注射剂制备工艺及常见问题的解决办法.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,注射剂制备工艺及常见问题处理方法,制药集团有限企业,生产部,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第1页,目 录,注射剂基本知识,GMP,对注射剂相关要求,注射剂生产质量控制点,注射剂生产中常见问题处理方法,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第2页,药剂学发展,药剂学是在传统制剂如中药制剂、格林制剂等基础之上发展起来。当代药剂学约有,150,余年历史，,1843,年制备了模印片，,1847,年创造硬胶囊剂，,1931,年实现机械化生产。,1876,年等创造了压片机，使压制片得到发展。1886创造了安瓿，使注射剂得到快速发展。,1947,年研制成缓释制剂，,70,年代以后缓释制剂和靶向制剂得到发展。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第3页,注射剂定义和分类,注射剂是指药品制成供注入体内灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末或浓缩液。,注射剂分类：,溶液型注射剂：可用水、油或其它非水溶剂为溶剂制成。,混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶药品，这类 注射剂有延长药效作用，普通仅供肌内注射。,乳浊型注射剂：油类或油溶性药品，如；静脉注射脂肪乳注射液。,注射用无菌粉末：为药品无菌粉末或疏松冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第4页,注射剂优点,1、药效快速作用可靠,药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用快速。口服制剂等是经过消化道粘膜吸收药品，影响原因较多，有首过效应，药品疗效没有注射剂好。,2、适合用于不宜口服药品,一些药品，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以这些药品只能制成注射剂，才能发挥它应有疗效。,3、适合用于不能口服给药病人,如不能吞咽或昏迷患者，能够注射给药。,4、能够产生局部定位作用,局部麻醉药能够产生局部定位作用，另外一些注射剂还含有延长药效作用，有些注射剂能够用于疾病诊疗。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第5页,注射剂缺点,1、使用不便且注射疼痛,注射剂普通不能制剂使用，应依据医嘱有技术熟练人注射，以确保安全。,2、制造过程复杂,要求一定设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第6页,注射剂给药路径,1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注,优点：药效最快，常作抢救、补充体液和供营养之用。,2、脊椎腔注射,特点：因为神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压紊乱，能很快引发头痛和呕吐，每次注射量不超出10,ml。,3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。,特点：一次剂量普通在5,ml,以下,4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药品吸收速度较慢。,5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2,ml,以下，主要用于过敏性试验。,另外，近年来一些抗肿瘤药品采取动脉内注入，直接进入靶组织，提升药品疗效。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第7页,注射剂质量要求,1、无菌：注射剂不得含有任何活微生物，必须到达药典无菌检验要求。,2、无热原：用量大供静脉注射及脊椎腔注射注射剂，均需进行热原检验，合格后方可使用。,3、澄明度：可见异物检验,4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。,5、,PH,值：尽可能与血液,PH,值7.4相靠近，但因为药品本身性质和稳定性需要，机体本身又有一定缓冲能力，,PH,值允许范围在49之间。,6、渗透压：标准上要求与血浆渗透压相等或靠近，但因为机体本身有一定耐受性及血液稀释作用，可依据情况适当放宽,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第8页,GMP,对注射剂基本要求,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第9页,注射剂,GMP,认证检验项目,大容量注射液认证检验项目共,138,项、关键项目（条款前加*）,27,项，普通项目,111,项。,小容量注射液认证检验项目共,141,项，关键项目（条款前加*）,30,项，普通项目,111,项。,化学药品粉针剂认证检验项目共,139,项、关键项目（条款前加*）,32,项，普通项目,107,项。,化学药品冻干粉针剂认证检验项目共,143,项，关键项目（条款前加*）,32,项，普通项目,111,项。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第10页,注射剂厂房设计要求,1,、位置选择,注射剂车间应该选择环境平静，空气比较洁净地方。周围环境应该开阔、宽大。光线充分，有绿化，无泥土外露，不得有产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响树种。,2,、室内不局,为合理控制环境洁净度，车间内部布局遵照以下标准：,1,）人流、物流分开 以物流方向设计生产线，人流物流严格分开，物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应该是单向，无交叉现象。物传送最好机械传送，人工传送应该设置传递橱。,人走向与物流之间不但要有硬件隔开，还应该在人进入物流区域进行操作人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫生办法，以确保进入物流区域操作人员清洁卫生。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第11页,注射剂厂房设计要求,2,）厂房区域划分：普通生产区、洁净区,洁净区：对微生物和尘粒数有要求区域。