,3.4%,20.8%,23.8%,11.1%,患者,(%),OR,左乙拉西坦,/,安慰剂,左乙拉西坦组,安慰剂组,安全性和耐受性,LEV,组中,113,名例患者中的,81,例（,71.7%,）与安慰剂组中,128,名例患者中的,83,例（,64.8%,）至少发生一种治疗相关急性不良事件。,LEV,组最常报道的治疗相关急性不良事件为头痛与嗜睡。大多数不良事件为轻中度。,讨论,IGE,患者发作情况,JME,是最常见的青春期,IGE,，但,80%,的患者也存在,GTCS,，,1/3,以上的患者有失神发作。,JAE,患者,：,78%,发生,GTCS,（,78%,），肌阵挛发作少见（,33%,）,GTCSA,患者,：,失神发作与肌阵挛发作在中相对少见（分别为,22%,与,8%,）,。,IGE,患者的治疗,多,采用广谱,AEDs,（如,VPA,：,51.0%,；,LTG,：,26.3%,）进行治疗,，,均有效。但,1,例,JAE,（,3.7%,）和,12,例,JME,患者（,7.2%,）使用卡马西平治疗，治疗并不合理,讨论,采用,任一发作类型的每周发作天数,作为评价指标,研究者认为比较合理，因为对肌阵挛发作与失神发作反复发作的次数进行计数本身存在困难。,局限性为未体现对失神发作的疗效，原因在于失神发作通常很短暂，无,EEG,监测时很难进行准确的评价。,两项研究中安慰剂组的应答率通常较高,一项拉莫三嗪,添加,治疗,IGE,和原发性,GTCS,患者的双盲、安慰剂对照试验结果中，安慰剂组应答率也非常接近。,讨论,IGE,的治疗选择,很多成年,IGE,患者的特征并不符合特定类型的综合征，,可,将其视为,IGE,的变异形式,在尚未确定新诊断患者,GTCS,是属于成年期起病的,IGE,还是部分性癫痫时，广谱抗癫痫药可作为这类患者的首选用药,LEV,用于治疗不同类型的癫痫发作和癫痫综合症时具有广谱的疗效，并提示,LEV,对于类型不明确的癫痫患者可能是一种较好的治疗选择,结论,LEV,添加治疗（治疗时间,16-24,周）以往难以控制的,JAE,、,JME,或,GTCSA,时，能有效控制发作，并具有良好的耐受性。,不管何种发作类型，,LEV,组每周发作天数显著降低，对,LEV,的应答率和无发作率均明显著高于安慰剂组。,左乙拉西坦治疗伴肌阵挛发作的,特发性全面性癫痫,研究背景,迄今为止，尚未见到随机对照研究评价伴肌阵挛发作的,IGE,添加,AED,治疗有效性和安全性的报道。,左乙拉西坦治疗肌阵挛发作有效性推断,左乙拉西坦和吡拉西坦在化学结构上相关，而吡拉西坦在较高剂量（高达,24 g/,天）时对患有进展型肌阵挛癫痫和,JME,患者的肌阵挛发作有效，这就提示左乙拉西坦对肌阵挛发作可能有效。,开放标签研究已经表明进展型肌阵挛癫痫、缺氧后肌阵挛和其它类型肌阵挛患者应用左乙拉西坦时有抗肌阵挛作用,本项随机、双盲、安慰剂对照研究,即,评价,LEV 3,000mg/,天,添加,治疗一种,AED,无法充分控制肌阵挛发作的,IGE,患者的有效性、安全性和耐受性。,试验目的,评价左乙拉西坦,3000mg/,天添加治疗单药治疗无法充分控制的伴肌阵挛发作的,IGE,患者的有效性、安全性和耐受性。,研究设计,随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行组研究,研究设计,研究人群：,年龄,12-65,岁,诊断为,ILAE,癫痫发作分类中肌阵挛发作,IGE,研究基线期内肌阵挛发作天数,8,天且入组前按稳定剂量服用一种,AED,时间,4,周,评价指标,主要有效性指标,肌阵挛发作天数,/,周应答者比率，即治疗期间（剂量增加和评估期）肌阵挛发作天数,/,周比基线期减少,50%,的患者比例。,评价指标,次要有效性指标,所有发作类型的发作天数,/,周应答者比率；,（治疗阶段）肌阵挛发作和所有类型发作的每周发作天数比基线减少,50%,的患者应答率；,（治疗和评价阶段）无肌阵挛发作和所有发作类型的无发作患者比例。,在评价阶段结束时，整体评价量表（,GES,）。,16,岁及,16,岁以上的患者在基线和评价阶段结束时要完成患者加权的癫痫患者生活质量问卷（,QoLIE-31-P,）,患者分布,*,一例患者被筛选了两次，开始因不合格而未进入随机分组，后来又筛选了一次并且合格而进入随机分组；,一例患者失访而没有提供有效性和安全性数据。