肿瘤知识总论.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,华立金港制药有限公司,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤知识总论,肿瘤知识总论肿瘤知识总论主要内容肿瘤概念,治疗疗效的评价,肿瘤的治疗,抗肿瘤药作用机理及分类,影响抗肿瘤疗效的因素,循证医学,主要内容,肿瘤概念,治疗疗效的评价,肿瘤的治疗,抗肿瘤,药作用机理及分类,影响抗肿瘤疗效的因素,循证医学,肿瘤：包括良性肿瘤和恶性肿瘤,癌症：泛指所有的恶性肿瘤,肿瘤不管是良性还是恶性，本质上表现为细胞失去控制的异常增殖，恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经血管、淋巴管和体腔转移到身体其它部位，这往往是致死的原因,肿 瘤 基 本 概 念,细胞周期,处于增殖的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包括合成前期（G1）、DNA合成期（S）、合成后期（G2）、有丝分裂期（M）。,什么是癌症,概念：以细胞分化异常、增殖异常、生长失去控制为特征的一类疾病。浸润、转移是其生物学特征之一。,良、恶性细胞比较,肿 瘤 基 本 概 念,外因 内因,物理性 遗传倾向性,化学性 内分泌失调,生物性 免疫能力,DNA损伤修复能力,正常细胞 增生 重度增生 原位癌 癌（浸润性）局部转移 远处转移,多因素多步骤发病规律,肿瘤,肿瘤是细胞中多种基因突变的结果,癌基因,抑癌基因,Myc,P53,Bcl-2,Rb,Ras,NIK4基因家族,Neu(Her-2或c-ErbB-2),CIP-KIP基因家族,C-Met,PTEN,Mdm-2,HHIT,BRCA,ELE,ELE,ELE,-,-,-,+,+,+,+,+,抑癌基因,癌基因,正常,肿瘤,增殖,衰老,凋亡,分化,基因表达调控,ELE,ELE,-,-,-,+,+,+,-,+,肿瘤的新生血管理论,Tumor Neovasculature:Comparative Tortuosity and Disorganization,From Konerding et al.In Molls and Vaupel,eds.,Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors,2002,with permission.,Normal colorectal mucosa,Nearby colorectal cancer,血管,内皮细胞,很少有细胞分裂,刺激因子,抑制因子,抑制因子,细胞分裂旺盛,刺激因子,ELE,细胞凋亡与肿瘤,1、细胞凋亡是在特定情况下，受机体严密调控的细胞“自杀”现象。,2、在细胞凋亡调控机制方面，Bcl-2凋亡抑制基因为因素之一。,细胞的程序化死亡,细胞每分裂一次端粒丢失50-200个碱基,端粒缩短到关键域值,染色体发生异常,凋亡,端粒酶,维持端粒的长度,永生化肿瘤细胞,端粒是维持染色体稳定的重要结构,端粒及端粒酶理论,N次分裂,ELE,恶性细胞生长,局部侵润,局部扩散,肿瘤细胞转移,到淋巴结,原发肿瘤,远处播散,从原发灶转移而来的肿瘤,原发肿瘤,肿瘤转移,胃,腹膜,转移和扩散途径,直接蔓延:,淋巴道转移,血道转移,种植性转移,肿 瘤 基 本 概 念,上皮来源的多发生淋巴转移，骨和软组织来源的多发生血行转移肿瘤早期即有15-30%有体内微转移灶,肿瘤的多步骤转移：,首先早期原发癌生长,肿瘤血管生成,肿瘤细胞脱落并侵入基质,肿瘤细胞进入淋巴管、血管、体腔转移,少数肿瘤细胞形成微小癌栓在循环系统存活,继发组织器官定位生长,肿 瘤 基 本 概 念,应重点预防的癌症依次是：,肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌及鼻咽癌，,它们合计占癌症死因的,80,。