外科教研室讲课.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乳腺癌的综合治疗,郧阳医学院附属东风医院外科教研室,谢正强,乳腺癌的综合治疗,1,、概况,2,、医学界对乳腺癌的认识,3,、当前国际上乳腺癌的治疗原则,4,、外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用,5,、放疗在乳腺癌综合治疗中的作用,6,、化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,7,、内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的作用,乳 腺 癌 概 况,乳腺癌是全世界妇女第一位恶性肿瘤，并且发病率每年约以,2%,的速度递增，全世界每年约有,120,万妇女发生乳腺癌，有,50,万妇女死于乳腺癌。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，每,7-10,个妇女中有一人在其一生中会患乳腺癌，其发病率约为亚、非、拉美地区的,4,倍。,乳 腺 癌 的 病 因,1.,激素因素：,*,月经情况（初潮年龄,17,岁：,2.2,倍,绝经年龄,55,岁,/45,：,2,倍）,*,初次足月生产年龄（,30,岁：,1/3,）,*,哺乳情况,*,激素替代（相对危险因子,1.02 1.35,）,*,避孕药的使用？,2.,遗传因素：,*,一级直系亲属乳腺癌史（相对危险性,2 3,）,*,P53,，,BRCA 1-2,突变,3.,乳腺良性疾病：,上皮高度增生或不典型增生,4.,生活方式及饮食习惯,:,*,移民到美国的日本妇女及出生于美国的第一代,日本移民中乳腺癌的发病率与当地妇女没有区别,*,肥胖：,脂肪组织中的雌激素增加,5.,电离辐射：,斗蓬野照射后,乳 腺 癌 的 诊 断,局部肿瘤诊断：,临床体检（月经来潮后第,9 11,天）,乳腺,X,线摄影：可以早期发现,1cm,以下的肿瘤,乳腺超声检查：对乳腺癌诊断的准确率在,80%-85%,热图像检查：准确性不高。,组织学检查：针吸或肿瘤活组织检查,远地转移诊断：,临床体检,实验室检查：血象、肝功能、,CEA,、,CA15-3,对侧乳腺,X,线摄影,胸部,X,线摄影,腹部,B,超检查,全身骨骼,ECT,检查。,1997,年,UICC TNM,分期,T,0,原发癌未触及；,T,is,原位癌,T,1,肿瘤最大径,2cm,T,2,肿瘤最大径,2cm,，,但,5cm,T,3,肿瘤最大径,5cm,T,4,肿瘤直接侵犯胸壁（,T,4a,）、,皮肤（,T,4b,）、,同时侵犯,胸壁和皮肤（,T,4c,）,或炎性乳腺癌（,T,4d,）,N,0,无区域淋巴结转移,N,1,同侧腋窝淋巴结转移，但活动,N,2,同侧腋窝淋巴结转移，互相融合，或与其它组织粘连,N,3,同侧内乳淋巴结转移,M,0,未发现远地转移,M,1,有远地转移（包括锁骨上淋巴结转移）,医学界对乳腺癌的认识,Halsted,：,乳腺癌是局部或区域性疾病，其扩散方式,是机械的，即由局部病灶转移到区域淋巴结然,后再发生血行转移，所以要将肿瘤、整个乳房、,大小胸肌及腋窝淋巴结整块切除,Fisher,：,乳腺癌一开始就是全身性疾病，局部处理方,式不影响预后，对早期肿瘤可行肿瘤切除术保留,乳房，术后放疗、化疗，其中放疗只降低局部复,发率，而化疗可提高长期生存率,目前观点：,乳腺癌在大多数患者先有淋巴转移，以后再,有血行转移，血行转移虽然很重要但并不发生在,所有病人，手术方式不影响预后，但局部肿瘤控,制率直接影响长期生存率。,影响乳腺癌愈后的因素,1.,肿瘤大小,2.,腋窝淋巴结转移数量,3.,肿瘤组织学分级（,SBR,）,4.,患者年龄,5.,肿瘤组织激素受体（,ER,、,PR,）,6.,肿瘤细胞增殖特点：异倍染色体、,S,期比例高、,Ki-67,或,PCNA,表达,7.,EGFR,、,c-erbB2,表达,当前国际上乳腺癌的治疗原则,小体积非炎性单发肿瘤：肿瘤切除,+,腋窝淋巴结清扫,辅助放化疗,+/-,三苯氧胺治疗,大体积非炎性肿瘤,/,多灶肿瘤：改良根治术,+,辅助,放化疗,+/-,三苯氧胺治疗,炎性肿瘤：化疗 改良根治术 辅助放化疗,+/-,三苯氧胺治疗,转移性肿瘤：化疗或内分泌治疗为主,外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用,T,：,切除原发肿瘤,N,：,腋窝清扫诊断意义大于治疗意义,*随机分组研究证明：,改良根治术与根治术比，,长期生存率相同。保乳综合治疗与根治,术比，长期生存率亦相同。,手术方式不改,变预后。