额颞叶痴呆合并运动神经元病).pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,额颞叶变性伴运动神经元病,1892,年，德国医师,Arnold Pick,最先报告一例额颞叶痴呆患者。病理学特征：皮质呈海绵状，神经元发生气球样变。神经元内出现特异性球形嗜银包涵体被称为,Pick,小体,。此后相当长时间内，额颞叶痴呆一直被称为,Pick,病。,Arnold Pick,额颞叶变性,（,F,rontotemporal Lobar Degeneration,，,FTLD,）的临床表现为额颞叶痴呆,（,F,rontotemporal Dementia,，,FTD,），是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和,/,或颞叶进行性萎缩。,额颞叶变性的概念,额颞叶变性,的临床分型,额颞叶退行性痴呆,（,FTLD,）,行为变异额颞叶痴呆（,bvFTD,）,原发性进行性失语,（,PPA,）,进行性非流利性失语（,PNFA,）,语义性痴呆,（,SD,）,尽管,在,FTD,临床可发觉的运动系统受累症状相对很轻微，但,在所有,FTD,亚,型中可发现显著的皮质脊髓和下运动神经元功能失调。,60%,有运动系统功能失调的临床证据，但很轻微，不足以满足,MND,的诊断标准。,12.5%,的,FTD,有,MND,。,以下运动神经元损害的表现如萎缩、无力、肌束颤动常见，累及上肢的远端及球部。,Motor Neuron dysfunction in frontotemporal,dementia.,Brain,Volume 134,Issue 9,1 September 2011,Pages,25822594,额颞叶痴呆的运动功能损害,神经电生理最突出的发现是,在,PNFA,中“,短间距皮质内抑制,”戏剧性的下降，提示运动通路功能失调。但在,bvFTD,及,SD,亚型中却相对保留。,运动诱发电位潜伏期及中枢运动传导时间延长。中枢运动传导时间代表从运动皮质到脊髓或球部神经元的传导时间。推测与轴突丢失有关，与皮质脊髓束的退化变性一致。代表亚临床的皮质脊髓束损害。,与之相符合的是反射亢进在,FTD,与,MND,一样常见。,虽然下运动神经元损害的临床症状不明显，但所有,FTD,亚型均有下运动神经元损害的生物标记,物。运动神经潜伏期、最大复合运动单位点位波幅、,F,波出现率及潜伏期。,运动功能损害的标志物,Motor Neuron dysfunction in frontotemporal,dementia.,Brain,Volume 134,Issue 9,1 September 2011,Pages,25822594,PNFA,短,间距皮质内抑制,下降提示,运动系统功能,受累，与,特殊的皮质萎缩模式,相关，而,不是潜在的组织病理学。,运动系统功能,失调,反映,不同,FTD,表型的皮质萎缩模式而不是潜在的蛋白质,病变。,位于中央前回的初级,运动,皮质受累更易表现出上运动神经元功能损害。,基于体素的形态学,MRI,发现,FTD,患者有这个区域的萎缩。,运动系统功能失调是否,与潜在的病理相关,Motor Neuron dysfunction in frontotemporal,dementia.,Brain,Volume 134,Issue 9,1 September 2011,Pages,25822594,PNFA,与上运动神经元损伤显著相关,，肌束震颤,更容易在,bvFTD,和,PNFA,的患者中出现，而在,SD,患者中较,少见。,目前仍未知是否轻微的运动系统受累提示日后会发展,成,MND,。,运动功能损害的,临床意义,Motor Neuron dysfunction in frontotemporal,dementia.,Brain,Volume 134,Issue 9,1 September 2011,Pages,25822594,运动神经元病,(MND),是,一组病因未明，选择性侵犯运动系统或某一部分的进行性变性病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束）损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。,MND,原来一直被认为是选择性累及运动系统的神经变性病，患者不存在认知功能障碍，,1994,年的,El,Escorial,诊断标准甚至把存在认知功能障碍,作为,ALS,的,排除标准。实际上,MND,患者,的认知功能障碍一直有零星的个案报道，而近年来国内外的系统研究则,证实存在,相当,比,例,的,认知行为异常,。