机体对药物的作用上课.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章机体对药物的作用上课,优选第三章机体对药物的作用上课,（一）被动转运,(passive transport),是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。,特点：,1.,不需消耗,ATP,。,2.,只能顺浓度差转运。,1,滤过,(filtration),又称水溶扩散（,aqueous diffusion,）,是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。,2,简单扩散,(simple diffusion),又称脂溶扩散（,lipid diffusion,），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。,(1),影响简单扩散的因素,药物的脂溶性,越大,越容易扩散,转运速度越快,膜两侧药物浓度差,越大，转运速度越快。,药物的解离度,为解离型药物浓度与非解离型药物浓度的比值。解离度越小,越容易转运。药物解离度取决于药物的,pKa(,解离常数的负对数，药物,50%,解离时溶液的,pH,或体液的,pH,值。,pKa,如苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。,最低有效浓度（MEC）,某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。,C=Ae-t+Be-t,（一）多次用药后血药浓度达稳态的特点,一、消除半衰期（t1/2）,(2)反映机体消除药物的能力；,吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。,2.,一级消除动力学（first order elimination kinetics)是指药物的消除或(转运)速率与血药浓度成正比,即单位时间内消除或(转运)某恒定比例的药量。,(4)每隔一个半衰期给药一次，经过个半衰期后血药浓度基本达到稳态,故半衰期长短可指导临床给药间隔时间。,在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；,缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运,其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。,膜两侧药物浓度差,(2),体液,pH,对药物跨膜转运的影响,弱酸性药物,(HA A,-,+H,+,),在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。,弱碱性药物,(BH,+,B+H,+,),在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。,(3),药物跨膜单纯扩散规律的简单运用,弱酸性药物在胃中吸收快，弱碱性药物在小肠中易吸收。,哺乳期妇女应用生物碱类药物,如吗啡,易分布到乳汁中,使乳儿药物中毒。,弱酸性药物中毒时碱化尿液,可加快药物从尿液排泄,:,弱碱性药物中毒时酸化尿液，使药物排泄加快。,3,载体转运（,carrier transport,）,转运由载体介导，生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当被催化激活时与底物（如药物）结合，产生构型改变，使底物通过生物膜，然后解离，载体恢复原状。,载体转运的速率大大超过被动扩散。,载体转运,主动转运,易化扩散,（,1,）主动转运,(active transport),又称逆流转运（,countercurrent transport,）,其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗,ATP,，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。,如：钠、钙、氢、胺泵等。,特点：,1.,可发生饱和现象,2.,可出现竞争性抑制,3.,缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运,（,2,）易化扩散,(facilitated diffusion),其特点是细胞膜上载体对药物有特异选择性，药物的转运是顺浓度梯度进行的，不耗能，转运系统可被某些物质抑制或竞争，在药物浓度高时可出现饱和现象。,如葡萄糖进入红细胞等。,二、影响药物通过生物膜的因素,解离度,pH,生物膜面积,通 透 量,=,（,C,1,-C,2,）,（面积,通透系数,/,厚度）,（单位时间分子数）,（,C,1,-C,2,）膜两侧浓度差。,血流量,第二节 药物的体内过程,一、药物的吸收,吸收（,absorption),是指药物从用药部位进入血液循环的过程。,1.,消化道吸收（小肠）,2.,注射部位吸收,3.,呼吸道吸收,4.,皮肤和粘膜吸收,Peak concentration,Cmax,是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。,某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。,其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。,（1）口服给药(最常用、最安全的给药途径),一级消除t1/2与浓度无关，恒比消除,氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。,口腔吸收（硝酸甘油）,(4)每隔一个半衰期给药一次，经过个半衰期后血药浓度基本达到稳态,故半衰期长短可指导临床给药间隔时间。,n=0 零级动力学,血药浓度 时间曲线（drug concentration-time curve),药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity)可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。,由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,影响药物吸收的因素,1.,药物的理化性质,（,1,）脂溶性,（,2,）解离度,（,3,）分子量,2.,给药途径,除静脉给药外，其他给药途径均有吸收过程。吸收速率,:,吸入,腹腔注射,舌下,im sc po,直肠,皮肤给药。