,ITT=,意向治疗。,基线患者人口学和癫痫临床特征,左乙拉西坦,（,61,）,安慰剂,（,60,）,年龄，岁,均值（,SD）,25.0（7.4）,26.8（9.5）,范围,13.850.7,14.252.4,性别，（,%）,男性,22（36.1）,22（36.7）,女性,39（63.9）,38（63.3）,种族，（,%）,白种人,46（75.4）,47（78.3）,西班牙人,15（24.6）,10（16.7）,其他,/未知,（,5.0）,平均（,SD）体重,kg,69.2（15.0）,69.4（14.7）,平均（,SD）身高,cm,167.9（9.6）,168.3（10.6）,平均（,SD）体重指数,kg/m2,24.5（4.8）,24.4（4.2）,癫痫综合症，,n(%),青少年肌阵挛性癫痫,54（88.5）,59（98.3）,青少年失神性癫痫,（,11.5）,（,1.7）,癫痫病程均值（,SD），年,11.8（8.5）,14.1（11.3）,首次发病的平均（,SD）年龄，岁,13.1（4.3）,12.7（5.4）,左乙拉西坦,（,61,）,安慰剂,（,60,）,发作的分型，,n（%）,失神发作,28（45.9）,21（35.0）,不典型失神发作,（,1.6）,肌阵挛发作,61（100）,60（100）,强直阵挛发作,41（67.2）,40（66.7）,失张力发作,（,1.6）,丛集发作,（,3.3）,（,10.0）,伴随,AED，n（%）,丙戊酸,37（60.7）,33（55.0）,拉莫三嗪,15（24.6）,17（28.3）,苯巴比妥,（,6.6）,（,6.7）,托吡酯,（,4.9）,（,5.0）,卡马西平,（,3.3）,（,3.3）,苯妥英,（,3.3）,（,1.7）,氯硝西泮,（,1.6）,（,3.3）,奥卡西平,（,1.6）,（,3.3）,加巴喷丁,（,1.6）,（,0）,乙琥胺,（,0）,（,1.7）,基线发作频率，中位数；均值（,SD）,肌阵挛发作天数,/周,1.8;2.3（1.6）,1.6;2.6（2.0）,肌阵挛发作频率,/周,2.7;6.3（9.3）,3.7;8.6（15.3）,所有发作天数,/周,2.5;2.8（1.8）,2.0;2.8（2.0）,研究结果,左乙拉西坦显著改善肌阵挛发作和所有类型发作肌阵挛发作天数,/,周减少,50%,应答者比率,左乙拉西坦显著持续改善肌阵挛发作和所有类型发作应答者比率，治疗前,2,周即具有显著性,左乙拉西坦治疗显著提高肌阵挛发作和所有类型发作无发作率,左乙拉西坦显著改善患者健康相关生活质量,左乙拉西坦显著改善肌阵挛发作和所有类型发作天数,/,周减少,50%,应答者比率,剂量增加期及为期,12,周的评估期（,3000mg/,日）内,肌阵挛发作天数,/,周减少,50%,的应答者比率,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,N=60 n=60,OR=4.77,P0.001,OR=5.90,P0.001,肌阵挛发作天数,/,周减少,50%,58.3%,23.3%,21.7%,56.7%,患者,(%),N=60 n=60,所有类型发作天数,/,周减少,50%,左乙拉西坦组,安慰剂组,左乙拉西坦组持续改善应答者比例,在治疗各时间段，左乙拉西坦组应答者比例都显著高于安慰剂组，治疗前,2,周即具有显著性,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,N=60 n=60,P=0.01,P=0.02,治疗周数,0-2 2-4 4-,评价期末,56.7%,31.7%,25.0%,48.3%,患者,(%),N=58 n=60,左乙拉西坦,1000mg/,日,2000mg/,日,3000mg/,日,P0.001,N=56 n=58,71.4%,36.2%,左乙拉西坦组,安慰剂组,左乙拉西坦治疗显著提高肌阵挛发作和所有类型发作无发作率,肌阵挛发作和所有类型发作无发作,治疗期,评估期,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,N=60 