慢性乙型肝炎的长期治疗.ppt

Slide Title,Body Text,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,慢性乙型肝炎的长期治疗,慢性乙型肝炎是进展性疾病,慢性乙型肝炎的自然史,(5,年病情的进展及病死率,),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,持续高,HBV,载量是慢性乙肝病情进展的主要病因,血清HBV DNA,水平与肝组织病变的相关性,基线,HBV DNA,水平,log,10,copies/mL,log,10,HBV DNA,中位数的降低,组织学活动度（,HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，,HAI,与,HBV DNA,的相关性(,r=0.78;,P,=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中，,HAI,与,HBV DNA,改变的相关性,(r=0.96;,P,3x10,-6,),Mommeja-Marin H,et al.,Hepatology,.2003;37:1309-1319.,对2,6,个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI,评分的中位改善,HBV,水平与肝硬化的相关性,(,台湾队列研究,:3851,例,HBsAg,阳性者经,13,年隨访,),血清HBV DNA水平 隨访人年数 隨访病例数 肝硬化病例数 调整后相对危险度,*,(95%CI),血清HBeAg(-)患者,10,3,拷贝/ml 24873.5 2132 104 1.0,10,4,拷贝/ml 7123.3 631 55 1.9(1.4-2.7),10,5,拷贝/ml 4663.4 451 96 4.9(3.7-6.4),血清HBeAg(+)患者,10,3,拷贝/ml 230.7 22 2 2.6(0.6-10.5),10,4,拷贝/ml 191.3 18 3 6.2(1.9-19.5,10,5,拷贝/ml 5332.8 520 135 8.6(6.6-11.2),*,对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整,P0.01,P0.0O1,Chen CJ et al.J Hepatol 2005,42:172(A476),治疗目标,持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命,1,持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发,2,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量,3,清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌,4,1.,APASL,Guideline 2005,2.,AASLD,Guideline 2004,3.,中国慢性乙肝防治指南,2005,4.A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,治疗期,随访期,短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阳性患者,HBV DNA,均值,(log,10,拷贝,/mL),-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,*,所有数据为相对于基线水平所减少的log,10,PEG-IFN-,2a,+,安慰剂,拉米夫定,+,拉米夫定,PEG-IFN-,2a,HBeAg,血清转换,EOT=27%;EOF=32%,HBeAg,血清转换,EOT=24%;EOF=27%,HBeAg,血清转换,EOT=20%;EOF=19%,Lau,et al,AASLD 2004,终点,HBV DNA,相对于,基线水平的平均变化,ALT,复常,(%),HBVDNA,300,copies/ml(PCR)(%),恩替卡韦,0.5mg,n=258,-5.9,90%,76%,拉米夫定,100mg,n=261,-4.3,78%,43%,p,值,0.001,0.001,*,HBeAg,消失，抗,HBe,出现,HBeAg,血清转换,*,15%,18%,Yao,et al,EASL,2006,短期的病毒学应答能否带来长期益处？,HBeAg+患者,0.001,NS,短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阴性患者,研究时间（周）,治疗期,随访期,Marcellin,et al,EASL,2004,2,3,4,5,6,7,8,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,PEG IFN-2?,+,安慰剂,PEG IFN-2?,+,拉米夫定,拉米夫定,HBV DNA,均值,(log10,拷贝,/mL),终点,HBV DNA,相对于,基线水平的平均变化,ALT,复常,(%),HBVDNA,300,copies/ml(PCR)(%),恩替卡韦,0.5mg,n=258,-5.9,90%,76%,拉米夫定,100mg,n=261,-4.3,78%,43%,p,值,0.001,0.001,*,HBeAg,消失，抗,HBe,出现,HBeAg,血清转换,*,15%,18%,Yao,et al,EASL,2006,短期的病毒学应答能否带来长期益处？,HBeAg+患者,0.001,NS,大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物 1年,干扰素 6个月-1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20-30%,70-80%,80%维持应答,20%反跳,80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg阴性,患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物 1年,干扰素 6个月-1年,HBsAg血清转换,2-3%,需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约2-3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,88%,的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗,40%HBeAg,阴性患者,60%HBeAg阳性患者,仅12%可实现稳定病毒抑制,88%患者需要长期抗病毒治疗,什么样的药物更适合长期治疗？