注射剂-0.01.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节、概述,灭菌或无菌制剂主要是指直接注入人体或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这种制剂直接作用于人体的血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。,基本概念:,1.灭菌,(sterilization）,:系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。,2.灭菌法:系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。,3.无菌,（sterility）,:系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。,4.消毒,（disinfection）：,系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。,5.防腐,（antisepsis）:,系指用物理或化学方法抑制微生物生长繁殖的手段，亦称抑菌,。,6.防腐剂,（preservative)：,对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。,7.无菌操作法：系指在整个操作过程中，利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。,8.消毒剂：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称为消毒剂。,止血海绵,二 灭菌与无菌技术,采用灭菌与无菌技术的主要目的是：杀灭或除去所有为生物繁殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保护制剂的临床疗效。,药剂学中灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。,（一）物理灭菌法,物理灭菌法包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法、射线灭菌法。,物理灭菌法,干热灭菌法,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,湿热灭菌法,热压灭菌法,流通蒸汽灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,物理灭菌法,过滤灭菌法,射线灭菌法,辐射灭菌法,微波灭菌法,紫外灭菌法,1.干热灭菌法,系指用火焰或干热空气进行灭菌的方法。,（1）火焰灭菌法少用：,系指直接用火焰灼烧灭菌的方法。,特点：迅速、可靠、简便，,适用范围：耐火材质的物品与用具的灭菌，不适于药品的灭菌。,燃烧时须远离易燃易爆物品，如氧气、汽油、乙醚等。,燃烧过程不得添加乙醇，以免引起火焰上窜而致灼伤或火灾。,注意,（2）干热空气灭菌法：,用高温,干热空气灭菌,的方法。,特点：,干热空气穿透力弱，温度的均匀性较差，干燥状态下，微生物的耐热性强，灭菌温度较高，灭菌时间较长，效果较差。180，2h。,1.干热灭菌法,灭菌条件与标准,135-145灭菌需3-5小时；,160-170灭菌需2-4小时；,180-200灭菌需0.5-1小时；,例：己烯雌酚注射用油溶液1501h干热空气灭菌。,2.湿热灭菌法,定义：用饱和蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。,特点：蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产中最常用的方法。,湿热灭菌法分为：热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌法。,（1）热压灭菌法,热压灭菌法：用高压饱和水蒸气加热灭菌的方法。,特点：该法具有很强的灭菌效果，,灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，,适用范围：耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂，器具等。,一般可按灭菌条件进行选择：,115、67kPa、30min；,121、97kPa、20min；,126、139kPa、15min；,热压灭菌的条件和标准,举例：,葡萄糖注射液：115，30min；,复方枸橼酸钠注射液：121，20min；,注射用尿素：121，1h。,热压灭菌的设备：,卧式热压灭菌柜,立式热压灭菌柜,手提式热压灭菌器,热压灭菌的一般操作方法,准备阶段：清洗、夹套通蒸汽加热，夹套中的压力上升到所需的标准；,灭菌阶段：放样、关门、旋紧、通入热蒸汽至规定温度，纪录灭菌时间；,后处理阶段：到时间后，关闭蒸汽，排气蒸汽压降至“0”点，开门、冷却、取样。