,保乳综合治疗与根治术比较的前瞻性随机分组临床研究结果,病例数,分 期,局部复发率（,%,）,保乳治疗 根治术,生存率（,%,）,保乳治疗 根治术,随访时间（年）,NSABP B06,Milan,NCI,EORTC,IGR,DBCG,1219,701,231,868,179,904,12 8,7 4,16 6,20 12,9 14,5 6,63 59,65 65,77 75,65 66,73 65,79 82,15,18,10,10,15,6,I II,I,I II,I II,I,I-II,试 验,放疗在乳腺癌综合治疗中的作用,放疗在乳腺癌保乳综合治疗中的作用,*,国际上,6,项随机分组研究均显示,保乳手术后放疗不,改变长期生存率，但可将局部复发率降低,63%-89%,辅助化疗并不能显著降低局部复发率,*,最新的,NSABP B-21,随机分组研究发现，在肿瘤小于,1cm,、,无腋窝淋巴结转移的绝经妇女，保乳术后单纯,三苯氧胺治疗组的局部复发率是术后放疗加三苯氧,胺治疗组的二倍以上,因而术后放疗在保乳综合治疗中是不可缺少的组成部分,1.,两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的,恶性显微钙化,2.,既往乳腺区域放疗史，再次放疗引起乳腺受量过高,3.,妊娠患者：但如有可能，可于妊娠,6,月后可先行保,乳手术，生产后再行放疗,4.,多次局限性手术后切缘仍有肿瘤残存的患者,乳腺癌保乳综合治疗的绝对禁忌征,乳腺癌保乳综合治疗的相对禁忌征,1.,有胶原脉管病，对放疗耐受性差的患者，如硬皮病,和活动性红斑狼，但类风湿性关节炎则不是禁忌征,2.,同一象限内有多个较大肿瘤以及不确定的钙化,3.,肿瘤大小并非绝对禁忌征，但肿瘤相对于乳腺体积,较大，保守手术后影响美观效果是相对禁忌征,4.,大乳房或乳房下垂，影响放疗摆位的重复性及剂量,分布,1.,腋窝淋巴结有转移,2.,肿瘤位置,:,表浅的乳晕区肿瘤可能需要切除乳头及,乳晕，但不影响疗效，是否切除乳房需经医患双,方共同讨论后决定,3.,乳腺癌家族史,4.,血行转移高危患者。此为辅助化疗的适应征，但不,是保乳手术的禁忌征,不应成为拒绝保乳综合治疗的理由,影响保乳综合治疗后局部复发的因素,1.,手术切缘情况：,切缘距肿瘤近（,1 mm,）,对复发率的影响,目前尚有争论。美国放疗联合中心总结了,8,年临床经验，发,现：切缘距肿瘤近时复发率并没有显著升高；切缘阳性乳,腺内复发率为,18%,，但其中局限性切缘阳性（切缘,3,个低,倍纤维镜视野中发现浸润癌或原位癌）的复发率为,14%,，而,广泛性切缘阳性的复发率则为,27%,2.,导管内癌成分：,此成分高局部复发率高，当导管内癌分布很,广泛时应行全乳腺切除,3.,瘤床补加放疗剂量：,见后面幻灯片,4.,辅助化疗或内分泌治疗：,国际上有三项随机分组研究证实了,保乳手术联合放疗与化疗或三苯氧胺内分泌治疗对提高局部,控制率的效果,5.,放疗与化疗的先后次序：,国际上唯一的前瞻性随机分组研究,结果显示，在,244,例复发危险性中高度患者，保乳术后,4,周期,辅助化疗后再行放疗局部复发率明显升高，而先辅助放疗然,后再化疗则远地复发率明显升高。,但最近于中位随访,135,个,月对病例进行重新统计未再发现两组有任何差别。,NSABP,对,有淋巴结转移患者的,B-15,及,B-16,两项研究并未发现术后,12,周,内再放疗会显著增加局部复发率,6.,年龄：,小于,45,岁患者局部复发率高,保 乳 术 后 辅 助 放 疗,*,淋巴引流区域（腋窝，锁骨上，内乳链）,45,Gy,以 4-6,MV,X(,g,),线照射,腋窝,-,锁骨上区,以,X-,电子线混合、扩大切线野照射内乳链（,上三个肋间隙）,*,乳腺,45-50,Gy+,瘤床补量 10-16,Gy,Romestaing,等,1024,例研究报告保乳术后全乳腺放疗,50,Gy,之后瘤床电子线补量,10,Gy,五年局部复发率为,3.6%,，而,未补量组则为,4.5%,（,p=0.044,）,EORTC,最新,5318,例随机分组研究发现乳腺,50,Gy,之后瘤,床补量,16,Gy,与不补量患者,5,年局部复发率分别为,4.3%,和,7.3%,（,p3,。可以选择的化疗方案有：,ACT(AC,序贯紫杉醇,),，,FEC 3 T 3(FEC,序贯多西紫杉醇,),，,TAC(,多西紫杉醇,/,多柔比星,/,环磷酰胺,),，,AT C,。也可以在,G-CSF,支持下采用每两周一次的剂量密集化疗,4,，,dd,AC4,dd,T4,；或,ddAddTddC,(,多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺,),。,化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,*,术后辅助化疗：,目的在于消灭全身的微小转移癌灶，,降低远地转移的发生，提高长期生存率,*,术前新辅助化疗：,目的在于缩小肿瘤体积为保乳手,术创造机会，试验肿瘤对化疗的敏感性，消灭全身,的微小转移癌灶。