在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合要求。,注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。,注射剂生产环境空气洁净度级别要求：,（,1,）最终灭菌药品：,百级或万级背景下局部百级：大容量注射剂（,50ml,）灌封,万级：大容量注射剂稀配、滤过；小容量注射剂灌封；直接接触药品包装材料最终处理。,十万级：注射剂浓配或采取密闭系统稀配,（,2,）非最终灭菌药品,百级或万级背景下局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后暴露环境。,万级：灌装前需除菌滤过药液配制,十万级：轧盖，直接接触药品包装材料最终一次精洗最低要求,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第12页,注射剂生产设备及管道要求,1,、设备设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能预防差错和降低污染。,2,、与药液直接接触设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采取优质耐腐蚀材质，管路安装应尽可能降低连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含石棉过滤器材。,3、纯化水、注射用水制备、储存和分配应能预防微生物滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道设计和安装应防止死角、盲管。储罐和管道要要求清洗、灭菌周期。注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器。注射用水储存可采取80,以上保温、65,以上保温循环或4,以下存放。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第13页,注射剂生产过程必须进行验证内容,（,1,）空气净化系统,（,2,）工艺用水系统（水处理及其配套系统设计、安装和维护应能确保供水到达设定质量标准）,（,3,）生产工艺及其变更,（,4,）设备清洗,（,5,）主要原辅料变更,无菌药品生产过程验证内容还应增加：,（,1,）灭菌设备,（,2,）药液滤过及灌封（封装）系统,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第14页,注射剂生产质量关键控制点,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第15页,注射用水制备及控制,我国药典要求注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水。再蒸馏目标是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品无热原存在。,原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。,多效蒸馏水机特点；耗能低，产量高。,注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、,PH,值、电导率,日常检验；每七天进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原天天进行检测。,必须制订活性碳过滤器、反渗透膜更换周期,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第16页,原辅料及内包材选择及控制,原辅料及内包材应选择含有资质供给商，应对供给商进行审计,1,、对原辅料供给厂商 审查内容：,营业执照,、,药品生产许可证,、,药品经营许可证,、,GMP,证书，,GSP,证书,、,药品生产批件（药品注册证）,、,省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、,厂房设施设备介绍等、,质量确保体系概况。,2,、对直接接触药品包装材料供给商审查内容：,营业执照,、,生产许可证,、,经营许可证,、,药品包装材料注册证,、,省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、,厂房设施设备介绍等、,质量确保体系概况。,3,、对主要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考查供给商生产现场环境、文件、统计及生产能力，不符合要求提出整改意见，严重不符合要求，停顿与该供给商合作。,4,、在各方面审查无异议基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供给厂商成为我企业该品种该规格物料固定供给商。,5,、,供给商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第17页,齐二药事件原因分析,江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总企业泰兴化工总厂名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供给商资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比判别，并在发觉检验样品“相对密度值”与标准严重不符情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功效衰竭并死亡。1）没有对原辅料供给商进行严格审计。,2）检验操作人员严重违反操作规程。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第18页,安瓿、输液瓶清洗过程控制,1、输液瓶清洗：,12氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水,控制点：碱液温度、自来水温度，纯化水、注射用水压力应符合要求，洗涤后抽查输液瓶洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。,2、安瓿清洗：,超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌,控制点：注射用水压力、隧道烘箱温度应到达要求。,生产中轻易出现问题：隧道烘箱高效过滤器出现穿透，热风循环会带着细小碎玻屑经过高效过滤器，造成洗瓶效果不好，灯检时发觉较多碎玻屑，影响澄明度。