,使用热压灭菌柜时应注意的事项,必须使用饱和蒸气；,必须将灭菌器内的空气排除；灭菌完毕后停止加热，必须使压力降到0，才能放出柜内空气，使内外压力相等后，才能打开灭菌柜，防止压力骤降，玻璃器皿炸裂；灭菌时间应该从全部药液温度达到所要求的温度时开始计时。,布类物品应放在金属类物品上，否则蒸汽遇冷凝聚成水珠，使包布受潮。阻碍蒸汽进入包裹中央，严重影响灭菌效果。,灭菌包裹不宜过大,（小于50cm30cm30cm）,，不宜过紧，各包裹间要有间隙，使蒸汽能对流易渗透到包裹中央。,定期检查灭菌效果。,使用热压灭菌柜时应注意的事项,干热灭菌与湿热灭菌的比较,干热灭菌,湿热灭菌,加热介质,干热空气,饱和水蒸气,适用对象,金属、玻璃与不允许湿气穿透油脂类和耐高温的粉末状药化学品,耐高温和高压蒸汽的所有药物制剂，和器具。,作用温度,高（160400）,低（60134）,作用时间,长（15小时）,短（460分钟）,杀菌能力,较差,较强,影响湿热灭菌的主要因素有：,（1）微生物的种类与数量：,（2）蒸气性质：饱和蒸气的灭菌效率高。,（3）药品性质和灭菌时间：一般而言，灭菌温度越高，灭菌时间越长，药品被破坏的可能性越大，因此必须设计好灭菌时间和温度，使之既能达到灭菌，又能保证药品的稳定性，,（1）热压灭菌法,（4）介质：介质的pH值和营养成分对灭菌效果有很大影响。,（1）热压灭菌法,热压灭菌器的灭菌效果检测,（1）工艺监测；,（2）化学指示监测；,自制测温管；,3M压力灭菌指示胶带；,（3）生物指示剂监测；,（2）流通蒸汽灭菌法,定义：在常压下，采用100流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。,特点：不能保证杀灭所有的芽孢，条件较温和。,灭菌条件：100,，30,60,min。,使用范围：消毒和不耐热的药物制剂。但不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠的灭菌法。,设备：蒸锅、高压灭菌器。,举例：,维生素C注射剂：100，15min,盐酸普鲁卡因注射剂：100，30min（瓶，45min）,硝酸毛果芸香碱的滴眼剂：100，30min,（2）流通蒸汽灭菌法,（3）煮沸灭菌法,定义：在沸水中加热灭菌的方法。,保持510分钟可杀灭繁殖体，保持13小时可杀灭芽胞。,特点：不能确保杀灭所余的芽孢，如加入适当的抑菌剂，可杀灭芽孢。（如甲酚、氯甲酚、苯酚、三叔丁醇等）,适用范围：器皿消毒和不耐热的药物制剂等。,灭菌条件：煮沸30-60min,煮沸灭菌法的“无菌”有效期不超过6小时。,该法效果较差，适用于注射器、注射针、和医疗器械的灭菌。,（4）低温间歇灭菌法,定义：将待灭菌物置,60,80,水或流通蒸汽中加热60分钟，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24小时，待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体后，再加热灭菌，反复多次直至杀灭所有芽孢。（很少使用）,适用范围：不耐热的物料或制剂,缺点：是费时，效率低，可加入抑菌剂，以提高效率。,3.过滤除菌法,定义：采用过滤除去微生物的方法。常用的除菌过滤器有微孔滤膜器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等。,要求：有效、快速、适应大生产，滤器不吸附、不脱落、易清洗、易操作。,适用范围：对热不稳定的药物溶液、气体、水等。,注意：无菌操作，成品须进行无菌检查。,常用的除菌滤过器,微孔滤膜器：,常用孔径0.22,m或0.3m；,G6号垂熔玻璃漏斗：,孔径在2,m以下；,白陶土滤柱：,孔径在1.3,m以下,（1）垂熔玻璃滤器：,组成：硬质中性玻璃的细粉烧结而成。,类型：漏斗、滤球、滤棒,特点：性质稳定，不易吸附、脱落，不影响PH值，可热压灭菌，适合于预滤、精滤。,不足：易碎、价高、操作压力不能太高。,常用规格：3号、4号、6号（无菌过滤）,3.过滤除菌法,（2）砂滤棒：,组成：硅藻土滤棒（孔径粗），白陶土烧结的滤棒（孔径细）,特点：价格低、滤速快、适于粗滤,不足：吸附性强，影响药液的PH值，易于脱砂，不易清洁。,3.过滤除菌法,（3）微孔滤膜过滤器,组成：各种纤维、高分子材料等,特点：滤材薄、孔径小、均匀、面积大、阻力小、速度快、截留能力强、不易吸附、脱落、不影响药液、交叉污染小、适于精滤、除菌（热原）、应用广。,不足：孔径小、容易阻塞、膜稳定性不佳,3.过滤除菌法,（4）板框压滤机,组成：若干滤板、滤布、滤框交替排列,特点：面积大、加压速度快、截留量大、经济耐用，适于大生产、适于粘性、固体物多药液的过滤。,3.过滤除菌法,（4）滤过装置的组合：,常用组合：沙滤棒,垂熔玻璃滤器微孔滤膜器,滤过动力：高位静压、减压（压力不稳，用得少）、加压（压力稳定，用得最多）等,3.