,肺癌居我国癌症的首位，是防治的重中之重。,癌症的流行病学,TNM分期,T：,原发肿瘤,Tx：肿块不能通过临床评判,T,0,：无原发肿瘤证据,T,1-4,：原发肿瘤的体积和/或范围递增,T,is,：原位癌,N：淋巴结转移,N,x,：局部淋巴结不能通过临床评判,N,0,：局部淋巴结无异常显示,N,1-4,：局部淋巴结转移程度逐渐加重,M：远处转移,M,x,：无法评判转移,M,0,：无远处转移,M,1,：有远处转移,诊 断,肺癌的TNM分类与举例,T,X,细胞学阳性,T,1,3cm,T,2,3cm,扩散到肺门区，或侵犯内脏胸膜，,或部分肺不张,T,3,胸膜、横膈、心包、纵膈等，全肺不张,T,4,纵膈、心脏、大血管、气管、食管等，恶性胸水,N,1,同侧支气管周围，同侧肺门,N,2,同侧纵膈,N,3,对侧纵膈，斜角肌或锁骨上,M,1,有远处转移,功能状况评估,Karnofsky,定义 分数,正常：无不适主诉 100,无疾病表现,可进行正常活动 90,轻微疾病症象,勉强进行活动 80,部分疾病症象,生活自理，不能工作 70,需专业护理 60,但基本需求能自理,WHO,定义 分数,正常活动无任何限制0,重体力活动受限1,轻工作胜任，无需卧床,无需卧床，能生活自理 2,但不能进行任何工作，,清醒时间可有一半以,上时间起床走动,Karnofsky,定 义 分数,需要相当多的照顾,50,及经常药物治疗,病废，需住院照顾,40,严重病废，有住院指征,30,但生命暂时无危威胁,病重，必需住院，,20,需积极的支持疗法,濒死，死亡过程加速,10,死亡,0,WHO,定 义 分 数,少量生活自理；清醒时间,3,有一半时间需卧床或半卧,完全丧失活动能力，生活,4,不能自理，完全卧床或半,卧,可测量的病变,完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上。,部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上。稳定期（SD或,NC,）:肿瘤病灶两径乘积缩小25%以上，但25%，或出现新病灶。总缓解率：CR+PR,SD或NC,两径乘积缩小,25%但是在50%以内,两径线之积缩小50%以上,完全消失,PR,CR,两径乘积增大25%以上或出现新病灶,PD,缓解期=自开始判定或起至肿瘤出现复发或进展的时间,中位缓解期=各个缓解期由小到大排列后居中的数值,治疗到进展时间/肿瘤进展时间（TTP）=由治疗开始到证实病变进展,生存期=开始化疗至死亡或末次随诊时间,无病生存期（DFS）=CR患者从开始化疗到开始复发或死亡的时间,中位生存期（Mos)=各个生存期由小到大排列后居中的数值,有效率RR=CR+PR,QOL=生活质量,生存率,Survival is golden standard,FDA,RR值不能反应真实的全部利益,临床治疗方案,手术,化疗,放疗,生物治疗,激素治疗,中医中药,支持疗法,治 疗,适应症,主 要 限 制,手术,局限性肿瘤,1.局部扩散,2.潜在的远处转移,放射,局限性放射敏感肿瘤,1.剂量限制性毒性,2.放射抗拒,3.潜在的远处转移,化疗,晚期或转移性肿瘤,1.一级动力学规律，不能杀死全部肿瘤，疗效与细胞总数有关,2.缺乏选择性，全身毒性及免疫抑制作用,3.疗效与肿瘤的生长比例相关，,4.对有些部位（如颅内）的肿瘤由于药物不易进入,大多无效,5.