,防止办法：定时测量高效过滤器风速，风速过大，高效过滤器穿孔，风速小于标准70，高效过滤器堵塞，应更换,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第19页,内包装材料安瓿介绍,内包装材料直接与药品相接触，它质量好坏将直接影响药品质量及保质期。,1、安瓿：主要用于水针剂产品包装。当前基本为含氧化硼,6,7,材质，国内生产安瓿有两种，一个是色点安瓿，另一个是色环安瓿，以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。当前已经有聚烯烃制成安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替换玻璃安瓿。,国内安瓿发展趋势：,1,）发展国际中性玻璃，从玻璃材质性能上与国际水平接轨。,2,）发展白色或棕色避光耐强酸、强碱安瓿。,3,）提升外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质印字安瓿。,4,）提升制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正易折。,5,）改进包装质量，推进热塑包装和托盘包装。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第20页,内包装材料输液瓶介绍,玻璃输液瓶：用于大输液主要包装材料，按玻璃材质分为两种，一个是含氧化硼,10,左右硼硅玻璃，简称,型玻璃，它含有优良化学稳定性。另一个是经过表面中性化处理钠钙玻璃，简称,型玻璃，它表面经过中性处理后形成一层很薄富硅层，能到达,型玻璃效果，但,型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄富硅层，如重复使用，因为洗瓶及灌装消毒过程中损伤，极薄富硅层会遭到破坏而造成性能下降，所以，国家标准,GB2639,1990,玻璃输液瓶,中，明确要求，,型玻璃仅适合用于一次性使用输液瓶,。,型、,型字标识记于瓶子底部,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第21页,注射剂配制及滤过过程控制,1、全部医用原料必须使用注射级标准原料、辅料应使用符合药典要求药用标准辅料，无国家药用标准辅料，暂时使用分析纯化学试剂。,2、按处方计算投料量及称量时，均应两人查对，并签字，防止差错。,3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出问题，而原辅料质量优劣与此有直接关系，所以生产中更换原辅料生产厂家时，必须进行验证。,4、对易产生澄明度问题原料应采取浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。,活性碳作用：脱色、去热原、吸附原料中杂质，提升澄明度,活性碳加入量、加入时温度、静止时间都会影响澄明度结果,（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳问题）,5、过滤是确保澄明度关键操作，惯用过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采取微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发觉并更换，0.22,um,微孔滤膜还含有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发觉，不宜终端过滤,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第22页,注射剂灌封过程控制炭化问题,小容量注射液在灌封时，应依据药品性质，填充氮气，增加药品稳定性，火头应调整适当，以确保封口光洁、园滑。压缩空气和惰性气体均经过净化处理。,小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：,灌装时因为药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。,处理方法：调整灌凸轮或调整灌液管路中缓冲气泡气囊容积，降低药液喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检验工序，及时挑出炭化品,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第23页,注射剂灌封可见异物控制,可见异物检验：可见异物是指存在于注射剂中，在要求条件下目视能够观察到不溶性物质，其粒径或长度通常大于,50um,。,可见异物产生主要有两种渠道。,（,1,）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。,（,2,）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原料中存在不溶物，析出沉淀物、结晶等，所以，检验可见异物也等于间接检验了上述步骤是否达标，上述原因是否合理，甚至还能够判定某种药品成份是否适合做成注射剂这类剂型。,灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发觉异常时应及时查找原因。,可能原因：洁净区空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第24页,中国药典对可见异物结果判定,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液,20,支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物供试品不超出,1,支（瓶），应另取,20,支（瓶）同法检验，均不得检出。,混悬型注射液,20,支（瓶）供试品中，均不得检出众块、纤毛等可见异物。,溶液型非静脉用注射液,20,支（瓶）检验供试品中，均不得检出可见异物。如有检出，应另取,20,支（瓶）同法复试，初、复试供试品中，检出可见异物供试品不得超出,2,支（瓶）,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第25页,轧盖铝盖与丁基胶塞紧密度控制,天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖轻易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，因为铝材质较软，轻易出现轧盖不紧现象,。