过滤除菌法,4.射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外杀灭微生物和芽孢的方法。,（1）辐射灭菌法：,定义：系指用放射性同位素,60,Co和,137,Cs的放射的,射线杀灭微生物和芽孢的方法。,机理：使有机分子电离，产生自由基，导致微生物体内的生物大分子分解。,特点：不升温度，穿透性强、包装后也可灭菌。大大减少了污染的机会。,不足：设备昂贵、操作危险等问题，可能促进药物降解，甚至产生毒副作用。,适用范围：热敏性物料和制剂的灭菌，羊肠线、医疗器械、高分子材料等。,（1）辐射灭菌法,（2）微波灭菌法：,定义：微波照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。,机理：,水可强烈的吸收电磁波使极性分子转动，由于分子间的摩擦而生热，由于热是物质内部产生的，所以升温很均匀，加热迅速。同时，由于微波可以穿透介质较深，在一般条件下，可以作为表里一致的均匀加热。微波灭菌法的时间一般很短，3000兆赫左右的微波，药液温度达到110,时一般可以在30秒钟彻底杀灭细菌。,（3）紫外灭菌法,定义：紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。,机理：使,核酸蛋白变性，空气受照射后产生的臭氧，也能达到杀菌作用。,特点：紫外线是直线传播，有表明面反射，故穿透能力弱，较易穿透清洁空气及纯净的水。,适用范围：,空气、蒸馏水和表面消毒。,注意事项：人员进入前，开启1-2h，人员进入时，应关闭，如需在操作中照射，则皮肤和眼睛须有防护措施。,灭菌条件：,波长一般为200,300nm,，灭菌最强的波长为254nm。,（3）紫外灭菌法,（二）化学灭菌法,定义：系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。,特点：不能杀死芽孢，只能杀死细菌的繁殖体。,目的：减少微生物的数目，在一定水平上控制微生物的数目。,影响因素：微生物的种类、数目、物体表面的光滑程度，杀菌剂的种类与数目。,（1）气体灭菌法：,定义采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。,适用范围：环境消毒、固体药物粉末、不耐热灭菌的医疗用具、设备和设施等的消毒。,常用的气体：环氧乙烷等，用于固体药品的灭菌；甲醛、丙二醇、甘油、过氧乙酸等用于室内消毒。,注意：灭菌后残留气体的处理和杀菌剂与药物的作用。,（二）化学灭菌法,甲醛液,熏蒸3h,鼓风机,保持12h,氨水排出甲醛,鼓风机,通入无菌空气,2.药液灭菌法：,定义：杀菌剂溶液进行灭菌的方法。,常用药液：0.1%-0.2%的苯扎溴胺（新洁尔灭），2%的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。,适用范围：手、设备和其它设备的消毒。,（二）化学灭菌法,（三）无菌操作,定义：把整个制备过程控制在无菌条件下的一种操作方法。,重要性：,产品最后不再灭菌。,要求：一切器具、材料、整个操作环境均需用适当方法进行灭菌。,适用范围：不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏、或皮试液等。,1.无菌室的灭菌：,（1）气体灭菌法：进行空间或表面灭菌；,（2）紫外灭菌法：工作前1h，中午0.5-1h；,（3）液体灭菌：定期喷洒或擦拭地面、用具与墙面。,2.无菌操作,人员的要求：经风淋、缓冲间、洗浴、更衣等处理。,用具：用热压灭菌法和干热灭菌法来灭菌。如安瓿、西林瓶用干热灭菌法，胶塞采用热压灭菌法。,物料：在无菌状态下送入无菌室，人流与物流要严格分离，避免交叉污染。,产品：大多需要加入抑菌剂；,设备：层流洁净工作台或无菌操作柜,（四）灭菌参数（F和F,0,),1.D值：在一定温度下，杀死90%的微生物所需的,灭菌时间,。,dN,lgN,0,-lgN,t,=,D=t=,dt,=,-kN,kt,2.303,k,2.303,(lg100-lg10),2.Z值：降低一个lgD所需要升高的温度，即灭菌效果一定的条件下，灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的温度。,Z,=,T,2,-T,1,lgD,2,-lgD,1,3.F值,：,F值为在一系列灭菌温度(T)下，在给定的Z值下，所产生的灭菌效力与在参比温度（T,0,)下所产生的灭菌效果相等时所相当的时间。,F实际上为一系列 温度下，使微生物的致死力所需要的时间转换为灭菌物品完全暴露于T,0,下微生物的致死力所需要的时间。,F 只是灭菌过程的比较参数，,对工艺设计有意义，,不是时间的量度。,F值常用于干热灭菌,，以min为单位。,F=,t10,Z,T-T,0,4.,F,0,值,：,在一系列灭菌温度(T)下，Z值为10所产生的灭菌效果与在参比温度（121)下，灭菌效果相同时所相当的时间。