,根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为以消化道内吸收和消化道外吸收。,（一）消化道吸收,（,1,）口服给药,(,最常用、最安全的给药途径,),口腔吸收（硝酸甘油）,胃吸收（弱酸性药物易吸收）,小肠及直肠吸收（口服给药的主要吸收场所）,（二）影响药物自消化道吸收的因素,1.,药物方面的影响,药物的解离度,药物的脂溶性,药物的分子量,剂型（固体制剂的崩解）,药用辅料及生产工艺,药物粒子大小,2.,机体方面的影响,（,1,）胃肠内,pH,决定药物的解离度。,（,2,）胃排空速度、肠蠕动快慢有关。,（,3,）胃肠内容物也可影响药物吸收，如纤维素、金属阳离子,Mg,2+,、,Fe,2+,等。,（,4,）首关效应（,first-pass effect,）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。,（,2,）舌下给药,舌下血流丰富，吸收快，直接进入体循环，避免首过效应，作用快。（如硝酸甘油）但舌下吸收面积小。,（,3,）直肠给药,优点：防止药物对上消化道的刺激性,部分药物可避开肝脏的首过效应，提高生物利用度。,（二）消化道外吸收,（,1,）从皮肤黏膜吸收 完整皮肤吸收能力差，涂布面积小时，药物吸收较少。,外用药物时，皮肤角质层仅可使部分脂溶性高的药物通过。（婴幼儿皮肤吸收能力强）,仅局部用药治疗局部病变。,（,2,）,注射部位吸收,动脉、静脉注射药物迅速进入血液循环，无吸收过程。,肌肉和皮下注射给药是非消化道给予最见的方法。吸收速率取决于注射部位的血流量、结缔组织的量及其组成。,(3),从鼻黏膜、支气管、肺泡吸收,鼻黏膜极薄，毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免首过效应，此处给药可很快进入中枢神经系统。肺泡表面积较大且血流量大，气体、挥发性液体和气雾剂等均可通过肺泡壁而迅速吸收。,优点：吸收快，避免首关效应，可直接作用于肺部病灶。,缺点：难于掌握剂量，给药方法有时复杂，药物对肺上皮细胞有刺激性。,二、药物的分布和影响因素,（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。,1.,与血浆蛋白结合,结合型药物的特点,(1),无药理活性,;,(2),不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式,;,(3),药物与血浆蛋白是可逆性结合,;,(4),饱和性,;,(5),有竞争现象。,二、药物的分布和影响因素,2.,局部器官血流量,3.,组织细胞结合,4.,体液的,pH,值和药物的解离度,5,体内屏障,（,1,）血,-,脑屏障（,blood-brain barrier),：血,-,脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,（,2,）胎盘屏障,(placental barrier),：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。,（,3,）血眼屏障（,blood-eye barrier),：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等眼组织内的浓度远低于血液，此现象称为血眼屏障。,三、药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。,大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。,药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。,（一）药物代谢的反应,药物在体内代谢的步骤，常分为两相：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。,1.,第一相反应,（,1,）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。,1,）微粒体酶系催化的反应,2,）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。,（,2,）还原反应,（,3,）水解反应,零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。,药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。,零级消除t1/2与浓度有关，恒量消除,零级速率过程与非线性动力学,通 透 量 =（C1-C2）（面积通透系数/厚度）,（2）易化扩散(facilitated diffusion),（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。,药物在体内代谢的步骤，常分为两相：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；,（1）坪浓度的高低与剂量成正比,动脉、静脉注射药物迅速进入血液循环，无吸收过程。,（1）坪浓度的高低与剂量成正比,n1 一级动力学,体内药量在消除过程中使酶受到饱和，其最大速率（Vm）与特定酶或转运系统呈函数关系。,（1）口服给药(最常用、最安全的给药途径),2,第二相反应,第二相反应即结合反应,（,1,）与葡萄醛酸结合,（,2,）与硫酸结合,（,3,）乙酰化结合,（,4,）氨基酸结合,（,5,）谷胱甘肽结合,（,6,）甲基化,1,）,O-,甲基化,2,）,N-,甲基化,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,肝微粒体混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素,P-450,，其结构与血红蛋白相似，有以,Fe,2+,为中心的血红素。由于与,CO,结合后的吸收主峰在内,450nm,处，故名,P-450,酶系。,药物对肝微粒体酶系的影响,某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。,（,1,）酶的诱导：,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。,药酶诱导作用（,induction of microsomal enzyme activity),可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。