第4章-补体系统.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细菌或其外毒素给动物注射,一定时期后，通过实验证明:动物血清中存在一种能,凝集细菌,或,中和毒素毒性,的物质,A,b,补体的发现,1894,年,Bordet,实验：,新鲜的,山羊抗霍乱血清,溶解霍乱弧菌,Jules Bordet,(1870-1961),1919 Nobel Prize,第一节 补体系统及组成,一、概念,补体,（,complement,，,C,）,是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的,一组,经活化后具有,酶,活性的蛋白质,补体系统,是由,30,余种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统,四、补体系统的理化性质,1.,主要产生细胞为肝细胞和巨噬细胞。,2.,多数组分为糖蛋白。,3.,血清中各成分含量不等，,C3,含量最多，,D,因子最少。,4.,性质不稳定，加热,56,，,30min,失活。,5.,正常生理情况下，以非活化形式存在。,第二节 补体系统的激活,经典途径（,classical pathway,）,旁路途径（,alternative pathway,）,MBL,途径（,MBL pathway,）,一、,经典（传统）激活途径,1.,参与成分,C1,C9,2.,激活剂,Ag-Ab,复合物,(IgG,、,IgM),3.,激活过程（三个阶段）,识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段,激活条件,（1）免疫复合物是主要激活物质。,（2）,游离的抗体,不能通过经典途径激活补体,（3）,每一个,C1q 分子必须同时与,两个以上,Ig的Fc 片段结合才能被激活。,1.,识别阶段,C1,脂酶形成,Ag-Ab,复合物,C1q,C1r,活化,C1s,活化,活化补体,1、,2.,活化阶段,C3,转化酶和,C5,转化酶的形成,b,a,a,a,3.,膜攻击阶段,溶膜复合物（,MAC,C5b6789n,）形成,C5a,C4b2b3b,C5,C5b+C6+C7,C5b67+C8,C5b678+C9,C5b6789n(,膜攻击复合体,),细胞裂解,MAC,的效应机制,MAC,形成的小孔使得小的可溶性分子、离子以及水分子自由透过胞膜，细胞渗透压降低，细胞溶解,致死性,Ca,2,进入细胞使细胞死亡,二、,MBL,（甘露聚糖结合凝集素）激活途径,MBL,（甘露聚糖结合凝集素）,MBL途径,是由MBL与,细菌甘露糖残基,和,丝氨酸蛋白酶,结合启动的补体激活途径,其激活过程与经典途径相似,1.,激活剂,MBL(mannan-binding lectin),多种无荚膜病原微生物,(,表面的甘露糖蛋白,),MBL,2.MBL,复合物,MASP-1,（,MBL-associated,serine protease-1,）,MASP-2,MBL,(,结构似,C1q),MBL+,配体,构象改变,激活,MASP,活化的,MASP,具有与活化的,C1s,同样的生物活性,可水解,C4,和,C2,激活过程,b,a,a,a,二、旁路（替代）激活途径,越过,C1、C4、C2，,直接激活,C3,不依赖,Ab,、,IC,（免疫复合物 immune complex，IC）,，为非特异性,1.,激活剂 酵母、细菌的多糖成分（,LPS,）；,凝聚的,IgA,、,IgG,4,、,IgE,等。,2.,参与成分,B,、,D,、,P,、,H,、,I,因子、,C3,、,C5,C9,旁路途径的两个特点：,旁,路途径可以,识别,“自己”,和,“非己”,自身细胞表面，,C3b,被调节蛋白灭活,微生物表面，,C3b,与,B,因子形成稳定的,C3bBb,（C3转化酶）,旁,路途径是补体系统重要的,放大,机制,C3bBb,（C3转化酶复合物）,催化产生更多,C3b,再次参加旁路激活,形成更多,C3bBb,a,a,三种激活途径的主要区别,比较项目,经典途径,旁路途径,激活物,固有成份,所需离子,C3,转化酶,C5,转化酶,生物学,作用,IgM/IgG13,与抗原形成的免疫复合物,细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚,IgG4/IgA,等,C1C9,C3,、,B,、,D,、,P,因子,C5C9,Ca,+,、,Mg,+,Mg,+,C4b2b,C3bBb(P),C4b2b3b,C3bnBb(P),在,特异性体液免疫的效应阶段,起作用,参与非特异性免疫在感染早期,起作用,MBL,途径,细菌等微生物,MBL,、,MASP C2-C9,Ca+,、,Mg+,C4b2b,C4b2b3b,参与非特异性免疫在感染早期,起作用,是否依赖,Ab,是,否,否,第三节 补体系统激活的调节,一、自身衰变的调节,1.,未结合的,C4b,、,C3b,易被水解失活。,2.,与细胞膜结合的,C4b,、,C3b,易衰变。,3.,与病原体结合的,C4b,、,C3b,稳定。,二、补体调节因子的调控,膜辅助蛋白（,MCP,）,促,I,因子介导的,C4b,裂解,I,因子裂解,C4b,促衰变加速因子（,DAF,）,同,C2,竞争与,C4b,结合,的作用,MAC,形成的调节,同源限制因子（,HRF,）,C8,结合蛋白,干扰,C9,与,C8,结合,溶膜抑制物（,MIRL,）,-CD59,阻碍,C8,、,C9,与,C5b,7,复合物结合,第四节 补体受体,(complement receptor,CR),补体受体（complement recepter,CR）是指分布在细胞膜上的能与补体活性分子相结合的一种表面糖蛋白。