,F,0,实际上为一系列 温度下，使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于121 使微生物的致死力。,F,0,只是灭菌过程的比较参数，对工艺设计有意义。,F,0,值常用于,热压灭菌,，以min为单位。,F,0,=,t10,10,T-121,F和F,0,存在的意义：验证灭菌法可靠性的重要参数。（在一些最新的设备上，已经使用F表来代替压力表。）,举例：,不同的时间点灭菌物的温度（,）：,时间 0 1 2 3 4 5 6 7,温度 100 102 104 106 108 110 112 115,时间 8 9-39 40 41 42 43 44,温度 114 115 110 108 106 102 100,F,0,=,1,10,（100-121）/10,+110,（102-121）/10,+,+3010,（115-121）/10,+,110,（100-121）/10,=8.49min,测定F,0,值得要求：,测定温度是物体内部的实际温度；,灭菌器内热分布应均匀一致，,灭菌的整个过程都应计算在内（升温、降温过程都包括）。,F,0,值的影响因素：,容器大小、形状、热穿透系数；,灭菌产品溶液粘度；,容器在灭菌器中的排布。,灭菌时应注意的问题：,灭菌时应尽量注意减少微生物的污染，药品分装后因尽快灭菌，使微生物的初始数量最少；,确定,F,0,值要尽量留有余地，比实际测定值增加50%；,F,0,值的另一种表示方式：,F,0,=D,121,(lgN,0,-lgN,t,),N,t,为灭菌后预期达到的微生物残存数。有较染菌概率。一般取N,t,为10,-6,即可认为达到可到的灭菌效果。P48.,例题：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121热压灭菌时，其为D值为2.4min，求F,0,第五节 空气净化技术,一.概述,空气净化技术系指以创造净化空气为目的的空气调节措施。根据不同行业的需要和洁净标准，可分为工业净化和生物净化。,工业净化系指除去空气中悬浮的尘埃粒子，以创造洁净的空气环境，如电子工业等。,生物净化系指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等，以创造洁净的空气环境。如制药工业、生物学实验室、医院手术室等，均需要生物洁净。,（二）洁净室含尘浓度的测定方法：,1.光散射式粒子计数测定法；,2.滤膜显微技术测定法；,3.光电比色技术测定法。,三.空气过滤,洁净室的空气净化方法多采用空气过滤法。使用的设备为空气过滤器。,空气过滤器根据过滤效率分类分为粗效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器、高效过滤器。,各级过滤器主要滤除滤除5,m的最大尘粒，中效过滤器主要,滤除,1,m的尘粒，高效过滤器主要滤除小于1 m。过滤器的组合方式使空气由粗效到高效通过逐步净化。,空气过滤器的型号,粗效：G1-G4,中效/亚高效：F5-F9,高效：H10-H14,超高效：U15-U17,四 洁净室（区）的设计,制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即,一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。,1.一般生产区：没有洁净度要求的车间或生产岗位，如割瓶、成品检漏、灯检、包装岗位。,2.控制区：洁净度要求30万级或10万级的工作区；,3.洁净区：对洁净度的要求为1万级的一般无菌工作区；,4.无菌区：对洁净度的要求为100级的工作区。常用1万级背景下载设置层流式洁净罩或层流式洁净棚，局部100级。以减少安装费用，一般不采用整个室做成100级的层流洁净室。,（三）洁净室（区）的设计,部分生产工序与洁净度级别的要求介绍如下。,100级,或10000级背景下的局部100级：无菌药品需灭菌的，超过50ml大容器注射剂的灌装，不需除菌过滤的药液的配制、灌封、分装和压塞，冻干粉针的灌装、压塞。,10000级：,注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，灌装前需除菌过滤的药液的配制，供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等。