成熟B细胞ALL的诊断和治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,成熟,B,细胞急性淋巴细胞白血病,的诊断与治疗,成熟,B,细胞,ALL,（,L,3,ALL,）,成熟,B,细胞,ALL,是一种少见（,1-4%,）类型的,ALL,L3,细胞形态,表达成熟,B,细胞表面标志（,sIg,）,c-myc,癌基因表达,WHO,分型将,L3-ALL,和,Burkitt,淋巴瘤（,BL,）归为同一类，其与,BL,弥漫骨髓侵润难以区分,L3-ALL,骨髓瘤细胞比例,25%,L3-ALL,通常无显著髓外肿块，特别是腹部,L3-ALL,主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多,50%,但约,50-60%,的,L3-ALL,可见肝脾肿大和,/,或轻重度淋巴结肿大,成熟,B,细胞,ALL,（,L,3,ALL,）,临床特征,主要见于儿童和青少年，成人患者少见,成人患者中位年龄,25-35,岁，但约,1/4,患者,50,岁,中枢神经系统（,CNS,）侵犯比例高,发生率,12%,70%,精神性神经病变（,mental neuropathy),常见于,L3ALL/BL,，而其他淋巴瘤和急性白血病少见；其由降支牙神经侵润导致,可表现为其他颅神经麻痹，但,CSF,中并无瘤细胞发现,约,30%,其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外,血小板减少常见，贫血不常见；,2/3,白细胞计数增高，仅,20%,50 10,9,/L,Burkitt lymphoma/leukaemia,的流行病学,British Journal of Haematology,Volume 156,Issue 6,pages 730-743,20 JAN 2012 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x,lymphoma/leulemia-,病理形态和免疫表型,瘤细胞形态单一，中等,/,小细胞大小，弥漫浸润,核圆形、染色质粗，副染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。,胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡,。印片中更易观察,细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高,“满天星,(Starry-sky),”样改变，,巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致,阳性表达,sIgM,、,Bcl-6,、,CD19,、,CD20,、,CD22,、,CD10,和,CD79a,CD3,、,CD5,、,CD23,、,CD34,和,TdT,为阴性，一般不表达,Bcl-2,和,MUM-1,Ki-67,指数,95%,病毒感染在,Burkitt lymphoma/leukemia,的发病机制中具有重要作用,EBV,基因组,100%,地方性,BL,25%-40%,免疫缺陷相关性,BL,30%,散发性,BL,British Journal of Haematology,2012,156(6):,709-718,Burkitt lymphoma,的诊断与鉴别,British Journal of Haematology,pages no-no,1 JUL 2011 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x,Figure 3.Application of the algorithm in 252 aggressive B-cell lymphomas.Diagnosis was resolved in 817%,924%and 952%of cases at Phases 1,2 and 3,respectively.,Figure 4.Correlation of the initial morphological score with the final diagnostic score.,Burkitt lymphoma,的诊断与鉴别,British Journal of Haematology,pages no-no,1 JUL 2011 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x,小结,细胞形态学,典型,BL,；变异型：浆细胞样,BL,和不典型,Burkitt/Burkitt,样。