,长期治疗的循证医学证据,持续抑制病毒复制，改善各项关键指标,良好的安全性和耐受性,耐药发生低且迟,服用方便,合理的成本效益比,小结,乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因,慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展,目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制，需要进行长期抗病毒治疗,长期抗病毒治疗需要循证医学数据的支持,尚有待进一步探讨,如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点？,长期治疗应治疗多长时间？,哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？,长期治疗中如何监测及防治耐药的发生？交叉耐药应如何处理？,慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据,HBeAg阳性患者拉米夫定长期治疗,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,治疗时间,(,年,),患者,(%),ALT,1,ULN(n=41),ALT,2,ULN(n=26),拉米夫定,:,基线,ALT,升高病人治疗,5,年中的,HBeAg,血清转换,血清转换,=HBeAg,消失和,HBeAb,出现,Guan R,et al.J Gastroenterol Hepatol,(abst)2001,长期治疗可以获得的益处：延缓疾病进展,双盲治疗和停止治疗后随访,有疾病进展的百分数,疾病进展的时间,(,月,),安慰剂,(n=215)ITT,人群,拉米夫定,(n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,NEJM 2004,长期治疗可以获得的益处：降低,HCC,发生率,Placebo(n=215),Lamivudine(n=436),Percentage with diagnosis,Time to diagnosis(months),Lamivudine,Placebo,10%,5%,Liaw et al,NEJM 2004,贺普丁,慢性乙肝抗病毒治疗的基础用药,唯一被证实可以延缓疾病进展的抗病毒药物,贺普丁长期治疗具有良好的安全性和耐受性,贺普丁适应人群最为广泛,经过最长时间最多病人考验的口服抗乙肝病毒药物,HBeAg阳性患者阿德福韦酯长期治疗,阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率,血清 HBV DNA,1000 拷贝/mL,ALT 复常,患者,%,48周(n=171),96周(n=85),144周(n=65),29%,63%,40%,73%,48%,80%,0,20,40,60,80,100,Marcellin et al.EASL 2005.Abstract 73.,Kaplan-Meier estimates of time to confirmed event,阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率,HBeAg,血清转换,HBeAg,消失,23%,14%,46%,33%,53%,46%,48周(n=171),96周(n=85),144周(n=65),患者,%,0,20,40,60,80,100,Kaplan-Meier estimates of time to confirmed event,Marcellin et al.EASL 2005.Abstract 73.,91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换,患者（%）,n=45,Chang et al.,EASL 2006,41例患者,（91%）,4例患者（9%）,HBeAg-,患者贺维力长期治疗,ADV 438 5年结果,肝活检,(4年贺维力研究组的肝脏组织学基线),肝活检,肝活检,(4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果),肝活检,*贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组,*,患者转入普通开放标签研究,可选的肝组织活检,0,48周,96周,144周,贺维力,(n=55),贺维力,(n=70),安慰剂,(n=62),贺维力,*,(n=123),贺维力,(n=60),贺维力,(n=80),安慰剂*(n=40),贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者:240 周,肝活检,240周,Hadziyannis et al.AASLD 2005,贺维力,(n=55),贺维力,(n=40),贺维力治疗 达5年,贺维力治疗 达4年,患者,(%),Hadzyannis SJ et al,J Hepatol,(Abst)2005,77%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,77%,77%,48 周,96 周,192 周,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,144 周,73%,83%,88%,91%,HBV DNA,ALT,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果,HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化,(Kaplan Meier方法评估),N=79 79 70 69,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果,(患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者,(%),血清HBV