,100000级：,注射剂的浓配和采用系统的稀配，非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用药品、沿用药品的薄铝工序等；,300000级：,最终需灭菌的口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品的暴露工序，非无菌原料药的精制、干燥、包装环境等,洁净室布置的基本原则,洁净室内布置尽量紧凑，以减少洁净室的面积；,洁净室内不安排窗户或窗户与洁净室之间隔以封闭式外走廊；,同级别洁净室尽可能安排在一起；,不同级别洁净室由低级向高级安排，彼此相连的房间之间应设隔门；,洁净室的门要求密封，人、物进出口装有气闸；,洁净室应保持正压，洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室与屋外大气的静压差应大于10Pa；,照光度按GMP规定主要工作室的照明度宜为300勒克斯以上；,无菌区的紫外灯，一般安装在无菌工作区之上或入口处；,除特殊要求之外，洁净室温度宜保持在18,26,，相对湿度已控制在45%,65%,。,洁净室布置的基本原则,（四）洁净室的设计,（一）洁净室队人员的要求：,人员是洁净室粉尘和细菌的主要污染源。人体皮屑、唾液、头发、纤维等都会对洁净室造成污染。所以操作人员进入洁净室必须要经过严格的水洗。更换衣、鞋、帽，风淋。,（二）物件要求：物件包括原料、仪器、设备等，进入洁净室前，均迎洁净处理。长期置于洁净室内应定时净化处理。流动性物料应按一次性灭菌的方式，边灭菌边送入无菌室。,（三）洁净室对内部结构的要求：,1.地板：地板要选择光滑而有弹性的材料，地板和壁面相接的墙角最好做到曲面，以便清扫。常用的地面材料为：塑料、环氧树脂、聚氨酯、聚氧乙烯等；,2.墙：墙面的发尘量少。常用高密度块才砌成后贴瓷砖或涂漆。,3.顶棚：各种管道，如水管、风管、高效过滤器和照明设备都可装嵌在天花板吊顶内。,除尘用粘胶滚筒清洁器 ELEP CLEANER 只需一滚，就能全部除去细微的垃圾和灰尘。特点具有缓冲效果，能除去细微的垃圾和灰尘。只需撕掉用脏的一面，就可随时使用清洁面，滚筒的更换也很简单。为了方便客户使用进行了各种精心设计，如易剥离的干燥边、易撕开的切割线等。根据不同的粘合剂和基材，备有各种型号。,一.注射剂（injection)的概念,注射剂俗称针剂，是指专供注入机体内的一种制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。,二 注射剂的分类,1.按照分散系统分类：溶液型、乳剂型、混悬型、注射用无菌粉末,2.按照给药途径分类：皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射、其他。,3.按体积大小：普通注射剂（小针）、输液剂,特殊：临用前配置的注射液,1.溶液性注射剂：,包括水溶液、非水溶液二类,水溶性而且在水中稳定的药物制成前者,少数药物制成后者,2.混悬型注射剂：,水中难溶的要求长效的药物，可制成水性油性混悬液,一般仅供肌内注射,注意,3.乳剂型注射剂,水不溶性的液体药物可制成乳剂型注射剂,4.注射用的无菌粉末,常用于水不稳定的药物,三 注射剂的特点,1.药效迅速、作用可靠；,2.可用于不宜口服给药的患者；,3.可用于不宜口服的药物；,4.发挥局部定位作用；,5.注射给药不方便且注射时疼痛；,6.制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。,四、注射剂的质量要求,无菌最基本要求,无热原,澄明度,安全性,渗透压,pH,稳定性,降压物质(安全),1.无菌：,成品中不含任何活的微生物,所有成品必须达到药典的无菌检查要求,2.无热原：,对于大容量的或者是静脉给药的注射剂、脊椎腔给药的注射剂均需进行热原检查，合格后方可使用。,四、注射剂的质量要求,3.安全性：,不应对组织有刺激性或毒性反应,用非水溶剂或附加剂时，要使用要用规格的,4.澄明度：,在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物,四、注射剂的质量要求,5.渗透压：,应尽量与血液相等或接近，,脊椎腔注射液必须等渗,大容量注射液最好等渗或稍高渗。,6.PH：,应尽量与血液（7.4）相等或相近,一般可控制在4-9范围内。,四、注射剂的质量要求,7.稳定性：,保证物理、化学、生物学稳定性,确保产品在有效期内稳定、安全,8.其他：,如降压物质、升压物质、溶血试验、血管刺激性试验等,四、注射剂的质量要求,第二节、注射剂的溶剂、附加剂,一、医药生产用水的种类:,1、原水：自来水或深井水,2、纯化水,纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法、或其它适宜的方法制得的供药用的水。,可作为普通制剂的溶剂或试验用水,3、注射用水,注射用水以饮用水或纯化水作原料水，采用,蒸馏法或反渗透法,制取。,作为注射剂的溶剂,一、注射用水,4、灭菌纯化水,灭菌纯化水是包装并灭菌的纯化水，,主要用于大批量非肠道药物以外的灭菌制剂。,5、灭菌注射用水,灭菌注射用水是包装并灭菌的注射用水，采用不大于1L的1次剂量包装。,主要为粉针剂的溶剂或注射剂的稀释剂,一、注射用水,（二）注射剂用水的质量要求,注射用水在生产过程中一般要检查几个重要的项目，例如氯化物、重金属、pH（5-7）、铵盐，氨含量（0.00002%）、热源（0.25EU/ml）等。