,免疫表型,细胞表达轻链限制性膜,IgM,和,B,细胞相关抗原,CD19,、,CD20,、,CD22,及,CD10,、,BCL6,。,CD5,、,CD23,、,TdT,阴性，,BCL2,阴性,遗传学：,t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH,改变或较少见的,t(2;8)(p12;q24)-Ig,/MYC,或,t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig,形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。,(WHO2008,提示,),成人,L3ALL/Burkitt Leukemia,的治疗史,传统淋巴瘤样治疗方案，如,CHOP,，几乎无治愈,传统,ALL,样治疗策略同样失败,儿童患者采用,短程、强烈、多药,联合的治疗策略，同时加强早期,CNSL,的预防和治疗，引入预治疗降低急性肿瘤溶解综合征的发生，使疗效明显提高,类似的治疗策略治疗成人患者同样提高疗效,联合利妥昔单抗（,rituximab,）进一步提高疗效,CHOP,样方案治疗,BL,疗效差,传统,ALL,样策略治疗成人,L3ALL,疗效差；中位生存数月，几乎无治愈,CR,率仅,30-50%,多数患者早期复发，特别是,CNS,复发,部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展,CNSL,治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高,难治,/,复发患者耐药性高,治疗,L3ALL/BL,弥漫侵犯儿童患者,治疗策略的改变,多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变,（如,St.Jude,研究组，,BFM,，法国,SFOP/LMB,研究）,高分次,CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+,蒽环类,+VCR,早期,CNSL,预防和治疗（加强,IT,，甚至三联药物,IT,；颅脑照射）,引入小剂量“预治疗”（,CTX,VCR,Pred/Dex,）,明显提高了疗效,约,75%BL,合并,CNS,侵犯或,L3ALL,儿童患者治愈,诊断,1,年后无复发；无需维持治疗,同样儿童方案治疗成人,L3ALL,提高疗效,成人,L3ALL,：,SFOP/B-NHL,研究,SFOP,SFOP89,、,BFM90,和,BNHL93,中，,MTX,分别加量至,8g/m,2,和,5g/m,2,CR,率：,63%89%,生存：,49%67%,成人,L3ALL,：,HyperCVAD/MA,CR,率：,73%,，但,5,年生存仅,33%,成人,L3ALL,：,CLAGB 9251,CLAGB 9251,：,CR,率：,75%,5,年,OS,：,45%,NCI 89-C-41,方案：,CODOX-M/IVAC,NCI 89-C-41,方案治疗,BL,：危险度分层,CODOX-M/IVAC,Mead GM,et al.Ann Oncol.2002;13:1264,对比,CODOX-M/IVAC,rituximab.,Barnes J A et al.Ann Oncol 2011;annonc.mdq677,利妥昔联合,HyperCVAD/MA,治疗,BL,：疗效提高,R-HyperCVAD/MA,可进一步提高疗效，特别对于老年患者,！,Thomas DA,et al.Cancer.2006;106:1569-1580.,L3ALL,的不良预后因素,一般状况差,年龄,CNS,侵犯？,SFOP86(MTX,增量至,8g/m,2,Ara-C 3g/m,2,颅脑照射,24Gy),克服对预后的不良影响,其他髓外肿瘤？,WBC,5010,9,/L,LDH,增高,合并其他遗传学异常，如,7q-,P53,突变未证实与不良预后相关,小结,L3ALL,是成人,ALL,中少见亚型，与,BL,骨髓广泛侵润难以区分；,瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并,CNSL,对化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征,治疗策略不同于其他,ALL,：,小剂量“预治疗”,短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次,CTX,、蒽环类、,HD-MTX,和,Ara-C,或联合,VP16/VM26,早期、强烈,CNSL,预防和治疗,ASCT,或,Allo-SCT,在,CR1,期不推荐；试验性用于极高危或难治,/,复发患者,联合利妥昔单抗提高疗效,目前约,2/3,患者治愈,病例,1,病史,女性，,46,岁,主诉：,背部疼痛,20,天,体格检查：,中度贫血貌，颈部,2,枚肿大的淋巴结，,0.5*0.5cm,大小，质中，无触痛；扁桃体无肿大。