国际上三项前瞻性随机分组研究,均显示，新辅助化疗可显著提高保乳率但不提高长,期生存率,常 用 的 化 疗 方 案,*,CMF,（,CPM,，,MTX,，,5-FU,）,*,FAC,（,5-FU,，,ADM,，,CPM,）,*,FEC,（,5-FU,，,E,pi-ADM，CPM）,术 后 辅 助 化 疗 的 作 用,*,美国国家乳腺肠道外科辅助治疗研究计划,(NSABP),B-13,研究发现在无腋窝淋巴结转移、,ER,阴性的保,乳患者，辅助化疗组,8,年,同侧乳腺复发率仅为,2.6%,，,而不加化疗则达,13.4%,*,最新发表的涉及,6367,例,患者的,18,项随机分组研究的,荟萃分析亦表明，放疗与改良根治术及辅助化疗配,合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善,有淋巴结转移患者的长期生存率,1cm,直径的乳腺癌术后一般均要接受化疗,Early Breast Cancer,Trialists,Collaborative Group,涉及,30,000,名患者的,69,项随机分组临床研究荟萃分析,（,Lancet,352:930,1998,）：,辅助化疗在年轻、,ER-,的患者效果最明显,辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,*,50,岁患者,N-N+,10,年生存率,71%78%42%53%,*,50-69,岁患者,N-N+,10,年生存率,67%69%46%49%,*,50-69,岁患者,ER-ER+,复发率降低,30%18%,*,超过,6,月的化疗并不显著提高长期生存率,*,含,anthracycline,化疗,/CMF,方案比较：,复发率降低,12%,，死亡率降低,11%,，,5,年生存率,提高,3%,十 年,50,岁患者,50-69,岁患者,总生存率,+5.4,月,+2.9,月,无复发生存率,+10.3,月,+6.8,月,辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,Cole BF et al.,涉及,18,000,名患者的,47,项随机分组,临床研究荟萃分析（,Lancet,358:277,2001,）：,*,很多回顾性临床研究发现,:,含,anthracycline,的化疗对,HER-2,阳性患者更有效,*,4,项前瞻性随机分组研究表明,AC,方案或,CAF,方案中,CPM,及,ADM,的最佳剂量,为：,CPM 600 mg/m,2,ADM 60 mg/m,2,*,除个别研究外，一般认为：,高强度剂量化疗（自体骨髓或外周血干细胞移植）,并不能明显改善患者的长期生存率,内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的作用,通过抗雌激素作用抑制乳腺癌的增殖,ER,和,PR,均为阳性时，有效率可达,70%,；当两种,受体中只有一个为阳性时，有效率约为,50%,；而当,ER,和,PR,均为阴性时，有效率仅为,10%,左右。在转移性乳,腺癌（,M,1,期），内分泌治疗的中位有效持续时间为,12,15,个月。不同部位的转移病灶对内分泌治疗的反应也不,同，其中对软组织（对侧乳腺，皮肤，淋巴结）及骨转,移的疗效较好,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896,年,Beatson,开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌,二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌,内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（,1959,1966,）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效,1977,年,FDA,批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。,体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。,大约有,2/3,的绝经后乳癌病人雌激素和,/,或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。,乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素,月经状况,ER,、,PR,TNM,分化程度,pS-2,阳性内分泌治疗敏感,CerbB-2,（,P,neu,受体蛋白）,阳性内分泌治疗不敏感,内分泌治疗的分类,非药物治疗：,手术,切除卵巢、肾上腺、,垂体,放疗,照射双侧卵巢,药物治疗：,雌激素受体拮抗剂,添加性治疗,芳香化酶抑制剂,LH-RH,类似物,激素类药物的作用,垂体,卵巢,肿瘤,雄,肝脏、肌肉 雌激素 激(,肾上腺,),脂肪 芳香,化酶,素,受体,肿瘤细胞,GnRH,类似物,三苯氧胺 甲孕酮,芳香,化酶抑制剂,（肝,还原酶）,卵巢切除,手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。,EBCTOG,对年龄,50,岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：,15,年生存率 无病生存率,试验组,52.4%46.1%,对照组,45.0%39.0%p=0.001,受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率,LH,RH,类似物,与,LHRH,竞争腺垂体的,LHRH,受体，减少促黄体素（,LH,）,和促卵泡素（,FSH,）,的分泌，从而使,体内,雌激素水平降低。,适应证：绝经前或围绝经期的病人,有效率：绝经前,32,50,（,ER,病人疗效,较好,）,绝经后,50,，,ER,有效率10%。,绝经状态,:,绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激,素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳,（负反馈），,LH-RH,类似物可达到“,卵巢切除”效果,受侵器官：,软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳,药物毒副反应：,较轻，一般状况差、老年性病人较,适用,临床用药选择,促性腺激素释放激素,（,LH-RH,）,类似物,对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。,TAM,的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用,TAM,有效率10。故常用,TAM,作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，,孕激素,可作为一线药物。,临床用药选择,TAM,与,TAM,加其它内分泌药物,治疗的随机对照分析表明，除了,TAM,加,强的松,略优于,TAM,单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间。,有报到,TAM,和,孕激素,每28周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。,TAM,与化疗的给药顺序：一般主张化疗,结束后,给予,TAM,。,因,TAM,使细胞阻滞于,G,0,/G,1,期。,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则,（,1,）,治疗目的：,在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下,尽量,延长其生命,转移的判定：,任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，,确定,症状及转移的部位，以尽量对病人进行,个体化,预后分析，选择适当的治疗方案,（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则,（,2,）,无病生存期：,无病生存期越,长,，病人对内分泌治疗的效果越,好,。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，,细胞分化程度更高,首次治疗：,首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效,转移性乳腺癌的内分泌治疗原,（,3,）,有效率：,1/3,未经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。,ER,者有效率5060，而,ER,PR,者可达到6575。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，,一般,一线有效，二线也有效，若无效,，,则二线治疗有效率50,岁，,ER,，,病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一,线,内分泌药治疗无效后改用二,线药物治疗。大多数病人,最终,会对内分泌治疗失败，届时就该改用,化疗,。