DNA,1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间(周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis et al.AASLD 2005,n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周Knodell评分的改变,Knodell 评分改变,48周,48周,48周,-5,-4,-3,-2,-1,0,+1,+2,0%,96周,96周,96周,安慰剂,贺维力,贺维力,贺维力,贺维力,安慰剂,N=20 N=20 N=19 N=19 N=8 N=8,Hadziyannis SJ et al,NEJM,2005,贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答,Hadziyannis et al.AASLD 2005,改善,无改变,进展,0,20,40,60,80,100,4年,(n=22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年,(n=24),患者,(%),贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分;Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年,(n=22),5年,(n=24),治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分,Hadziyannis et al.AASLD 2005,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,贺维力治疗年数,Ishak纤维化评分下降,1分的患者比例,治疗5年组,治疗4年组,患者,(%),17/24(71%),P,=.005*,12/22(55%),*对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试,1例患者同时接受拉米夫定治疗.,贺维力,：HBeAg,阴性慢性乙肝治疗,5,年的应答,Hadziyannis et al AASLD 2005,HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年基因型耐药累计发生率,1,2,3,4,变异率,(%),治疗年数,1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96 2.Colonno et al.Hepatology 2004;40:661A.3.Xiong et al.EASL 2005.4.Gish et al.AASLD 2005.Abstract 67146.5.Sherman et al.AASLD 2004,2%,0,20,40,60,80,100,11%,18%,0%,29%,5,阿德福韦酯基因耐药变异不等于临床反跳,M：检测到基因耐药变异,VR：病毒学突破,ALT：生化学突破,*,发生率（%）,*ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,HBV 交叉耐药（体外）,LAM,ETV,LdT,FTC,ADV,V173L L180M A181V T184A S202I M204I M204V N236T M250V,AASLD,2004,贺维力治疗,HBeAg,阴性慢性乙肝,5,年的安全性,22,例（,18%,）患者发生与贺维力无关的严重不良事件,治疗到第,5,年时，确认,1,例患者血磷,2.0mg/dL,，,4,例患者出现血清肌酐较基线升高,0.5mg/dL,Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492.,贺维力治疗拉米夫定耐药,HBeAg,阴性慢性乙肝,64,例,HBeAg,阴性,拉米夫定耐药的慢乙肝患者,加用贺维力,3,个月,44,例继续联合治疗,20,例停用拉米夫定，贺维力治疗继续,Manolakopoulos,et al,AASLD 2005,贺维力治疗拉米夫定耐药,HBeAg,阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,Manolakopoulos,et al,AASLD 2005,6m,12m,24m,HBV DNA,下降的中位数,(log copies/ml),贺维力治疗HBeAg-患者的药物经济学分析,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗的成本效益比,方法,使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型,直接卫生成本包括,(,美元,),药物获取,受访者,检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及,HBV,的药物耐药性,Buti et al,AASLD 2005,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗的成本效益比,Buti et al,AASLD 2005,HBeAg,阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定,3,年治疗的成本效益比,阿德福韦酯治疗,3,年的治疗成本比拉米夫定高,2.2,倍,采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高,2.5,倍,因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定,Buti et al,AASLD 2005,小 结,慢性乙肝需要长期治疗，而目前只有拉米夫定和阿德福韦酯具有较长期治疗的循证医学证据,拉米夫定长期治疗可有效抑制HBV复制，延缓疾病进展，但疗效受到病毒耐药变异的影响,阿德福韦酯长期治疗可持续抑制HBV复制，疗效稳步递增，安全性良好，符合药物经济学原则，是慢性乙肝长期治疗的优秀选择,长期治疗中的耐药管理,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,耐药的定义,基因型耐药(,Genotypic Resistance),:,已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异,病毒学反跳(Virologic