投03-1拟胆碱药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,外周神经,1,外周神经系统,传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。,2,药物分类,依其药理作用,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,3,局部麻醉药,能够在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉。,6,本章内容,拟胆碱药Cholinergic Drugs,抗胆碱药Anticholinergic Drugs,拟肾上腺素药Adrenergic Drugs,组胺H,1,受体拮抗剂,Histamine H,1,Receptor Antagonists,局部麻醉药Local Anesthetics,7,8,第一节拟胆碱药,Cholinergic Drugs,9,乙酰胆碱的作用,躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质,10,乙酰胆碱的生物合成,乙酰胆碱在突触前神经细胞内生物合成,11,12,药物作用机理,乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、与受体相互作用和代谢等几个环节。,每一个环节都有可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果,13,拟胆碱药分类,1，胆碱受体激动剂,2，乙酰胆碱酯酶抑制剂,14,一、胆碱受体激动剂,与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体。,M-胆碱受体,N-胆碱受体,15,M-胆碱受体,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，,称为,毒蕈碱型受体,（M-胆碱受体）。,16,N-胆碱受体,位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，,称为,烟碱型胆碱受体,（N-胆碱受体）。,17,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱 氯贝胆碱,18,常见的胆碱受体激动剂,毛果芸香碱 毒蕈碱,19,氯贝胆碱,Bethanechol Chloride,20,结构和命名,（）-氯化-N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-,丙铵,21,英文名,（）-2-（aminocarbonyl）oxy-N，N，N-trimethyl-1-propanaminium chloride,22,发现,乙酰胆碱结构改造的结果。,23,合成,24,合成路线,25,理化性质,弱酸性,0.5%水溶液的pH值为5.5-6.5。,稳定性好,其溶液于120消毒20min不会发生变色或失效。,26,作用,M 胆碱受体激动剂，,主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,27,作用特点,对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。,由于不易被胆碱酯酶水解，它的作用时间较乙酰胆碱长。,28,拟胆碱药物的构效关系,甲氨基,亚乙基,乙酰基,29,乙酰胆碱无临床价值,在胃部极易被酸水解，,在血液也极易化学水解或胆碱酯酶水解。,作用选择性不高，,30,乙酰胆碱的结构改造,31,亚乙基桥,对亚乙基桥部分，当改变主链长度时，活性随链长度增加而迅速下降。,“五原子规则”，（H-C-C-O-C-C-N），才能获得最大拟胆碱活性。,32,乙酰氧基部分,乙酰基为丙酰基和丁酰基等高级同系物取代时，活性下降。,乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用。,33,乙酰氧基部分,乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解。,以相对不易水解的基团取代乙酰氧基就成为一条合理途径,34,氯贝胆碱的成功,三个部分的最佳结构组合，,选择性作用于M受体，口服有效，,S构型R构型。,35,例外的毛果芸香碱,具有M 胆碱受体激动作用，,结构与“构效关系”的要求不符。,36,研究方向,开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。,AD患者的认知减退归因于大脑皮质胆碱能神经元的变性。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M,1,受体处于刺激不足的状态。,37,38,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。,抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。,39,间接拟胆碱药,乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors），又称为抗胆碱酯酶药（Anticholinesterases），,间接拟胆碱药。,40,临床作用,主要用于治疗重症肌无力和青光眼。,新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,41,加兰他敏,（Galantamine）,从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。,42,加兰他敏,临床用其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。,由于Galantamine易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。,43,溴新斯的明,44,结构和命名,溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基,苯铵,45,英文名,（3-（dimethylamino）carbonyloxy-N，N，N-trimethyl-benzenaminium bromide）,46,结构特点,47,发现,Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化。,48,毒扁豆碱,西非洲的毒扁豆中提取的一种生物碱，临床上第一个抗胆碱酯酶药，,曾在眼科使用多年，治疗青光眼。,作用选择性低，毒性较大，现已少用,49,毒扁豆碱的作用,Physostigmine分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。,近来急诊时用其作为中枢抗胆碱药，,50,毒扁豆碱的改造,用芳香胺代替三环，引入季铵离子可增强与胆碱酯酶的结合，且降低中枢作用,经改变成N，N-二甲基氨基甲酸脂后则不易水解,51,合成的分析,52,合成,经甲基化、成盐、成酯，再经季铵化即可制得,53,杂质,未反应完全的中间体溴化3-羟基苯基三甲铵等，,用紫外分光光度法来检查，在1%碳酸钠溶液中，294nm波长处的吸收不得大于0.25。,54,理化性质,性状：,本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171-6，熔融时同时分解。（不要求记忆）,极易溶于水（1：1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；几乎不溶于乙醚。（根据结构理解）,55,鉴别反应,碱,水解,生成间二甲氨基酚钠盐，加重氮苯磺酸,偶合,显红色,56,制剂,Neostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，,临床常用Neostigmine Bromide供口服，,甲硫酸新斯的明（Neostigmine Methylsulfate）供注射用，,57,作用,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,58,药代动力学,Neostigmine Bromide,口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。,口服后尿液内无原型药物排出，能检出两个代谢物，,59,代谢物,其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,60,作用机制,导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。,61,乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶结合示意图,62,结合的键,酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，乙酰胆碱的季胺离子结合。,而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。,组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，,63,胆碱酯酶水解乙酰胆碱,复能,结合,64,结合与复能,结合后使AChE不能再与其它乙酰胆碱分子结合，非活性,结合物可迅速水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。,酶的复能,65,溴新斯的明与胆碱酯酶的作用,复能,结合,66,复能减缓,由于氮上孤电子对的参与，使C水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，,而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。,导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，,AChE可逆抑制剂。,67,可逆与非可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂,AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。,使酶复能慢，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。,68,可逆与非可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂,如果使酶复能过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，,如有机磷毒剂，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。,69,经典的抗胆碱酯酶药,Neostigmine,即药物本身也是AChE催化反应的底物。,70,非经典的抗胆碱酯酶药,属于可逆性AChE抑制剂,这些药物比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是AChE催化反应的底物，他们只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。,71,治疗和减轻阿尔茨海默病,目前，在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状的不同治疗方法中，抑制AChE是最成功的方法。,因此开发新型AChE抑制剂，寻找抗老年痴呆药就成为十分引人注目的研究领域。,72,治疗AD症的第一个药物,氨基吖啶类化合物他克林（Tacrine）对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有明显改善，1993年成为美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物,73,74,谢谢！,75,