n=60,P=0.03,P=0.006,肌阵挛发作,无发作,16.7,3.3,患者,(%),左乙拉西坦组,安慰剂组,P=0.004,P0.001,N=60 n=60,13.3,0.0,N=60 n=60,25.0,5.0,N=60 n=60,21.7,1.7,所有类型发作,无发作,肌阵挛发作,无发作,所有类型发作,无发作,左乙拉西坦显著改善患者健康相关生活质量,左乙拉西坦或安慰剂治疗后,QoLIE-31-P,子量表评分、整体评分和健康状况项目评分较基线的变化,10,8,4,6,2,0,-2,-4,-6,恶化,改善,自基线改变,发作焦虑 整体生活质量 情绪健康 活力,/,疲劳 认知功能 药物影响 社会功能 整体评分 健康状况,左乙拉西坦组,(n=61),安慰剂组,(n=60),正向改变代表健康相关生活质量的改善,安全性,左乙拉西坦组具有良好的安全性，最常见的不良反应包括头痛、嗜睡、颈部疼痛和咽炎等。,左乙拉西坦组在剂量增加和转换阶段（1/52；1.9%）出现嗜睡，但在评价阶段没有出现；安慰剂组有5例患者（10.6%）在从安慰剂换为左乙拉西坦时也出现嗜睡。颈部疼痛也最常发生于剂量调整阶段。,讨论,这是第一项证明了,添加,AED,治疗,IGE,相关的肌阵挛发作和各种类型发作有效性的双盲安慰剂对照临床试验。证明了广谱抗癫痫活性。,对于肌阵挛发作控制不佳的,IGE,患者而言，左乙拉西坦,添加,治疗,IGE,肌阵挛发作有效,1,）（治疗阶段）肌阵挛发作天数,/,周和各种类型发作天数,/,周应答者比率显著高于安慰剂组,2,）（在治疗和评价阶段）肌阵挛发作和各种类型发作的无发作比例显著高于安慰剂组。,3),肌阵挛发作减少效果在以左乙拉西坦,1000mg/,天的起始剂量治疗的前两周内出现，并在整个治疗阶段维持不变。,讨论,肌阵挛发作,IGE,治疗药物选药的主要影响因素是广谱抗癫痫活性、临床有效性、安全性和耐受性、药代动力学药物间相互作用可能性小和使用方便,肌阵挛发作的有效控制药物有限,30,年前批准氯硝西泮以后没有批准过用于治疗肌阵挛发作的新药,指导肌阵挛发作,IGE,患者选择,AED,的循证数据有限。以前的研究不是安慰剂对照研究，或是针对原发性全身性强直阵挛发作而非肌阵挛发作的有效性的研究。,讨论,左乙拉西坦对,IGE,相关的肌阵挛发作和各种类型发作有效,，并具有良好的安全性和耐受性,添加,用药对成人和儿童患者部分性发作,、,IGE,患者全身性强直阵挛发作,、肌阵挛发作,有效,安全性良好，无临床意义明显的药代动力学药物间相互作用，并且使用方便,左乙拉西坦组肌阵挛发作,IGE,患者,HRQoL,的,QoLIE-31-P,整体评分、健康状况项目评分和除社会功能之外的全部子量表评分的数值大于安慰剂组相应评分。,结论,左乙拉西坦,添加,用药对控制,IGE,患者的肌阵挛发作和各种类型发作非常有效且耐受性良好，证明,其,广谱抗癫痫活性,左乙拉西坦治疗伴,GTCS,特发性全面性癫痫的安慰剂对照研究,研究背景,IGE,的成功治疗：,AED,选择的困境,IGE,治疗的循证基础相当薄弱,，,尚无治疗成人或儿童患者,GTCS,单药疗法的,I,类或,II,类研究。,丙戊酸为一线用药,根据,低级别证据推荐。,其它标准,AEDs,如卡马西平和苯妥英可能可以控制某些,IGE,患者的,GTCS,，但对,IGE,的其它发作类型如肌阵挛发作和失神发作无效，还可能加重其发作。,已有一些,I,类证据支持使用一些新型,AEDs,中的拉莫三嗪和托吡酯,添加,治疗,IGE,。,研究背景,左乙拉西坦：,GTCS,发作有效性和安全性推断,3,左乙拉西坦,添加,治疗伴或不伴继发性全身发作的部分性发作的成年和儿童患者的研究已经证明了其有效性和耐受性。,一项针对,120,例,12,到,65,岁的,IGE,患者的双盲、安慰剂对照研究证明，左乙拉西坦,添加,用药对控制不佳的肌阵挛发作极为有效，,58.3%,的患者每周肌阵挛发作天数减少,50%,。,病例报告和开放标签研究也提示左乙拉西坦对,IGE,患者的,GTCS,有效。,研究目的,评价,IGE,相关全身性强直阵挛发作（,GTCS,）控制不佳的患者应用左乙拉西坦,添加,治疗的有效性和耐受性。