Rebound):,发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹,临床反跳(Clinical Breakthrough):,病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化,表型耐药(Phenotypic Resistance):,体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关,临床反跳,交叉耐药(Cross Resistance):,一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,与耐药相关的病毒变异,1.Allen et al.Hepatology.1998;27:1670-1677.2.Gish et al.J Hepatol.2005;43:60-66.3.Qi et al.J Hepatol.2004;40(Suppl 1):20-21.4.Tenney et al.AAC.2004;48:3498-3507.5.Lai et al.Gastroenterology.2005;129:528-536.6.Sheldon et al.Antivir Ther.2005;10:727-734.,V173L,L180M M204I/V,LAM,1,/FTC,2,ETV,*,4,T184A/G/I/S S202G/I M250V,ADV,3,A181V,N236T,LdT,5,M204I,*所有恩替卡韦变异发生于已出现YMDD变异的患者中,TDF,6,A194T,HBV DNA聚合酶,A,B,C,D,D,交叉耐药分析(体外实验室）,在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性,对治疗结果的影响尚不明确,1.,Zoulim F.Antiviral Res.2004;64(1):1-15.,2.Brunelle et al.Hepatology.2005,;41:1391-1398.3.Locarnini et al.EASL 2005.Abstract 36.,*对敏感性参数的影响;根据实验室分析的结果,不是根据患者研究,耐药的发生率：不同临床研究的不同定义,拉米夫定,（HBeAg+和HBeAg-队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（PCR方法），聚合酶基因序列编码变异20%/年,阿德福韦酯,（HBeAg-队列）患者经治疗HBV DNA未转阴（PCR方法），聚合酶基因序列编码变异，1年 0%5年 29%,恩替卡韦,治疗48周时，约2%的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破，但未经基因序列和表型分析证实,对参加研究的部分HBeAg+患者（339/354）和部分HBeAg-患者（211/325）进行基因序列分析：治疗1年为0%,拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%,替比夫定,治疗52周约.5%患者发生病毒学突破（定义为HBV DNA水平5 log10copies/ml或上升超过 1 log10 copies/ml，并经基因序列分析证实）,Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687-96;Lok et al Gastroenterology 2003;125:1714-1722;Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288;Hadzyiannis et al NEJM 2005;352:2673-2681;Chang et al.NEJM 2006;351:1001-1010;Lai et al NEJM 2006;354:1011-1020;Lai et al Gastroenterology 2005;129:528-536.,ETV,临床研究结果:,不同定义结果不同,（ETV027）,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,在临床治疗中预防耐药的发生,使用抗病毒疗效理想的药物,选择长期治疗耐药发生率低的药物,采用耐受性好、使用方便的治疗方案，,避免序贯性单药治疗和治疗中断,考虑联合治疗方案,保证依从性,对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性,1.Richman J Virol.2001;27:1670-1677.2.Zoulim Antivir Res.2004;64:1-15.,采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生,1.Sung et al.J Hepatol.2003;38(suppl 2):25-26.2.Marcellin et al.N Engl J Med.2004;351:1206-1217.3.Lau et al.Hepatology.2004;40:171A.,Sung,1,Marcellin,2,Lau,3,LAM+ADV,LAM+Peg,LAM+Peg,耐药发生率*,%,治疗一年后的耐药发生率,20%,18%,34%,2%,1%,11%,0,20,40,60,80,100,LAM,LAM,LAM,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,目前HBV耐药性的评估策略,开始治疗（基线评估）,继续,停药,治疗中（6个月评估）,治疗中（12个月评估）,换药,加药,预测,Who:,开始治疗时拉米夫定耐药的风险判断,治疗前较高的,HBV DNA,水平,治疗前较高的,ALT,水平？,男性？