,（三）,热原（pyrogen）,定义-微生物的代谢产物、尸体，注射后能引起常温动物体温升高。,1、热源的组成,热源=内毒素=脂多糖、磷脂、蛋白质,热原的分子量在5,10,4,-5,10,5,左右,（三）热原,2、热源的性质,（1）耐热性,（2）滤过性,：1-5nm，可通过一般滤器，但不能通过超滤器,（3）水溶性,（4）不挥发性：,本身不挥发，但蒸馏时可以以水者水蒸气的雾滴进入到蒸馏水中,（5）吸附型,：可吸附在活性炭、石棉、白陶土上,（6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,（三）热原,3、污染热源的途径,（1）注射用水；,（2）原辅料,（3）容器、用具、管道、装置,（4）制备过程与生产环境,（5）输液器具,（三）热原,4、热源的除去方法P68,（1）高温法,（2）酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀,NaOH,（3）吸附法：活性炭、活性炭+白陶土,（4）离子交换法,（5）凝胶滤过法,（6）反渗透法,（7）超滤法 一般用3-5nm的超滤膜除去热原。,（8）其它方法,生产过程避免微生物的污染、繁殖,强调：,活性炭吸附法：,酸性条件,下吸附性最强，同时即有助滤和脱色作用。活性炭的用量为溶液的0.1%-0.5%。在注射剂中应用最广泛。,（三）热原,6.热原检查法：,家兔体温升高实验：,鲎试剂法,两种方法各有所长，可按照实际情况选用,（三）热原,家兔体温升高实验：,实验方法：同过静脉给药，来观察家兔的体温变化。,判断标准：家兔的体温升高是否超过了规定的标准。,方法特点：结果准确，操作繁琐、费时费力、条件严格、影响因素复杂,适用范围：大多数注射液都可以，但是,放射性的药品和抗肿瘤的药品不适用。,（三）热原,鲎试剂法：,实验方法：鲎试剂+供试品，培育、观察,判断标准：凝胶不变形，不从管壁滑脱,实验原理：鲎试剂可以与内毒素发生凝集,方法特点：体外实验、简单迅速，费用低、灵敏度高、影响因素少、,但对G,-,以外的内毒素不够灵敏,适用范围：生产过程中的快速检测，注射用水和家兔法不适用的品种。,（三）热原,（四）原水的处理,处理方法：,1、过滤法,2、离子交换法,3、电渗析法,4、反渗透法,处理目的：除去大部分的离子和固体杂质、热原,1.过滤法：,石英砂滤器：除去大部分固体杂质,活性炭滤器：可除去有机物（热原）,细过滤器：可除去大于5,m的微粒,所以得滤器可以组合使用。,过滤法除去离子很困难。,1.过滤法,2、离子交换法,阳离子交换树脂（,732）：,苯乙烯磺酸盐,氢型,RSO3-H+,钠型（稳定）,RSO3-Na+,阴离子交换树脂,（,717）：,苯乙烯的季铵盐基,氢氧型,RN,+,（CH,3,）,3,OH,-,氯型（稳定）,RN,+,（CH,3,）,3,Cl,-,离子交换法的质量控制：,电阻率法（电导仪测定）：,一般要求电阻率在100万,cm以上,2、离子交换法,2、离子交换法,处理原水的流程：,阳床,脱气塔（CO2）,阴床,混合床,新树脂：处理、转型,旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,离子交换法的特点：,设备简单、节约能源、无需冷却水、成本低,水的纯度高，可除去大部分阴、阳离子,对热原和细菌都有一定的清除作用,不足：树脂用到一定时间就要进行再生处理,2、离子交换法,离子交换水的应用范围：,供蒸馏法制备注射用水；,用于洗瓶；,目前达不到注射用水的质量标准,2、离子交换法,阳离子交换树脂,阴离子交换树脂,3、电渗析法,Na,+,Na,+,Na,+,Na,+,Cl,-,Cl,-,Cl,-,Cl,-,特点：经济，节约酸碱，但水的电阻低，电阻率5-10万,cm,。,应用范围：原水的处理，,离子交换的前处理阶段，用于减轻离子交换柱的负担。,3、电渗析法,电渗析装置,反渗透法的特点：,设备简单、节省能源、节省冷却水，可除去大部分的离子或者是分子量大于300的有机物、微生物、病毒、热原等,国内主要用于原水的处理，,如装置设计合理，可以达到注射用水的质量要求,常用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜等。,4、反渗透法,4、反渗透法,美国药典 23版：注射用水,中国：原水处理,二级反渗透装置：合格水,纯水,盐水,压,力,吸附毛细管流动原理,根据Gibbs吸附公式，在恒温下为：,=,式中溶质在溶液界面上的吸附量；,溶液的表面张力；C溶质的浓度。,-C,RT,d,dc,水有一定的表面张力，且随溶质浓度的不同而有显著的变化。假如溶质能提高水的表面张力，即d,/dc,0,，则,0，叫做负吸附，这表明表面层溶质要比溶液内部小。,吸附毛细管流动原理,据此，氯化钠和其他盐类能增加水的表面张力，则在氯化钠溶液接触空气的界面形成一个纯水层。根据此概念，若多孔性膜的化学结构适宜，使得它能在盐水溶液间接触时，于膜表面选择性吸附水分子而排斥溶质。