临床药代动力学.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,临床药代动力学概述,(Introduction of Clinical Pharmacokinetics,),临床,药代动力学的,概念,药代动力学的主要参数及含义,新药临床药代动力学研究,一 临床药代动力学的概念,临床药物动力学,(clinic pharmacokinetics),是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在,人体内（主要是患者体内）,的吸收,(absorption),、分布,(distribution),、代谢,(metabolism),和排泄,(elimination),过程随时间变化动态规律的一门学科。,吸收,药物从用药部位进入体循环的过程,分布,药物进入体循环后向各个组织、器官或体液转运的过程,代谢,药物在进入体循环后受肠道菌群或酶系统作用，结构发生转变的过程,排泄,药物,及其代谢物排出体外的过程,静脉注射,口服,血药浓度,时间,T,血药浓度,-,时间曲线,二 药代动力学的主要参数及含义,AUC,0,指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量,药-时曲线下面积,（,AUC,）,计 算 方 法,方法一：,根据 混杂参数,A、B、,、,各值计算,方法二：,梯形面积法（,trapezoidal rule）,Blood Drug Concentration(mg/L),Time,AUC,0,：,以最小二乘法先求,，再按下式算出,AUC,0,=AUC,0,n,+C,n,/,总面积各间隔时间内梯形面积和,AUC,0,n,=(1/2)(C,1,+C,2,)(t,2,-t,1,)+,(1/2,)(C,2,+C,3,)(t,3,-t,2,),+,+(1/2)(C,n-1,+C,n,)(t,n,-t,n-1,),单位,时间内有多少毫升血,中所含的,药物,被清除，即单位时间消除的药物表观分布容积数，,ml/min,或,L/h,。正确,估算药物从体内消除速度的唯一参数,总清除率,（,CL,Total body c1earance）,半 衰 期,（,Half-Life）,血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。,T,1/2,0.693/,分 布 容 积,（,Volume of distribution）,假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以,L/kg,表示,(=,CL/Vd),多剂量给,药,重复给药时，给药时间间隔较小，第二次给药前体内药物尚未完全消除，重复给药后逐渐蓄积，随着不断给药，体内药物量不断增加，经过一段时间达到稳态血药浓度，此时，血药浓度在稳态水平上下波动，药物进入体内的速率等于从体内消除的速率。,C,ss,max,=F,D/,Vd(1-e,-,),C,ss,min,=F,D,e,-,/,Vd(1-e,-,),C,ss,avg,(Cp)=AUCss/,=,(F,D/CL)/,DF(%)=(C,ss,max,-C,ss,min,)/,C,ss,avg,100%,MTC,MEC,静脉注射多次给药血药浓度,-,时间曲线,多次静脉注射给药,MTC,MEC,多次口服给药,（,Multiple dosing,）,口服多次给药血药浓度,-,时间曲线,生物利用度,指药物吸收进人体循环血液的药量与速度，是一种给药剂量被吸收的分数。,绝对生物利用度,=AUC,非静脉注射,/AUC,静脉注射,相对生物利用度,=AUC,待测剂型,/AUC,已知最有效,三,新药临床药代动力学研究,(1),新药,期临床药代动力学研究,单次给药的药代动力学研究,多次给药的药代动力学研究,进食对口服药物药代动力学影响研究,药物代谢产物的药代动力学研究,药物药物的药代动力学相互作用研究,健康志愿者药代动力学研究,通过新药,期临床药代动力学研究获得药物的主要药代动力学参数：,Tmax,（实测值），,Cmax,（实测值），,t,1/2,，对,、,、,期临床研究的用药方案提出建议。,采样点的确定,一个完整的血药浓度,-,时间曲线，应包括药物各时相的采样点，一般在,吸收相,至少需要,2,3,个采样点，,峰浓度,附近至少需要,3,个采样点，,消除相,至少需要,35,个采样点。一般不少于,11,12,个采样点。应有,3,5,个,消除半衰期,的时间，或采样持续到血药浓度为,Cmax,的,1/10,1/20,。,生物等效性检验,（,test of bioequivalence,）,适当设计试验，当受试药品与参比药品在相同的试验条件下，给受试者相同摩尔剂量药时，其药物活性成分或分子到达作用部位的速度与程度，没有明显不同。,评价一种药物的生物利用度和生物等效性，通常测定血药浓度随时间变化的曲线来观察,Cmax,、,tmax,和计算,AUC,。保证药物制剂的安全可靠性，特地规定药物制剂的,AUC,、,Tmax,及,Cmax,应在参比品的,80,120%,范围内,，称为“等效性检验”。其中,AUC,等效反映了吸收数量相近，,Tmax,等效说明吸收速率相近，,Cmax,则与用药安全性有关。,评价绝对生物利用度或两种药品生物等效性试验设计表,分组,第,1,周期,第,2,周期,第,1,组,A,B,第,2,组,B,A,评价三种药品生物等效性试验设计表,分组,第,1,周期,第,2,周期,第,3,周期,第,1,组,A,B,C,第,2,组,B,C,A,第,3,组,C,A,B,第,4,组,A,C,B,第,5,组,C,B,A,第,6,组,B,A,C,(2),新药,、,、,期临床药代动力学研究,肝功能损害患者的药代动力学研究,肾功能损害患者的药代动力学研究,老年患者的药代动力学研究,儿童患者的药代动力学研究,适应症患者的药代动力学研究,特殊人群药代动力学研究,新药临床药代动力学研究是新药临床研究的重要内容，通过新药的临床药代动力学研究，获得药物在健康志愿者、适应症患者以及特殊人群的药代动力学特点，淘汰药代动力学性质不良的新药。,新药的临床药代动力学研究结果是指导临床合理用药的基础，可为制订合理的,剂型、用药剂量、给药频率以及疗程,提供依据，是药物开发中不可或缺的重要研究内容之。,