,约,有,50%-75%,的,MND,患者,被报道出现认知和行为异常，其中接近,15%-25%,的患者符合,FTD,的诊断,标准,。,运动神经元疾病,的,认知功能,障碍,Amyotrophic,lateral sclerosis and frontotemporal dementia:a behavioural and cognitive continuum.Amyotroph Lateral Scler 2012;13(1):102-9,.,ALS,认知,功能：,认知,功能正常（,NC,）,执行,功能障碍（,ECI,）,非,执行功能障碍（,NECI,）,合并,FTLD,（,ALS-FTLD,）,合并,其他痴呆（,ALS-D,）,崔丽英：肌萎缩侧索硬化的研究现状及挑战,2016,运动神经元疾病,的,认知功能,障碍,爱尔兰,ALS,患者中（,160,例），,53.2%,的患者存在不同程度的认知功能障碍，,21.2%,存在执行功能障碍，,14.4%,存在非执行功能认知障碍，,13.8%,合并,FTD,，,1.9%,合并,AD,，,1.9%,存在其他类型认知功能障碍。,意大利,ALS,患者中（,183,例），,50.3%,的患者存在不同程度的认知功能障碍，,19.7%,存在执行功能障碍，,5.5%,存在非执行功能认知障碍，,12.6%,合并,FTD,，,0.5%,合并,AD,，,6.0%,存在其他类型认知功能障碍，,6.0%,存在行为异常。,国内崔丽英教授的研究发现,106,例,ALS,患者中，,21.8%,患者存在认知功能障碍，,11.3%,存在执行功能障碍，,4.7%,存在非执行功能认知障碍，,4.7%,合并,FTD,。,运动神经元疾病,的,认知功能,障碍,执行功能,：,2014,年，,Raaphorst,等人证实在下运动神经元损害为主的进行性脊肌萎缩患者的功能,MRI,上前额区域的激活与执行功能障碍相关,。,语言：命名和语义理解缺陷较为常见，语音和语法障碍也可存在,。,PNFA,的特征之一言语失用也与,MND,相关,。有,报道显示,MND,患者在动词处理方面选择性的损害。,MND,患者中的额颞叶功能,障碍,社会认知：,MND,患者在处理和识别面部表情方面具有困难，特别是阴性情绪，比如生气和厌恶。这种损害延伸到影响其对精神状态和语义韵律的判断，可能也部分解释了球部起病的,MND,患者情绪的不稳定性,。,Cerami,等人提出在,MND,和,FTLD-MND,中的社会认知及情感处理损害与,FTLD,中的表现相似,。,行为障碍：高达,80%,的患者出现不同程度的,冷漠。脱,抑制，刻板行为，攻击性，躁动，缺乏同感等症状在,MND,及,FTLD-MND,患者中均有报道，与大脑额叶功能区相关。,MND,患者中的额颞叶功能,障碍,额颞叶变性伴运动神经元病,The frontotemporal dementia-motor neuron disease continuum.J.Lancet,2016,.,FTLD-ALS,的病理研究,FTLD,和,MND,一直被认为是两种相对独立的神经系统疾病,。,2006,年，,Neumann,等发现,ALS,和,FTLD,患者,脊髓,和,脑标本,中存在,TARDNA,结合蛋白,43,（,TDP-43,）病理性表达,，认为,ALS,与,FTLD,属于同一谱系,疾病,。,多,个报道证实,ALS,、,FTLD,以及,ALS-FTLD,可在同一家系中出现，,ALS,可以合并,FTLD,已成为共识,。,目前认为,TDP-43,阳性的,FTLD,、单纯,的,ALS,和,FTLD-MND,组成一个疾病谱，即,TDP-43,蛋白病，这些疾病具有共同的分子学,基础。,TDP-43,病理分型,分型,病理特点,常见疾病,A,型,新月形或卵圆形包涵体，大量出现于受累神经元胞质内，出现许多短营养不良轴突，主要分布于上皮层,bvFTD,PNFA,B,型,卵圆形包涵体，中等量出现于受累神经元胞质内，出现许多短营养不良轴突，分布于皮质各个层面,bvFTD,MND-FTLD,C,型,新月形或卵圆形包涵体，少量出现于受累神经元胞质内；可见许多长营养不良轴突，主要分布于表层神经元,SD,bvFTD,D,型,扁豆样或猫眼样包涵体，大量出现于受累神经元细胞核内，可见许多短营养不良轴突，分布于皮质各个层面,FTLD,TDP-43,病理分,型,FTLD-ALS,的基因研究,国外学者：,C9orf72,重复扩增作为,FTLD,，,MND,以及,FTLD-MND,主要遗传学病因，在家族性,FTLD,患者中突变率约接近三分之一，在家族性,MND,患者中突变率约,40%-50%,，而在,FTLDMND,患者中突变率高达,88%,。