,内分泌治疗的注意的几个问题,不了解、不相信内分泌治疗,无计划、无目的的应用,不测,ER,或不根据,ER,的结果指导治疗,不观察、不评估治疗的近期效果,不随访、不总结远期效果,不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置,诱导内分泌治疗,23,届圣安东尼奥,国际乳腺癌大会报告：,154,名不宜行保乳手术的绝经后、,ER,PR,的病人，分别给予,4,个月的芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。,ORR II,期,保乳手术,芳香化酶抑制剂,55,45,三苯氧胺,36,35,1.,卵巢去势：可通过手术、放疗（常规分割剂量,15,Gy,左右）,或药物（,LHRH,类似物,）,手段进行。,EBCTCG,报道了,2102,例年龄小于,50,岁患者接受手术或放疗卵巢去势后的疗效，,发现去势组的复发和死亡率相对减少,25%,和,24%,，,15,年无,复发生存率和总生存率均提高,6%,；去势治疗在淋巴结阳,性的年轻患者收益最大，淋巴结阴性和阳性患者的生存率,分别提高,9%,和,13%,。近年来随着化学去势的发展，手术,和放疗永久性去势已较少被采用,2.,竞争性内分泌治疗：三苯氧胺与雌激素受体结合，从而阻,断雌激素对乳腺癌细胞增殖的刺激作用,3.,孕激素内分泌治疗：通过孕激素对抗雌激素的作用达到治,疗目的,4.,抑制性内分泌治疗：氨基苯乙哌啶酮等药物可阻断肾上腺及,肿瘤组织芳香化酶的活性，从而阻断雌激素的合成，达到治,疗目的,目前研究的热点是评价术后去势、辅助性化疗及三苯氧胺,治疗各自的疗效。现有资料显示术后化疗加去势并不优于单纯,术后化疗或单纯去势,Early Breast Cancer,Trialists,Collaborative Group,涉及,37,000,名患者的,55,项随机分组临床研究荟萃分析,（,Lancet,，,352:930,，,1998,）：,*,疗效与,ER,表达水平相关，,ER-,患者无效,*,40 mg/d,并不比,20 mg/d,好,*,5,年治疗效果显著好于,2,年或以下的效果,辅助,TMX,在乳腺癌综合治疗中的作用,*,5,年服用,TMX,：,降低复发率,47%/,年，,死亡率,26%/,年,治疗效果在年轻或老年患者相似,治疗效果加,/,无辅助化疗相似,长 期 服 用,TMX,的 副 作 用,*,子宫内膜癌：十年间发病率,1.6-4.0%,*,血栓性疾病发病率升高,*,随机分组临床研究表明,:,5,年,TMX,辅助治疗可预防对侧乳腺癌的发病率,(,降低,47%/,年,),，而且与,ER,表达无关,浸润性乳腺癌患者发生远地转移的机率远大于,对侧乳腺复发,辅 助 性,TMX,治 疗,的 适 应 症,*,N+(ER+),*,T,1 cm(ER+),*,第二乳腺癌发生可能性大,乳腺癌综合治疗中的新进展,HER 2,嵌合型单克隆抗体：,*,HER 2,在,25%-30%,乳腺癌超量表达，为不良,愈后因,*,Herceptin,与放疗及某些化疗药物（铂类）有协,同作用，与,ADM,、,CPM,、,MTX,等有相加作用,*,III,期临床试验（,469,例转移性乳腺癌）：,化疗+,Herceptin,单纯化疗,有效率32%50%,中位有效4.6月7.4月,持续时间,1年死亡率33%22%,中位存活时间,20.3,月,25.1,月,化疗+,Herceptin,组与单纯化疗组比较：,*,将死亡危险降低 20%,*,最大的副作用为心脏毒性：,Herceptin+ADM/Epi-ADM+CPM27%,Herceptin+ADM/Epi-ADM/CPM13%,Herceptin+Paclitaxol1%,乳腺导管内癌,(DCIS),的治疗,*,发生率：占全部乳腺癌的,1%,5%,*,腋窝淋巴结转移率：,T 5.5,cm40%50%,DCIS,乳腺切除的指征,1.,两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的,恶性显微钙化,2.,放疗禁忌症,3.,多次局限性手术后切缘仍有肿瘤残存保留，乳腺后,美观效果不理想,4.,尽量减小浸润性癌的复发率,放疗在,DCIS,治疗中的作用（前瞻性,随机分组临床研究结果）,病例数,同侧乳腺复发率（,%,）,手术 手术,+,放疗,随访时间（年）,NSABP B17,EORTC,814,10853,31 13,16 9,8,5,试 验,P,0.0001,0.005,TAM,在,DCIS,治疗中的作用（前瞻性,随机分组临床研究结果）,病例数,同侧乳腺复发率（,%,）,手术,+,放疗 手术,+,放疗,+,TAM,随访时间（年）,NSABP B24,1804,13.4 8.2,5,试 验,P,0.0009,降低同侧乳腺复发率（,%,）,/=50,岁,38 22,降低同侧乳腺复发率（,%,）,切缘,(+),切缘,(-),44 22,