这样在膜溶液界面上将形成一层纯水层，其厚度视界面上性质而异。在施加压力的情况下，界面上的纯水层的纯水便不断通过毛细管而渗出。这就是纯水从盐水中分离的原理。,吸附毛细管流动原理,反渗透装置,5、蒸馏法制备注射用水,最经典、最可靠的方法药典的法定方法,对水源的要求：以去离子水为水源,一般过程：将纯水加热蒸发，形成蒸气，通过隔沫装置后，冷凝形成蒸馏水，在加热蒸发成蒸气，冷凝后的重蒸馏水，,1、蒸馏水器,（1）塔式蒸馏水器,（2）多效蒸馏水器,（3）气压式蒸馏水器,5、蒸馏法制备注射用水,蒸馏水器,（1）塔式蒸馏水器,耗能大、效率低，少用，适合于小生产,（2）多效蒸馏水器：,高压蒸气加热,耗量低，产量高，质量好,5、蒸馏法制备注射用水,注射用水的收集、保存,初馏液不要,质检合格后收集,防止微生物、微粒的再次污染,80C以上密封保存,12内小时用完,6、制备注射用水的一般流程,自来水,细过滤器 电渗析装置或反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机 热贮水器（80）纯化水,二、注射用油,（1）植物油：芝麻油、大豆油、茶油、花生油、玉米油等；,（2）油酸乙酯：浅黄色油状液体能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似，但粘度较小，贮藏易变色，故常加抗氧剂。,（3）苯甲酸苄酯：无色油状或结晶能与脂肪油或乙醇混溶。,二、注射用油,质检：,无异臭、无酸败、色泽、澄明、,酸值,：游离脂肪酸（酸败）0.56,碘值,：不饱和键（易氧化）79,128,皂化值,：游离脂肪酸+脂肪酸脂 185,200,（种类、纯度）,第二节、注射剂的溶剂、附加剂,三、其他注射用溶剂：,乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等、,四、注射剂的附加剂,见书69页,五 注射剂的等渗与等张调节,1.定义,（1）等渗溶液,（2）等张溶液,第二节、注射剂的溶剂、附加剂,（四）注射剂的安全性、渗透压的调节,等渗溶液、等张溶液:,物理化学概念,=,血浆的渗透压,可能会溶血,生物学概念,渗透压与红细胞膜张力相等,五 注射剂的等渗与等张调节,一般做法：先调解等渗，后验证等张，,常用的渗透压调解剂：氯化钠、葡萄糖,2.注射剂的安全性、渗透压的调节,（1）安全性：,毒性、溶血性、刺激性、疼痛性,pH=4-9（血液pH=7.4）,酸碱中毒、刺激性、疼痛性,渗透压,0.45%-2.7%,NaCl溶液（血浆0.9%NaCl）,（四）注射剂的安全性、渗透压的调节,2.,渗透压的测定与调节,（1）冰点降低数据法：,W=,W-配置等渗溶液需加入的NaCl的百分含量；,a,-药物水溶液的冰点下降度数；,b,1%,NaCl 溶液的冰点下降度数，,b,=0.58。,0.52-a,b,（1）,冰点降低数据法:,例题：配200ml等渗NaCl溶液，需NaCl,多少？（1%NaCl，冰点=0.58 C）,设需要NaCl为X克,W=（0.52 a）/b,=（0.52 0）/0.58,=0.9,X=200 0.9%=1.8g,（1）冰点降低数据法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，,需加NaCl多少使成等渗溶液？,（血浆，冰点=0.52 C，,1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12 C）,W=（0.52 a）/b,=（0.52 0.122）/0.58,=0.48,1000.48%=0.48g,（四）注射剂的安全性、渗透压的调节,2、渗透压调节：,(2)氯化钠等渗当量法:,1g药物 呈等渗效应的NaCl量,（1g药物=X g NaCl，,0.9%NaCl=血浆渗透压）,（2）,氯化钠等渗当量法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，,需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18 g NaCl，,0.9%NaCl=血浆渗透压）,X+（1002%）0.18=0.9%100,X=0.9 （1002%）0.18,X=0.54 g,（1）冰点降低数据法:,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，,需加NaCl多少使成等渗溶液？