,高体重指数（,BMI）,既往拉米夫定或泛昔洛韦使用史,治疗过程中病毒抑制不完全,Lai C-L.,et al,.Clin.Inf.Dis.2003,治疗中病毒载量与耐药发生的关系,HBeAg阴性患者3年耐药率,48周时病毒载量,24周时病毒载量,HBeAg阴性患者1年耐药率,Lai CL,et al.AASLD 2005:Locarniant S et al.J.Hepatology 2005;42(Suppl.2):17,4%,26%,67%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,6log,阿德福韦酯,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,目前HBV耐药性的评估策略,开始治疗（基线评估）,继续,停药,治疗中（6个月评估）,治疗中（12个月评估）,换药,加药,检测,监测耐药的发生,血清HBV DNA 是最好的监测指标,采用敏感的PCR方法检测HBV DNA,每次监测使用相同的检测方法,根据以下几项调整监测频率:,疾病的严重性,肝脏疾病较轻:至少每6个月一次,进展性肝病/肝硬化:每3个月一次,耐药的情况,采用阿德福韦酯治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时,那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率,1.Locarnini et al.Antivir Ther.2004;9:679-693.,2.Keeffe et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004.;2:87-106.,耐药的管理,定义,预测,检测,对策,预防,目前HBV耐药性的评估策略,开始治疗（基线评估）,继续,停药,治疗中（6个月评估）,治疗中（12个月评估）,换药,加药,Adefovir,Entecavir,IFN,or PegIFN,Lamivudine,时机？,基因耐药,表型耐药,对策,耐药的处理:怎样选择一个新的药物?,根据耐药的特点:,体外表型检测,在组织培养中评估药物敏感性,根据临床药效特点:,阿德福韦酯:对于所有类型的拉米夫定耐药变异株均有效,1,拉米夫定:对N236T变异株有效,2,；对A181V变异株活性下降（部分交叉耐药）,恩替卡韦:抑制拉米夫定变异株需要双倍剂量;其针对变异株的疗效不如其对野生株的疗效,3,1.Westland et al.J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7.2.Xiong et al.J Hepatol.2003;38(suppl 2):182.3.Sherman et al.Hepatology.2004;40(suppl 1):664A.,耐药的处理:联合治疗抑或换药?,联合阿德福韦酯治疗或换为阿德福韦酯单药治疗,在拉米夫定耐药的代偿期肝病患者中，表现出相同的,短期疗效,1,然而，在现有的拉米夫定治疗中加入阿德福韦酯，在长期治疗中减少了阿德福韦酯耐药的发生,剂量加倍后恩替卡韦对于拉米夫定耐药株保持活性,-在48周时，病毒载量平均下降5.11 log,10,拷贝/mL,在48周时，基因型耐药发生率为7%,1.Zoulim et al.EASL 2005.Abstract 545.2.Maynard et al.J Hepatol.2005.42:279-281.3.Peters et al.Gastroenterology.2004;126:91-101.4.Xiong.EASL 2005.Abstract 36.5.Sherman et al.AASLD 2004.Abstract 1152.,阿德福韦治疗发生拉米夫定耐药的HBeAg阴性的乙型肝炎,图,1,拉米夫定基因型耐药（,n=28,）或表型耐药(n=46)时接受,ADV,治疗病人的,ALT,正常化率。,治疗,2,年的累积,HBV DNA,转阴（,3.3log10,拷贝,/,毫升）概率。病人按治疗前病毒水平分层,Lampertico et al.HEPATOLOGY 2005;42:1414,延缓耐药发生的一线治疗策略；,代偿期肝病患者,单药治疗,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,Peg,干扰素,如需长期治疗(大多数病例):阿德福韦酯可作为首选,肝硬化，失代偿期肝病或肝移植的患者,联合治疗,核苷酸类似物,+,核苷类似物,小结,耐药角度考虑，贺维力,长期治疗的优势：,基因耐药出现较晚,与其它核苷类药交叉耐药少,与拉米夫定序贯治疗选择多药联合耐药毒株的机会少,长期、序贯单药治疗方案选择出多药联合耐药毒株,联合治疗耐药发生的潜在危险性低,同时联合：有不同交叉耐药特点的药物联合，耐药发生率低,可作为一线治疗和治疗失败后的选择,在临床研究中需要进一步评估,总 结,现有核苷类似物均不能彻底清除,ccc,DNA,，因此,大部分慢乙肝患者需要长期治疗以达到持续抑制病毒的治疗目标。,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展，但耐药性使其应用受到限制。,贺维力作为唯一的核甘酸类似物，长期使用耐药发生延迟而且与其他现有核甘类似物没有交叉耐药，是慢乙肝长期治疗的优秀选择。,对恩替卡韦的长期疗效、安全性及耐药性等尚待进一步证明。,It is a long road to obtain success of CHB treatment,路遥需药力,日久添信心,恩替卡韦,:96,周时的耐药,在第,48,周，,HBV DNA 0.7 MEq/mL,，,HBeAg,未阴转的慢性乙肝初治患者进入第二年治疗,18,例患者在治疗过程中表现出病毒学反跳，但没有检测到基因型耐药,拉米夫定耐药的慢乙肝患者,:,10%,的患者发现因耐药出现的病毒学反跳,Colonno et al,AASLD,2005,恩替卡韦,:,其它要点,拉米夫定耐药的慢乙肝患者需要服用恩替卡韦,1,毫克,/,日而对于初治的患者剂量为,0.5,毫克,/,日,建议空腹服药,在动物实验中发现的致癌性对人体是否有影响尚不明确,选择进入第二年治疗的患者标准影响对于恩替卡韦耐药发生率的监测,缺乏超过,2,年的数据,缺乏治疗进展性慢性乙型肝炎的数据,治疗后,log10（HBV DNA）,较基线变化值,代丁 10mg,n=105,拉米夫定 100mg,n=104,P 0.001,P 0.001,Log10(HBV DNA),Peters MG,et al,Gastroenterology,2004;126:91-101,贺维力治疗YMDD变异患者HBV DNA中位改变,*p0.05,48 周 29(27.6%)33(31.7%)P0.05,HBeAg血清转换 24 周 5 (4.8%)11(10.6%)P0.05,48 周15(14.3%)20(19.2%)P0.05,两治疗组在24周和48周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异,贺维力治疗YMDD变异患者48周时血清学应答率,贺维力（）拉米夫定（）,疗效参数 治疗时间,HBeAg 阴转,48,周 16%0,HBeAg血清转换 48 周 11%0,