,如苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。,（,2,）酶的抑制：,有些药物如别嘌醇、氯霉素、异烟肼等能抑制肝药酶活性,(inhibition of microsomal enzyme activity).,氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,五、药物的排泄,1.,肾脏排泄,2.,胆汁排泄（肝肠循环）,3.,乳腺排泄,4.,其他,药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。,第三节 房室模型,房室模型（,compartment model),：,是假设人体作为一系统,内分若干房室。如药物仅在各个房室间转运，不再从机体排出和转化，则这些房室为“封闭系统”，如从机体排泄和转化，则称为“开放系统”。大多药物属于后者。,1.,一室开放型模型,(open one compartment model),用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室模型或一室开放型 模型。,一室模型,n=0,零级动力学,n,1,一级动力学,dC,dt,=k,C,n,D,Ke,2.,二室开放型模型,二室开放型模型,(open two compartment model),表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。,大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。,二室模型,中央室,周边室,C=Ae,-t,+Be,-t,D,Ke,1.,一级消除动力学,一级消除动力学（,first order elimination kinetics),是指药物的消除或,(,转运,),速率与血药浓度成正比,即单位时间内消除或,(,转运,),某,恒定比例,的药量。此恒定值即速率常数,k,。,第四节 药物消除动力学,一级速率过程与线性动力学过程,dC,dt,=-KC,C,：血药浓度,K,：为,一级速率常数,2.,零级速率过程与非线性动力学,dC,dt,=-K,0,K,0,：为,零级速率常数,零级动力学（,zero-order kinetics),是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称,恒量,吸收或消除动力学。,3.,米曼氏消除动力学：,体内药量在消除过程中使酶受到饱和，其最大速率（,Vm,）与特定酶或转运系统呈函数关系。,-dc/dt=VmC/(Km+C)Km,为米氏常数，表示下降速率为最大速率一半时的药物浓度。,当,Km,C,时，即在低浓度时，上式可简化为：,-dc/dt=Vm/KmC,即米曼氏消除动力学可用一级动力学（,-dc/dt=kC,）作近似计算,表示药物下降速率与药物浓度呈正比。,当,C,Km,时，上式可简化为：,-dc/dt=Vm,，表示药物浓度下降速率已处于可能达到的最大速率为零级过程。,米曼氏消除包括了零级和一级过程这两种类型。,血药浓度,时间曲线（,drug concentration-time curve),血药浓度（,mg/L,）,药峰时间,peak time,Tmax,药峰浓度,Peak concentration,Cmax,安全范围,最低中毒浓度,最低有效浓度,代谢排泄过程,吸收分布过程,潜伏期,Latent period,持续期,Persistent period,残留期,Residual period,时间,AUC,第五节 体内药物的药量,时间关系,二、多次给药的稳态血浆浓度,（一）多次用药后血药浓度达稳态的特点,稳态血浆浓度,(steady state plasma concentration,Css),或坪浓度,(plateau concentration),：当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即,Css,。,临床上等剂量等间隔多次用药,（,1,）坪浓度的高低与剂量成正比,（,2,）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比,（,3,）趋坪时间,45,个,t,1/2,血浆稳态浓度,一、消除半衰期（,t,1/2,）,血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间,一级消除,t,1/2,与浓度无关，恒比消除,零级消除,t,1/2,与浓度有关，恒量消除,t,1/2,=,0.693,K,t,1/2,=,0.5C,K,一级消除动力学,零级消除动力学,第六节 药物代谢动力学重要参数,消除半衰期,(t,1,2,),的意义,(1),反映药物消除的快慢；,(2),反映机体消除药物的能力；,(3),一次用药后经过,4,6,个半衰期，体内药物基本全部消除,(93.8%,.,),；,(4),每隔一个半衰期给药一次，经过个半衰期后血药浓度基本达到稳态,故半衰期长短可指导临床给药间隔时间。,t,1/2,不恒定，随给药量而改变,消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类,零级消除动力学,特点,二、清除率,清除率（,clearance,，,CL,）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为,ml.min,-1,.kg,-1,。,清除率计算方法,三、表观分布容积,当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（,apparent volume of distribution,Vd,或,V,。,意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。,Vd,值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高，,Vd,越小：反之，,Vd,越大。,Vd,在,0.140.29 L/kg,，表明药物主要在细胞外分布，,Vd,接近,0.6 L/kg,，则为细胞内外分布。,四、生物利用度（,fraction of bioavailability,F),是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。,血药浓度,最低有效浓度（,MEC,）,A,C,B,三种制剂,A,、,B,、,C,的药,-,时曲线比较,时间,