化疗抗拒,综合治疗的原则,根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理的应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率,癌症治疗的目标,治愈,杀灭所有肿瘤细胞,恢复正常健康,尽快并在尽可能少的损伤下达到功能治愈,缓解,减少肿瘤增长,减轻疼痛及症状,提高病人生活质量,治 疗,肿瘤的手术治疗,最常用、最有效,60%以手术为主,90%以手术作为诊断、分期的根据,局限性,肿瘤细胞残存,治 疗,肿瘤细胞播散,亚临床病灶无法手术,麻醉、创伤、淋巴结清除可致免疫力下降,治 疗,肿 瘤 放 疗,治 疗,肿瘤放疗,用高能射线和粒子辐射杀伤癌,60%可接受放疗,分根治性和姑息性,局限性,肿瘤太大时，瘤内的乏氧细胞不敏感,杀伤正常细胞,免疫功能下降,某些肿瘤不敏感：纤维组织的肉瘤、胃肠道腺癌,副反应：骨髓抑制、皮肤粘膜改变、胃肠道反应,治 疗,放疗的副作用,治 疗,肿瘤的激素治疗,基本原理,消除激素依赖的肿瘤细胞的激素刺激,缩小肿瘤大小,且毒副作用相对较轻,减轻肿瘤相关的病症,主要用于,乳腺癌、前列腺癌和泌尿系统肿瘤,部分血液学肿瘤,用于水肿、炎性反应、纳差/肿瘤引起的恶液质,治 疗,生物治疗,包括免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗、放免导向治疗、造血干细胞定向分化扩增和移植等各种新疗法。这些生物治疗手段有着良好抗肿瘤效果，而且副作用小。,靶向治疗,器官水平的靶向治疗（被动靶向治疗）,细胞靶向,分子靶向,分 类,(1)微管抑制剂,（2）拓扑酶抑制剂,（3）单抗药物,（4）反义药物,新药G3139与Bcl2蛋白的mRNA结合,（5）抑制血管生成的药物,（6）抗信号药,（7）诱导分化及促凋亡药,以激发和增强机体免疫功能，达到控制和杀灭肿瘤的目的,基础：肿瘤细胞有抗原性，并且能引起免疫应答,只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，晚期实体瘤疗效有限,免疫治疗,生物治疗,作为辅助疗法，提高肿瘤治疗效果,包括：过继免疫治疗、疫苗治疗、抗体治疗、细胞因子治疗等,生物治疗,目前临床用药品,干扰素,白介素,BCG,左旋咪唑,细胞因子,生物治疗,骨髓移植（BMT）,基本原理,使因肿瘤或肿瘤治疗而引起的免疫细胞抑制得以增强、恢复,程序,从一个遗传相容的捐者获得骨髓,在将要进行骨髓抑制治疗前，先获取骨髓并存储,骨髓细胞回输病人体内,生物治疗,前言,肿瘤的化疗是通过给予化学药物使肿瘤患者达到治愈、延长生存时间及姑息性治疗的目的。化疗与手术、放疗、生物治疗成为肿瘤主要治疗手段之一。,恶性肿瘤的化学治疗,G,0,期,M 期,(1 小时,),分裂末期,细胞核周围形成细胞膜,并形成两个新的细胞,分裂中期,纺锤体附着于,染色单体上，,染色体开始分裂,分裂前期,染色体,(包括,DNA),形成相同的染色单体,并向细胞中心靠拢,分裂后期,两组新的染色单体,形成并向细胞两端,分开,普通细胞周期,G,1,期,(18小时),S,期,(20小时),G,2,期,(3小时),细胞周期,ELE,细胞增殖周期示意图,G,0,死亡,G2,G1,M,无增殖能力细胞,静止期细胞,增殖周期中的细胞,（使肿瘤增大）,暂不分裂的细胞,（肿瘤复发根源）,S,CCNSA,CCSA,增殖细胞群,是指不断按指数分裂的癌细胞。其占整 个癌细胞的比例，称为生长比率（GF）,CCNSA,细胞周期非特异性药物（CCNSA）,能杀死各时相的肿瘤细胞，包括G,0,期细胞,小结：对癌细胞的作强而快，能迅速杀死癌细胞，与剂量相关,常用的细胞周期非特异性药物,阿霉素,丝裂霉素,环磷酰胺,亚硝脲素,铂类,化疗药物的分类与作用机理,CCSA,细胞周期特异性药物（CCSA）,主要杀伤处于增殖周期的细胞，尤其是S期和M期的细胞。,特点：对癌细胞作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用，临床上以静脉缓慢滴注或肌注为宜。,常用细胞周期特异性药物,M期特异性药物 G,2,期特异性药物,长春新碱 博来霉素,长春花碱 平阳霉素,紫杉醇,VP-16,G,1,期特异性药物 S期特异性药物,门冬酰胺酶 5-氟脲嘧啶,肾上腺皮质激素,MTX,Ara-C,药理学分类,目前临床上治疗肿瘤的化疗药物分六类：,烷化剂：氮芥，环磷酰胺(CTX)，异环磷酰胺(IFO),抗代谢药：甲氨蝶呤(MTX)，5-FU，阿糖胞苷(Ara-C)，6-巯基嘌呤(6-MP)。