,国内,协和医院,也做了很多这方面的工作,，家族性肌萎缩侧索硬化,20,例，散发性肌萎缩侧索硬化,324,例。,国内外在遗传性背景方面存在很大差异，,C90RF72,在中国人群中少见。,van der Zee J,et al.A Pan-European Study of the C9orf72 Repeat Associated with FTLD:geographic prevalence,genomic instability,and intermediate repeats.Hum Mutat 2013;34(2):363-73.,Lattante S,et al.Defining the genetic connection linking amyotrophic lateral sclerosis(ALS)with frontotemporal dementia(FTD)J.Trends in Genetics,2015,31(5):263273.,FTLD-ALS,的基因研究,2015,年，通过对,FTLD,和,MND,患者的,TBK1,（,TANK,结合激酶,1,）基因进行测序，又发现了,TBK1 LOF,突变是引起临床,FTLD,及临床,MND,的常见原因，再次提示,FTLD,和,MND,实际上属于一种连续的谱系,疾病。,2015,年另一项研究发现,CHCHD10,也是,FTLD-MND,相关,基因。,FTLD-MND,的影像特点既有皮质萎缩又有皮质脊髓束的白质损害。在,FTLD,中典型的萎缩区域如眶额、前额背外侧皮质及颞叶，其在,MND-FTLD,中也显示异常,。,另一项研究结果,提示,单纯,MND,患者仅仅有脑干萎缩并无显著皮质萎缩。,MND,伴有认知和行为症状的,患者大部分,在运动及感觉区域出现明显,萎缩，范围,没有,MND-FTLD,广泛。,MND-FTLD,常常,还累及额叶及,颞叶。,MND-FTLD,的影像学研究,2014,年，一项最新研究应用视觉,MRI,萎缩评定量表来区别,MND-FTLD,，,bvFTD,及,MND,，研究对纳入研究的,100,例患者的大脑眶额叶皮层、颞前回、前扣带回、皮质运动区进行评定，结果发现,bvFTD,组在所有区域萎缩最明显，而,MND,组无明显萎缩，,MND-FTLD,组与,MND,组相比在颞前回、前扣带回、皮质运动区萎缩更明显，,MND-FTLD,组与,bvFTD,组在大脑任何区域的萎缩无显著差异,。,该研究提示颞前回、前扣带回、皮质运动区萎缩可作为,MND-FTLD,临床上一个良好的诊断标志。,MND-FTLD,的影像学研究,FTD-ALS,临床、病理及致病基因比较,Trends in Genetics,May 2015,Vol.31,No.5 263,ALS,运动神经元病症候群：下运动神经元症状较上运动神经元症状突出。,FTLD症候群：表现为人格改变、精神行为异常、语言功能障碍、记忆力障碍等。,帕金森症状：肌强直明显，不伴震颤，对左旋多巴反应差,。,目前尚无针对,MND-FTLD,统一的诊断标准，多采用同时符合,MND,和,FTLD,各自的诊断标准来诊断该疾病,。,FTLD-ALS,的临床特点,Trends in Genetics,May 2015,Vol.31,No.5 263,GeneReviews,Initial Posting:January 8,2015.,研究发现伴执行功能障碍的,MND,患者或,FTLD-MND,患者的生存期约为,2-3,年，明显比单纯,MND,患者的生存期短。,对于,FTLD,及,MND,目前均无特效治疗，一般应用精神疾病药物对症治疗,FTLD-MND,患者的行为异常。随着,C9orf72,突变的发现，反义寡核苷酸治疗可能成为,FTLD-MND,的一种有效治疗方法。,依达拉奉,FTLD-ALS,的临床特点,临床表现、病理和遗传学上的重叠，把,ALS,和,FTD,这两种乍看毫不相似的疾病紧密联系到了一起。目前认为,ALS,和,FTD,构成一个连续的,ALS-FTD,疾病谱，,ALS,和,FTD,位于谱系的两端，中间是,ALS,伴认知功能障碍（,ALSci,），,ALS,伴行为异常（,ALSbi,）和,ALS-FTD,。,小,结,额颞叶痴呆具有明显的异质性,，,既要重视认知功能的变化，更要重视运动功能的演变，建议肌电图及运动诱发电位检查。,对于运动神经元疾病进行认知功能筛查。,行为变异型额颞叶痴呆仍然是,ALS,合并痴呆的最主要类型,。,中国,ALS,患者具有与欧美国家患者不同的遗传学背景，,C90RF72,在中国人群中少见，但其仍是,ALS-FTLD,的重要致病基因,。,