补体系统被激活后可产生一系列的具有重要生物活性的片段，这些片段可与不同细胞上的特异性补体受体结合而发挥作用,。,一、补体受体,1,型（,CR1,、,CD35,、,C3b,受体）,1.,配体,C3b,、,C4b,2.,生物学功能（,85%,以上分布在红细胞上）,（,1,）与,C3 b,、,C4b,结合，通过抑制,C3,转化酶活性调控补体活化,（,2,）是调理素，通过红细胞运往肝和脾，扩大吞噬性白细胞的胞饮作用,（,3,）促进免疫复合物清除,（,4,）抑制补体活化以及保护急性炎症对组织的损伤作用,二、补体受体,2,型（,CR2,，,CD21,，,C3d,受体,）,1.,配体,C3d,、,C3b,、,iC3b,和,C3dg,2.,生物学功能（,50%80%,分布在,B,细胞上）,（,1,）调节,B,细胞增殖、分化、记忆和抗体的产生,（,2,）作为,EB,病毒受体，与某些疾病相关,三、补体受体,3,型（,CR3,、,Mac-1,、,CD11b/CD18,）,1.,配体,iC3b,2.,主要生物学功能（分布于巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、,NK,细胞）,（,1,）增强吞噬细胞功能,凡是能被,iC3b,，,C3d,覆盖的大多数微生物及颗粒都能与,CR3,受体结合,（,2,）具有凝集素活性,具有结合糖类的能力，类似于凝集素的活性，可以使带有,CR3,的吞噬细胞吞噬某些不依赖于补体结合的微生物,四、补体受体,4,型,(CR4,、,CD11c/CD18),1.,配体,iC3b,和,C3dg,2.,生物学功能 增强,Fc,受体介导的吞噬作用,四、补体的生物学作用,参与宿主早期抗感染免疫,1.,溶,菌、溶细胞作用,补体系统活化,膜攻击复合物,溶解靶细胞（如奈瑟细菌等,G,阴性菌，异型红细胞等）,(,旁路途径,MBL,途径 经典途径）,。,感染早期，主要通过旁路途径和,MBL,途径,例 脑膜炎球菌感染,特异性抗体产生后，主要靠经典途径,例 输血反应,（,1,）过敏毒素,是指补体活化过程中产生的具有炎症介质作用的活性片段,C3a,、,C4a,、,C5a,。它们作为配体能与,肥大细胞和嗜碱性粒细胞,表面相应受体结合，激发,细胞脱颗粒，释放组胺,之类的活性介质，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩、支气管痉挛等症状。,引起炎症反应,炎症介质作用（,C3a,、,C4a,、,C5a,、,C2a,）,过敏毒素作用,（,C3a,、,C4a,、,C5a,）,炎症介质,(inflammatory mediator),：,细胞或体液中产生的参与炎症反应的某些生物活性物质，,这些物质具有引起血管扩张、通透性增加和白细胞渗出的功能,，在炎症的发生发展过程中起重要作用。炎症也是免疫防御反应的一种表现。感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强，吸引白细胞到炎症局部。,（,2,）趋化作用：,是指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作定向移动，移动的速度为每分钟520m。这些具有吸引白细胞定向移动的化学刺激物称为趋化因子,趋化因子：,人体在防御和清除入侵病原体等异物时，有一种使白细胞趋集的功能，有一些物质能引起这种功能称之为趋化剂或趋化因子，,C5a,C3a,C5b,6,7,当组织细胞（疏松结缔组织中的巨噬细胞）受到趋化因子刺激后伸出伪足，沿它们的浓度梯度向浓度高的部位定向移动，聚集到产生趋化因子的部位。这一运动由细胞膜内侧与伪足内的微丝微管参与。,(3),调理作用,C3b、C4b,、,iC3b,促吞噬细胞的吞噬作用,Ag,（颗粒性）,-Ab,复合物,C3b,、,C4b,、,iC3b,结合于吞噬细胞,CR,吞噬免疫复合物。,（,3,）调理作用,Ag,-,氨基端,-,C3b,-,羧基端,-,C3b,R-,吞噬细胞,(4),清除凋亡细胞,生理条件下经常产生凋亡细胞表面表达多种自身抗原被某些补体活化片段（,C1q,、,C3b,、,iC3b,等）识别并结合通过与吞噬细胞表面的相应的受体相互作用而参与对这些细胞的清除。,参与适应性免疫,补体参与免疫应答的诱导,补体参与免疫细胞的增殖分化,补体参与免疫应答的效应阶段,（,细胞毒作用、调理作用、清除,IC,作用）,补体参与免疫记忆,第五节 补体系统异常与疾病,一、补体的遗传性缺陷,、补体成分的缺陷：,易发生感染及引起自身免疫性疾病。,、补体调节分子缺陷：,）,C1,抑制物缺陷：,不能有效抑制,C1,活化，导致,C2,过度裂解产生大量具有,激肽样作用的,C2a,，,引起,遗传性血管神经性水肿,。,）因子和因子缺陷：可致反复感染,二、补体含量的改变,(一)血清补体量增高,炎症、感染及组织损伤等，可比正常高2-3倍,炎症、感染因子促进补体生成,(二)血清补体量减低：可能有三种原因,1.补体成分消耗增多：自身免疫性疾病,2.补体大量丧失：大面积烧伤,3.补体合成不足：肝功能不全,作业,1.,补体激活的三大途径以及它们之间的区别与联系。,