肝肋下,3cm,，脾肋下,7cm,血常规示：,WBC 53.15,10,9,/L,HB74g/L,PLT 100,10,9,/L,RET 3.36%,外周血瘤细胞形态,影像学检查,腹部,B,超（,2011-6-15,）：肝大，肋下,4.4cm,，脾大，肋下,9.05.2cm,，腹腔肿大淋巴结，较大者位于肝门周围，大小为,3.32.9cm,。浅表淋巴结,B,超示颌下、颈部、腋下、腹股沟区多发淋巴结肿大。,胸,CT,（,2011-6-16,）示：两腋下、纵隔及心膈角区多发淋巴结，部分肿大，两肺感染性病变，双侧胸腔积液、心包积液,流式细胞术,86.63%,的异常细胞,表达,CD19,HLA-DR,CD79a,CD25,；,强表达,CD20,Lambda,sIgM;,弱表达,CD5,CD23;,FMC7-,CD22-,CD103-,CD34-,TDT-;,FSC,偏大，考虑为,B,细胞淋巴瘤。,CD10?,骨髓病理,骨髓活检示增生极度活跃，淋巴细胞增生，胞体,中等偏小,，胞质少，核圆或稍不规则，粒红系细胞少见，巨核细胞不少。,IHC,示,PAX5+,CD20+,CD3-,CD10-,TDT-,CD34-,CD5-,CD23-,Cyclin D1-,BCL-6(-),，考虑,B,细胞淋巴瘤侵犯骨髓。,加做：,BCL-2(+)/c-MYC(+),细胞遗传学,染色体核型：,47,XX,t(2;3)(p21;p26),13q-,18q-,+mar3,。,荧光原位杂交：,IGH,基因易位,91.5%,阳性,，,Rb1,基因缺失阴性，,p53,基因缺失阴性，,加做：,c-MYC,基因,98%,阳性,;t(11;14),阴性,治疗及转归,R-CHOP,骨髓,CR,R-hyper-CVAD/MA 2,头晕症状,IT,诊断,CNSL,三联,IT 8,次,CSF,流式细胞检测未见瘤细胞，但存在精神神经病变症状,共,IT 12,次,TBI,为基础,APBSCT,ASCT,后,1,月余,CNSL,复发 骨髓复发,经验,/,教训,应注意识别“,double-hit lymphoma”,无典型,L3,形态,C-myc,并非唯一细胞遗传学异常改变,预后差于典型,DLBCL,和,BL,目前无标准治疗，应采用强烈治疗方案,应同,BL/L3ALL,，早期积极,CNSL,防治,病例,2-,病史,女性，,33,岁,主诉：乏力,1,月余，发热,1,周，左眼视物不清,1,天,体格检查：右侧面神经麻痹，浅表淋巴结未触及，扁桃体不大，胸骨压痛（,+,）,腹隆，肝脾触诊不满意。,血常规：,WBC 23.9510,9,/L,HB72g/L,PLT 8310,9,/L,；,LDH 2928U/L,形态学,流式细胞术,32.51%,有核细胞异常,表达,HLA-DR,CD19,FMC7,CD38,强表达,CD20,部分表达,CD103,不表达,CD5,CD10,CD23,CD22,sIgM,sIgD,符合,CD5-CD10-B,细胞淋巴瘤，,FSC,中等大小,病理报告,遗传学检查,染色体核型：,46,XX,7p+,t(8;14)(q24;q32)2/,46,xx18,荧光原位杂交,c-MYC 51.2%,阳性,P53,阴性,IgH,易位,阳性,t(11;14),阴性,影像学（,CT,）和,CSF,检查,颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋下、纵膈内多发淋巴结，部分肿大，最大者位于左颈部，约,1.9 1.1cm,腹腔、腹膜后、盆腔、双侧腹股沟区未见肿大淋巴结,肝脏、脾脏略增大,CSF,压力增高，蛋白,5.47g/L,CSF,流式细胞检测可见瘤细胞，表达如骨髓细胞,临床诊断,Burkitt leukemia/L3ALL,CNSL,治疗及转归,CP3,天,预治疗，,IT,（三联）,1,R-hyper-CVAD CR,IT,（三联）,4 CSF,常规、生化、流式正常，症状缓解,R-MA/CVAD/MA,IT,（三联）,9,建议,ASCT,联合颅脑放疗（患者未接受）,目前,CR 8,个月,谢 谢,