,处理方法：对铝盖高度与胶塞高度配合性进行调整，铝盖内径尺寸大小进行调整，普通铝盖内径比输液瓶口外径不得大于2030司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金含量，这么就增大 了铝盖硬度，再调整轧刀进刀角度，由原来45改为现在75，并提升轧刀旋转速度，处理了铝盖与丁基胶塞轧盖紧密度问题。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第26页,内包装材料丁基胶塞,1995,年,1,月,5,日公布国药质字（,95,）第,8,号文“关于淘汰天然胶塞，采取丁基胶塞通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品规划。,7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。,年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。,国家食品药品监督管理局下发关于深入加强直接接触药品包装材料和容器监督管理通知，明确要求从1月1日起停顿使用普通天然胶塞（不包含口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包含医院制剂）包装；,国家食品药品监督管理局下发关于深入做好淘汰普通天然胶塞工作通知,1月1日起要求全方面停顿使用天然胶塞。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第27页,丁基胶塞优点和缺点,优点：,成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高,缺点：,价格高，增加了生产成本,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第28页,丁基胶塞组成,1）生胶：丁基胶塞主要成份,2）硫化剂：与橡胶起交联作用物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。,3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度物质。,4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而降低促进剂用量或缩短硫化时间，改进硫化胶性能物质。,5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间距离，降低分子间作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料塑性。,6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。,7）着色剂：惯用有红色、白色、灰色。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第29页,丁基胶塞清洗,清洗工艺：供给商所提供丁基胶塞都是经过清洗产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目标是去除胶塞在运输、搬运中产生微粒。,清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线改变，并非清洗次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏情况。应依据验证选择适宜清洗次数。,清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为主要。我企业使用自制设备。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第30页,注射剂灭菌方法,分类：,1,、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法,2,、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法,3,、无菌操作,湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。,热压灭菌法：用压力大于常压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。此法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。,通惯用是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提升）,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第31页,注射剂灭菌目标,灭菌法是指杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞技术。微生物包含细菌、真菌、病毒等，微生物种类不一样、灭菌方法不一样，效果也不一样。细菌芽胞含有较强抗热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。,灭菌与消毒区分：,灭菌：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生物以及细菌芽胞全部杀灭。,消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。,灭菌目标：既要除去或杀灭微生物，又要确保药品稳定性、治疗作用及用药安全。所以选择灭菌方法必须结合药品性质加以全方面考虑。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第32页,注射剂灭菌要求,1,、必须使用饱和蒸汽。,2,、必须将灭菌柜内空气排除。假如灭菌柜内有空气存在，则压力表上压力是蒸汽与空气二者总压，并非是纯蒸汽压力，温度达不到要求值。而且试验证实，加热蒸汽中含有,1,空气时，传热系数降低,60,，直接影响灭菌效果，所以灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内空气抽出。,3,、灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度算起。通常测定灭菌柜内温度，不是灭菌物内部温度，所以最好能设计直接测定被灭菌物内温度装置或使用温度指示剂。,4,、灭菌完成停顿加热，必须使压力逐步降到,0,，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待,10,15,分钟后，再全部打开，以防止柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第33页,影响湿热灭菌原因,1,、细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热抵抗力有所不一样，繁殖期对热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。