,研究设计,研究设计,患者：,年龄,4-65,岁（体重,20 Kg,），脑电临床诊断为,IGE,，尽管服用者一种或两种,AED,仍出现,GTCS,。,患者,8,周基线阶段出现过,3,次,GTCS,发作，其中回顾性基线阶段（,4,周）和前瞻性基线阶段（,4,周）都出现过,1,次发作，并且五年内所做,CT,或,MRI,没有显示有进展性大脑病变。,评价指标,有效性指标,GTCS,发作：每周发作频率，和,GTCS,比基线（基线阶段，包括回顾性和前瞻性）阶段减少值。,所有类型发作：每周发作天数，和所有类型发作比前瞻性阶段减少值。,安全性和耐受性,探索性变量,:,癫痫患者加权生活质量问卷（,QoLIE-31-P,）,评价指标,主要有效性指标：,24,周治疗期间（,4,周剂量增加期加,20,周评价期）,GTCS,发作频率比基线期间减少比例。,次要有效性指标：,终点包括每周（所有类型）发作天数比前瞻性基线期减少比例；每周,GTCS,发作频率和每周（所有类型）发作天数应答者比率,评价指标,主要有效性指标：,24,周治疗期间（,4,周剂量增加期加,20,周评价期）,GTCS,发作频率比基线期间减少比例。,次要有效性指标：,终点包括每周（所有类型）发作天数比前瞻性基线期减少比例；每周,GTCS,发作频率和每周（所有类型）发作天数应答者比率,患者分布,*,一例患者失访而没有提供有效性和安全性数据,随机进入左乙拉西坦,添加,治疗组或安慰剂组的患者的基线特征（,ITT,人群,）,左乙拉西坦（,80）,安慰剂（,84）,发作类型，,n,（,%）,部分性发作,（,IA）,（,3.8）,（,2.4）,全身性发作,（,II）,80（100.0）,84（100.0）,失神发作,（,II A1）,31（38.8）,47（56.0）,不典型失神发作,（,II A2）,（,1.3）,（,1.2）,肌阵挛发作,（,II B）,27（33.8）,35（41.7）,阵挛发作,（,II C）,（,0）,（,1.2）,强直发作,（,II D）,（,1.3）,（,6.0）,强直性阵挛发作,（,II E）,80（100.0）,84（100.0）,10%的病人在治疗期间所用伴随AED，n（%）,丙戊酸,42（53.2,）,44（52.4）,拉莫三嗪,22（27.8,）,23（27.4）,卡马西平,17（21.5,）,14（16.7,）,托吡酯,11（13.9,）,8（9.5）,苯妥英,6（7.6,）,11（13.1）,左乙拉西坦（,80）,安慰剂（,84）,未知的癫痫综合症,（,6.3）,（,2.4）,发作类型，,n,（,%）,部分性发作,（,IA）,（,3.8）,（,2.4）,全身性发作,（,II）,80（100.0）,84（100.0）,失神发作,（,II A1）,31（38.8）,47（56.0）,不典型失神发作,（,II A2）,（,1.3）,（,1.2）,肌阵挛发作,（,II B）,27（33.8）,35（41.7）,阵挛发作,（,II C）,（,0）,（,1.2）,强直发作,（,II D）,（,1.3）,（,6.0）,强直性阵挛发作,（,II E）,80（100.0）,84（100.0）,10%的病人在治疗期间所用伴随AED，n（%）,丙戊酸,42（53.2,）,44（52.4）,拉莫三嗪,22（27.8,）,23（27.4）,卡马西平,17（21.5,）,14（16.7,）,托吡酯,11（13.9,）,8（9.5）,苯妥英,6（7.6,）,11（13.1）,研究结果,LEV,治疗期间,GTCS,发作频率显著减少,LEV,治疗期间每周,GTCS,发作频率减少,50%,以上的应答者比例（,ITT,人群）显著增加,LEV,治疗期间,GTCS,发作频率显著减少,治疗期间每周,GTCS,发作频率比基线期间减少比例的中位数（,ITT,人群）,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,P0.001,P0.001,剂量增加期 评估期 