,（血浆，冰点=0.52 C，,1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12 C）,W=（0.52 a）/b,=（0.52 0.122）/0.58,=0.48,1000.48%=0.48g,第三节、注射剂的制备,注射剂的生产过程：,容器的预处理、洗涤、干燥、灭菌、冷却,原辅料及注射用水的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装,第三节、注射剂的制备,一、注射剂车间的设计、生产管理,GMP，药品质量生产管理规范,科学化、规范化、符合生产需要,第三节、注射剂的制备,（一）注射剂车间的设计要求,1、位置的选择：,2、房间的布置：,人流、物流分开，缓冲间,洁净度高的在中心位置,3、内部结构,单高层、全密闭、无窗、全部空调,第三节、注射剂的制备,（二）百级洁净区的应用,水针的灌封,无菌粉针的分装,、安瓿,式样：有颈安瓿、粉末安瓿（壁厚，少用）,形状：平颈、曲颈（瓶颈易折）,颜色：无色透明、琥珀色,容积：1，2，5，10，20ml,（一）注射剂的容器,2.西林瓶（青霉素小瓶）：,制法：管制瓶、模制瓶,颜色：无色透明、琥珀色,体积：10、20ml,附件：橡胶塞、铝盖、塑料盖,（一）注射剂的容器,3.输液瓶、输液袋,颜色：无色透明,体积：50-500ml不等,附件：橡胶塞、隔离膜、铝盖等，软包装输液袋。,（一）注射剂的容器,（二）注射用容器的质量要求,1.注射器容器容易产生的质量问题：,碱性药物（磺胺嘧啶）-侵蚀玻璃,-小白点、脱片、混浊、漏气,使注射剂的PH值改变,耐热性-爆裂,清洁度-澄明度不合格,（四）安瓿的质量与注射剂的稳定性,2.注射用容器的质量要求,（1）无色容器应透明,（2）膨胀系数低,（3）物理强度高,（4）化学稳定性高,（5）熔点低，易于熔封,（6）无气泡、麻点、砂粒等,（二）注射用容器的质量要求,（三）注射剂容器的处理,1.安瓿的处理：,（1）,蒸瓶：灌水蒸煮，有利于灰尘、沙粒、玻璃表面的杂质水解,（2）,洗涤方法：,甩水洗涤法：三次，质量不可靠，适合于,5ml的安瓿瓶,加压喷射气水洗涤法,（质量可靠）,气-水-气-水（4-8次），大安瓿,最后一遍：滤过的注射用水洗涤,（3）超声洗涤（和前面介绍的两种方法结合使用）,（4）洁净空气吹洗法（对于已经洁净的现成的安瓿，打开包装后，可以直接用洁净空气吹洗）,（三）注射剂容器的处理,2.安瓿的干燥、灭菌,干燥：120-140 灭菌：,180,，120分钟的干热灭菌，适合于无菌操作、低温灭菌的安瓿，24小时内使用，灭菌效率低。,隧道式干燥设备：红外线发射+自动传送（+局部层流），平均温度在,200,左右,（三）注射剂容器的处理,2.安瓿的干燥、灭菌,灭菌：,远红外加热：可达,250-300,，,3505min,就可以灭菌,灭菌空安瓿的放置：在净化空气下，并尽快使用，放置时间24h,（三）注射剂容器的处理,三、注射剂的配制、过滤,（一）注射液的配制,1、原料的质量要求、投料计算,符合药典：注射原辅料标准,在生产前应该有小样试制,投料：两人核对 投料量的计算结果，和称量结果。,1、原料的质量要求、投料计算,投料量的计算：,投料量=,原（辅）料理论用量成品标示量百分数,原（辅）料实际含量,三、注射剂的配制、过滤,2、配制用具的选择、处理,玻璃、陶瓷、塑料等容器。,经常使用的是夹层锅,清洗、灭菌 火焰灭菌法,三、注射剂的配制、过滤,3、配制方法,浓配法：杂质多、过滤时间,稀配法：将全部的原料药和药物加入容积中，一次配成所需的浓度。原料质量好,注意,难滤净时可以加入助滤剂（活性炭或纸浆）,四、注射液的灌封,（一）灌注、封口,灌封：灌注+封口,最关键操作：,最高洁净度+最短暴露时间；,经常采用局部层流的方法，使洁净度达到100级；,同室、同一台机器上完成；,计量准确：针头吸留、瓶口粘附,（二）常见的质量问题：,封口不严、焦头、鼓泡、瘪头、尖头计量不准等。,封口方法：拉封、顶封,四、注射液的灌封,四、注射液的灌封,（三）通气问题,目的：惰性气体置换空气，防止氧化,常用的气体：N2、,CO2：不适合碱性药物，易爆,通气-灌药-通气,通气效果：测氧仪测定残余氧气的含量,四、注射液的灌封,（四）注射液生产联动化,洁净度高，减少污染,五、注射液的灭菌、检漏,（一）注射剂的灭菌,灭菌效果-药物稳定性,批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌,配制-灭菌 12h,五、注射液的灭菌、检漏,（二）检漏,目的：检验注射液是否封口不严,方法：,灭菌后适当冷却、抽气、通入色水、抽回、开门、淋洗、剔去带色安瓿；,灭菌后趁热在锅内放入冷色水，剔去带色安瓿；,六、注射液的质量检查,（一）澄明度,白点、纤维、玻璃屑,黑色背景下20w灯管下,（二）热原,（三）无菌检查,（四）降压物质的检查-以猫为实验对象。,七、注射液的举例,（一）维生素C注射剂,维生素C,104g,依地酸二钠,0.05g,碳酸氢钠,49g,亚硫酸氢钠,2g,注射用水至,1000ml,工艺：,加入80%的注射用水，同CO,2,至饱和,加入Vc至溶解，加入Na,2,CO,3,和依地酸二钠合亚硫酸氢钠溶液搅匀。加入Na,2,CO,3,调PH加通气的注射用水至足量。,垂熔玻璃漏斗过滤，膜滤器滤过，滤液中通气，惰性气流下灌封，10015min流通蒸汽灭菌,（一）维生素C注射剂,（二）已烯雌酚注射剂,处方：,苯甲醇充当抑菌剂,已烯雌酚,0.5g,苯甲醇,0.5g,注射