所以，整个生产过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应该日灭菌。,2,、药品性质与时间；普通来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。不过温度越高，药品分解速度加紧，灭菌时间越长，药品分解得越多。所以，考虑到药品稳定性，不能只看到杀灭细菌一面，还要确保药品有效性一面，应到达有效灭菌前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。,3,、蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，所以灭菌效力高。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第34页,灭菌参数,D,值：,在一温度下，杀灭90%微生物（或残余率为10%）所需灭菌时间。,Z,值：,降低一个,lgD,值所需升高温度，即灭菌时间降低到原来1/10所需升高温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%微生物所需提升温度。,F,值：,在一定灭菌温度（,T）,下给定,Z,值所产生灭菌效果与在参比温度（,T,0,）,下给定,Z,值所产生灭菌效果相同时所相当时间,。F,值惯用于干热灭菌，以,min,为单位。,F,0,值：,在一定灭菌温度（,T）、Z,值为10所产生灭菌效果与121、,Z,值为10所产生灭菌效果相同时所相当时间（,min）。F,0,值当前仅限于热压灭菌。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第35页,违反操作规程灭菌带来后果,“,欣弗,”事件,年,8,月,15,日,国家食品药品监督管理局召开新闻公布会，通报了对安徽华源生物药业有限企业生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发药品不良事件调查结果：该企业,年,6,月至,7,月生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工艺参数灭菌，,降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量,，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检验和热原检验不符合要求。所以，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第36页,注射染菌输液后果,在,20,世纪,50,60,年代，因为美国一些生产针剂药厂受到细菌污染，造成用药者中败血症出现。到,70,年代，不但在美国、在欧洲静脉注射药剂造成败血症案例深入增多。许多败血症出现造成,FDA,彻底检验这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染原因。在,1970,年至,1973,年间，,FDA,组成有工程师、检验教授和微生物学家参加联合调查组，选了,4,家生产针剂制药厂，对每家药厂设施进行了全方面检验，并对,6,例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染情况。经过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中显著达不到,GMP,相关要求。,FDA,不得不要求相关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒确保下所生产药品全部注销,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第37页,注射剂质量控制主要步骤,1、洁净厂房空气应定时消毒，定时检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，确保厂房洁净度符合要求,。,2、定时对注射用水管道进行消毒。,3、每一工序生产结束后，都应进行清场，降低交叉污染。,4、人员卫生应符合要求,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第38页,注射剂生产中常见问题,及处理方法,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第39页,注射剂热原产生原因及控制,热原是微生物代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。真菌甚至病毒也能产生热原。,含有热原输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至,40,，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。,热原性质：,1,、耐热性：,普通说来，热原在,60,加热,1,小时不受影响，,100,也不会发生热解，在,180 3,4,小时，,250 30,45,分钟或,650 1,分钟可使热原彻底破坏。,2,、滤过性,：热原体积小，约在,1,5nm,之间，故普通滤器均可经过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭能够吸附热原。,3,、水溶性,：热原能溶于水。,4,、不挥发性：,热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法预防。,5,、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂,如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第40页,污染热原路径,1,、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水,2,、从原料中带入：轻易滋长微生物药品，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。