,抗肿瘤抗生素：更生霉素，阿霉素(多柔比星，ADM)，丝裂霉素(MMC)。,化疗药物的分类与作用机理,植物药：,长春碱类（,VCR,长春新碱，,VLB,长春花碱，,VDS,长春酰胺），,VP-16,，,VM26(,替尼泊苷,),，喜树碱类，紫杉醇。,激素类：,雄激素，雌激素，孕激素，皮质激素，抗雄激素，抗雌激素。,其它类：,顺铂,(DDP),，,卡铂,(CBP),，,氮烯咪胺。,化疗药物的分类与作用机理,抗肿瘤化疗药物中绝大多数在抑制瘤细胞生长或杀伤瘤细胞的同时，对正常细胞同样有毒害作用，尤其是对骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞的毒性作用，成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。,化疗药物的不良反应,化疗药物的耐药机制,一、药物难于到达,二、发生抗药性的生物化学机制如肿瘤细胞,对抗癌药物摄取减少，肿瘤细胞的DNA,修复增加等,三、肿瘤细胞的遗传基础方面，肿瘤细胞在,增殖过程中，有较固定的突变率，每次,突变均可导致抗药瘤株的出现。,四、多数实体瘤细胞处于G,0,期，对化疗不敏感。,突变进行中形成的肿瘤包含了许多亚型，有些亚型对化疗药物有耐药,早期肿瘤,晚期肿瘤,多药耐药性指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药物后，产生对其他抗癌药的抗药性。,将药物从胞内泵出胞外，,抗癌药物在胞内的浓度不断下降,出现抗药现象,P糖蛋白,Mdr-1基因,多药耐药性,机制之一,ELE,逆转多药耐药,铂 类 耐 药,铂类是,20,世纪,60,年代开发的新型无机抗癌药,顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、舒铂、洛铂,临床使用的联合化疗方案中，有,85%,的方案包含顺铂或卡铂,铂类的作用机制：,DNA,铂类,组蛋白,铂类与核蛋白连接，形成铂类与DNA链外链内交联、以及DNA-蛋白质交叉联结，引起DNA致死性损伤,铂类抗癌药最大的问题是耐药,癌细胞产生耐药的机理,药物溢出增加,细胞内谷胱甘肽和金属硫蛋白的浓度增加,增强DNA的修复能力,提高细胞对A,2,Pt/DNA加合物的耐受力,P,53,基因功能丧失,bcl-2基因,ELE,ELE,ELE,药物失活增加,先天耐药、后天耐药,循证医学(Evidence-Based Medicine,EBM),是最好的,临床研究证据,与,临床实践,(,临床经验、临床决策,),以及,患者价值观,(,关注，期望，需求,),的结合。,EBM,是运用最新、最有力的科研信息，指导临床医生采用最适宜的诊断方法、最精确的预后估计和最安全有效的治疗方法来治疗病人。,循证医学,A级:设计良好的大样本随机临床试验(RCTs)或多个随机临床试验的系统综述(包括Meta-分析),B级:中等规模RCT或由中等数量患者参与的小规模Meta-分析提供的证据C级：有缺点的临床试验或分析性观察性研究。D级：系列病例分析和质量较差的病例对照研究。E级：专家个人意见、个例报告。,证据可分为五级,储大同,系统评价（Systematic Review),Archie Cochrane,1909-1988,英国流行病学家,于1979年提出,含义,针对某一具体临床问题,全面搜集全世界已/未发表的临床研究文献,用统一的研究标准筛选文献,用统计方法进行综合，得到定量结果,得出可靠结论,并及时更新,Meta-分析通过综合多个目的相同的研究结果，,以提供量化结果来回答根据临床情况提出的研究问题，,这是目前进行系统评价的一种研究手段和方法。,系统评价,的方法基本同,Meta-,分析,但比,Meta-,分析更为,严谨,需事先,订方案,，进行预审,并在发表后不断,更新,Thank you!,谢谢观赏,