治疗期,81.7,32.8,47.7,77.8,自基线减少比例中位数,(%),P0.001,77.6,44.6,左乙拉西坦,(n=78),安慰剂,(n=84),LEV,治疗期间每周,GTCS,发作频率减少,50%,以上的应答者比例（,ITT,人群）显著增加,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,P=0.018,P0.001,剂量增加期,5-6,周,1000mg/,日,（,20mg/kg/,日,）,*,左乙拉西坦,64.6,45.2,患者,(%),左乙拉西坦组,(n=79),安慰剂组,(n=84),P=0.004,P0.001,70.9,44.0,68.4,44.0,72.2,45.2,评估期,3000mg/,日（,60mg/kg/,日,）,*,左乙拉西坦,剂量增加期,7-8,周,2000mg/,天（,40mg/kg/,日,）,*,左乙拉西坦,治疗期,1000-3000mg/,天（,20-60mg/kg/,日）*左乙拉西坦,*,体重,50kg,的儿童和青少年所用剂量。左乙拉西坦组和安慰剂组评价期间比治疗期间的应当者比率稍低是因为向上滴定期间某些应答者失访。他们在评价阶段是无应答者，但是在治疗期间是应答者。,左乙拉西坦组,GTCS,和所有类型发作无发作率显著高于安慰剂组,在评价和治疗期间无,GTCS,和所有类型发作无发作率（,ITT,人群）,治疗期,评估期,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,P0.001,P=0.009,GTCS,无发作,34.2,10.7,患者,(%),左乙拉西坦组,(n=79),安慰剂组,(n=84),P=0.004,P=0.072,24.1,8.3,24.1,7.1,15.2,6.0,所有类型发作,无发作,GTCS,无发作,所有类型发作,无发作,耐受性,左乙拉西坦治疗一般耐受性良好,治疗期间左乙拉西坦组或安慰剂组仅有少数患者因,AEs,而终止治疗（,1.3%vs 4.8%,）,大部分,AE,为轻或中度。左乙拉西坦组报告最多的,AEs,是鼻咽炎、头痛、疲倦、头晕和腹泻,讨论,这项双盲、随机、安慰剂对照研究证明左乙拉西坦,添加,用药对控制,IGE,相关的,GTCS,有效,左乙拉西坦,治疗,患者每周,GTCS,发作频率和（所有类型）发作天数减少值显著大于接受安慰剂疗法的患者。,接受左乙拉西坦疗法的患者中每周,GTCS,发作频率和（所有类型）每周发作天数减少值的应答者比例显著大于安慰剂组,完整的,20,周评价期内按稳定剂量服用左乙拉西坦的患者中无发作（,GTCS,和所有类型发作）患者数量显著多于安慰剂组。为期,24,周治疗期内服用左乙拉西坦的患者中,GTCS,无发作的患者数量显著多于安慰剂组。,讨论,左乙拉西坦,添加治疗,无发作,比例增加的阐释,这项研究中安慰剂高反应性：例如评价期内，,10.7%,的安慰剂组患者获得,GTCS,无,发作。,阐释,1,：,鉴于已知,IGE,患者,GTC,发作频率的可变性和入选一项临床试验后生活方式（例如，睡眠剥夺和饮酒）和其它因素（依从性提高）可能发生变化,阐释,2:,一项关于拉莫三嗪,添加,治疗,GTC,患者的双盲、安慰剂对照研究也观察到了这种相似的安慰剂高反应性，这项研究证明拉莫三嗪对降低,GTC,发作频率的有效性，但在无发作方面未显现显著效应。,讨论,左乙拉西坦是难治性,IGE,患者,有效,选择,许多新药已显示对难治性部分性癫痫有效，,但,临床医生可用的难治性,IGE,循证治疗选择相当有限。,本研究,对,GTCS,的有效性和耐受性研究结果，及肌阵挛发作,IGE,患者的研究结果,均证实,LEV,的有效性和安全性,LEV,的药物代谢动力学特点有一定的优势，生物利用度良好，快速达到稳态浓度，线性和非时变性代谢动力学，蛋白结合能力小，经非,CYP,依赖性代谢机制形成主要代谢物，药物间相互作用可能性小，这些特点使得它成为极具吸引力且相对简单易用的药物。,结论,左乙拉西坦添加用药对控制,IGE,相关的,GTCS,有效,左乙拉西坦治疗组每周,GTCS,发作频率和每周（所有类型）发作天数显著减少，应答者所占比例显著升高,评价期内按稳定剂量服用,LEV,的患者和治疗期患者中无发作（,GTCS,和所有类型发作）率显著升高,谢 谢！,