,3,、从容器、用具、管道和装置等带入：所以在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用,4,、制备过程中污染：制备过程中，因为室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌机会，而可能产生热原,5,、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是因为输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。,注射剂制备过程中污染包含环境洁净度不够、操作人员未严格恪守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见问题，应给予重视。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第41页,生产过程中除去热原方法,1,、高温法,：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置,25030,分钟以上条件下破坏热原。,2,、酸碱法,：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。,3,、吸附法,：采取浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，普通用量为,0.1,0.2,，除去原辅料中所含热原。,4,、超滤法,：水处理系统通常采取超滤膜去除工艺用水中热原，其孔径只有,0.003,0.015um,。,5,、反渗透法,：采取三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原方法。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第42页,丁基胶塞使用过程问题瓶壁挂水珠,现象：在输液瓶颈周围有少许小水珠粘附在瓶壁上,产生原因：,这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺乏工序是硅化，在胶塞表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子因为本身表面张力作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到水珠挂壁现象。,丁基胶塞硅化目标有两个：,1.,防止胶塞在运输过程中间因为相互磨擦而产生橡胶微粒,从而影响药品澄明度,2.,增加胶塞滑腻程度,提升胶塞上机率,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第43页,丁基胶塞中硅油安全性,1.,即使有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上水珠比较大,其实这是因为水分子表面张力比较大,非常轻易在硅油周围聚集起来,而真正脱落硅油是非常少。,2.,硅油是油性有机物,它绝不会溶于水溶液中。,3.,硅油有一定粘性,所以脱落硅油几乎会全部粘在瓶壁上。所以,，,能伴随药液进入人体硅油微乎其微,.,欧洲药典要求进行过判定，证实这种硅油对人体是绝对无害。,所以，丁基胶塞使用过程中出现 瓶壁挂水珠现象属于正常现象,，,绝对不会影响药品质量。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第44页,丁基胶塞生产过程中出现跳塞现象原因及处理方法,跳塞产生原因：,不硅化胶塞会出现压塞困难，走机不顺畅；但硅化过大，硅油含量过高，就轻易出现压塞反弹、跳塞或走机落塞现象，造成药品和胶塞污染报废。,处理方法：,1）检验玻璃瓶口内径与胶塞塞颈是否配合，各自尺寸是否合理,。,2）丁基胶塞硬度偏高，可考虑更换供给商。,3）机器尺寸调整，轧盖前要恰当调整压力强度，选择最正确值。,4）因为纯铝盖强度偏低，尽可能采取铝合金盖。注意铝合金含量成份，确保在灭菌后产生气体不将胶塞顶出铝盖。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第45页,使用丁基胶塞后出现微粒超标原因,微粒超标带来后果,注射剂是全部剂型中质量要求最高制剂，大输液要做不溶性微粒检验，因为人体微循环血管直径为,7,12um,，仅能经过单个排列血细胞。假如质量上不严格要求，大输液中不溶性微粒很多，会对患者能造成危害，形成远期药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等。,微粒超标产生原因,1、丁基胶塞本身质量原因,1,）胶塞生产企业生产环境达不到国家法定标准，空气中微粒超标，污染成品胶塞。,2,）胶塞生产中使用容器、工具、抗静电服穿扎和暴露在外皮屑污染胶塞。,3,）硫化过程热脱模时，硫化模本身产生胶丝、胶点及多出废边所形成微粒，在高温（摄氏,80,度以上）处理过程中已牢靠地粘合在胶塞上。,4,）冲切模在切片时，在冠部厚度周围产生锯形齿,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第46页,使用丁基胶塞后出现微粒超标原因,2、丁基胶塞清洗不妥造成1）胶塞清洗和烘干时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过分，增加微粒产生。,2）,胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。3）在干燥时，电加热不锈钢管因加热管温度过高，冷却后产生可脱落微粒再次污染胶塞。,3、硅油过多造成,有些丁基胶塞因为硅化处理时，硅油量使用较大，硅油在高温灭菌时分散进入药液中，形成不溶性微粒，在显微镜下检测这些微粒都是不规则透明状微粒，但这些药液存放一段时间后，因为硅油重新聚集，不溶性微粒检验又会合格,。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第47页,处理丁基胶塞微粒超标方法,处理方法,1、属于丁基胶塞厂家生产原因时，能够更换供给商。,2、属于本身清洗原因时，应改进清洗工艺，严格控制清洗时间，只要胶塞澄明度合格既可，每次清洗胶塞周期流程结束后，及时清洁筒体，去除一切残留物（尤其是筒壁和死角）。在干燥时，转速每分钟不宜超出,1,分钟，并在中间停,25,秒为间隔，以降低磨擦，控制微粒产生。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第48页,药品无菌检验不合格时应采取办法,1、检验注射用水菌检是否合格。,2、对注射用水管道、全部配料管道进行蒸汽消毒。（每七天消毒一次）,3、对洁净厂房进行空气消毒，检验浮游菌数和沉降菌数是否合格。,4、检验灭菌柜各项工艺参数是否抵达要求。,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第49页,注射剂制备工艺及常见问题的解决办法,第50页,