投03-4组胺H1受体拮抗剂.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,组胺的化学结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑，,1,Histamine的生理作用,组胺是一种重要的化学递质，,在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。,2,组胺的存在和释放,通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。,当肌体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。,组胺的释放依赖于Ca,2+,和GTP的存在。,3,组胺受体作用的效应,H,1,受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。,另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。,6,组胺受体作用的效应,H,2,受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。,H,3,受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用尚不明确。,7,组胺的应用,作为诊断剂,检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群。,治疗应用争论较大。,8,抗组胺药物分类,组胺酸脱羧酶抑制剂,阻断组胺释放的抗组胺药,受体拮抗剂,组胺H,1,受体拮抗剂,组胺H,2,受体拮抗剂,9,抗组胺药的历史,从1933年在研究抗疟作用的同时，发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用，开始了H,1,受体拮抗剂的研究至今，此类药物的发展就从未间断过。,10,H,1,受体拮抗剂的分类,11,学习内容,盐酸曲吡那敏,盐酸苯海拉明,马来酸氯苯那敏,盐酸赛庚啶,盐酸西替利嗪,阿司咪唑,12,13,盐酸曲吡那敏,Tripelennamine Hydrochloride,14,结构与命名,N，N-二甲基-N-苄基-N-（2-吡啶基）-,乙二胺,盐酸盐,（N，N-Dimethyl-N-phenylmethyl-N-（2-pyridinyl）-1，2-ethanediamine monohydrochloride）,15,结构特点,乙二胺类抗组胺药。,其中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。,16,发现,1942年芬苯扎胺（Phenbenzamine，又名安体根）活性高，毒性低，为本类第一个临床应用的抗组胺药，然后进行了一系列的结构改造工作。,17,发现,1944年，以电子等排体吡啶基置换苯基，同时在苄基对位引入甲氧基，成为美吡拉敏（Mepyramine，新安体根，Neoantergan），,因活性不高，很快被其它药物取代,。,18,发现,1946年发现的Tripelennamine为至今临床常用抗组胺药之一。,19,作用,Tripelennamine的H,1,受体拮抗作用较强而持久，具一定的抗M胆碱和镇静作用。,20,类似药物,分子中苯基为电子等排体2-或3-噻吩基取代，,美沙芬林、美沙吡林和西尼二胺。,21,氮成杂环的抗组胺药,22,23,盐酸苯海拉明,Diphenhydramine Hydrochloride,24,结构与命名,N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐,（2-（Diphenylmethoxy）-N，N-dimethylethylamine hydrochloride）,25,结构特点,Diphenhydramine为,氨基醚,类抗组胺药，,在醚氧原子的一边接有二芳基甲基，两个芳基通常为一个苯基或对位取代苯基，和一个苯基、对位取代苯基或2-吡啶基。,26,结构特点,27,合成,28,理化性质,1，稳定性，,2，水解性,29,稳定性,纯品对光稳定。,在碱性溶液中稳定，,30,水解性,遇酸易水解，生成二苯基甲醇和,b,-二甲氨基乙醇（醚的性质）,31,作用,Diphenhydramine适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，,对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。,对中枢神经系统有较强的抑制作用。,尚可用于乘船、车引起的恶心呕吐。,32,相关药物茶苯海明,与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成复盐，即为茶苯海明（Dimenhydrinate，又名乘晕宁），为常用抗晕动病药。,33,结构改造,甲氧拉明，氯苯海拉明，溴苯海拉明，多西拉敏，卡比沙明,34,非镇静性抗组胺药,氯马斯汀,35,36,马来酸氯苯那敏,Chlorphenamine Maleate,扑尔敏,37,结构与命名,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶,丙胺,顺丁烯二酸盐（-（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1）,38,结构特点,丙胺类抗组胺药,39,光学活性,S-构型,的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。,R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。,扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。,40,合成,41,鉴别反应,枸橼酸醋酐试液，叔胺类反应（红紫色）,高锰酸钾反应，生成二羟基丁二酸（红色消失）,42,代谢,服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。,主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。,43,作用,抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。,临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。,44,副作用,嗜睡、口渴、多尿等。,45,丙烯类似药物,E型异构体的活性普遍大大高于Z型体,46,47,盐酸赛庚啶,Cyproheptadine Hydrochloride,48,结构与命名,1-甲基-4-（5,H,-二苯并a，d环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐 倍半水合物,49,结构特点,Cyproheptadine为三环类抗组胺药，,将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的结构分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H,1,受体拮抗剂,50,合成,51,作用,Cyproheptadine具有较强的H,1,受体拮抗作用，,并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。,52,作用,适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。,可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加,53,代谢,易吸收，几乎等量的从尿及大便中排出,主要代谢物是季铵葡萄糖醛酸甙，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物,54,Cyproheptadine的代谢途经,55,相关药物,吩噻嗪类：,异丙嗪，美喹他嗪,56,相关药物,酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,57,58,盐酸西替利嗪,Cetirizine Hydrochloride,59,结构与命名,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基 乙氧基 乙酸 二盐酸盐,60,结构特点,Cetirizine属哌嗪类抗组胺药，,哌嗪环中一个氮原子上带有二苯基甲基，有时其中一个苯环对位有氯取代；,另一个氮原子上取代基的变换较多。,61,来源,Cetirizine是安定药羟嗪（Hydroxyzine）的主要代谢产物,62,作用特点,Cetirizine选择性作用于H,1,受体，作用强而持久，,不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药,对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,63,合成,64,临床作用,临床用作抗过敏药。,服药后，Cetirizine很快和很好地被吸收。绝大部分未起变化而经肾消除,65,哌嗪类抗组胺药,去氯羟嗪，赛克利嗪，氯环利嗪，美克利嗪，布克利嗪和奥沙米特,66,67,阿司咪唑,Astemizole,息斯敏（Hismanal）,68,结构与命名,1-4-氟苯基甲基-N-1-2-（4-甲氧基苯基）乙基-4-哌啶基-1H-,苯并咪唑-2-胺,（1-4-Flurophenylmethyl-N-1-2-（4-methoxyphenyl）ethyl-4-piperidinyl-1H-benzidozole-2-amine,69,发现,Astemizole是由Janssen公司开发，在研究安定药物时发现的,70,Astemizole的合成,71,作用,此药为强效H,1,受体拮抗剂，作用持续时间长，不具抗胆碱和局麻作用。,适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状。,72,不良反应,因其不易穿过血脑屏障而不具中枢抑制作用。不良反应极少，,长期使用可引起食欲和体重增加。,73,代谢,有氧化反应、O-脱甲基化反应和苯并咪唑环上的羟基化反应。,代谢产物之一去甲阿司咪唑仍具有抗组胺活性,74,哌啶类H,1,受体拮抗剂,目前非镇静性抗组胺药的主要类型,75,特非那定,批准于1998年撤销,76,哌啶类非镇静性抗组胺药,77,78,谢谢！,79,