第18章-抗慢性心功能不全药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,各种致病因素（心肌病变、负荷过重）,心肌收缩和（或）舒张功能障碍,心泵功能降低,心输出量绝对或相对减少,不能满足机体组织代谢需要,器官、组织血液灌流不足,体循环,(右心),和（或）肺循环,(左心),淤血,心力衰竭概念,心功能不全(cardiac insufficiency),1,充血性心力衰竭,（congestive heart failure，CHF）,左心衰竭,主要为肺淤血及心排血量降低 临床上最常见,2,右心衰竭,主要为体循环淤血的表现,3,其他体液因子的变化,精氨酸加压素（,AVP,）,内皮素（,Endothelin,ET-1,）,心钠肽和脑钠肽（,ANP,、,BNP),6,心肌肾上腺素受体信号转导的变化,1,受体下调,1,受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏,G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加,7,现代药物治疗CHF的目的,改善血流动力学状况并尽快缓解症状,防止心肌继续损害并延缓自然病程，重点是防止或逆转心肌肥厚,延长存活期和提高生活质量,降低病死率和改善预后,8,治疗CHF药物的分类,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,血管紧张素转化酶抑制药:卡托普利等,AT,1,拮抗药：氯沙坦等,醛固酮拮抗药：螺内酯,利尿药：噻嗪类,-,受体阻断药:美托洛尔、卡维地洛等,强心苷类:地高辛等,血管扩张药：硝普钠等,非苷类正性肌力药：米力农等,9,强心苷类,甾核,苷 元,3个洋地黄糖,不饱和内酯环,强心苷的化学结构,由苷元（特异配基）和糖结合而成,10,苷元是强心的作用有效部位,，由甾核与不饱和内酯环构成。,糖,无强心作用,但能增强苷元的水溶性,提高与心肌亲和力、穿透力、附着力,并延长其作用时间,苷元中甾核上的羟基数,与强心苷作用快慢、长短呈正相关。羟基数多者发挥作用快，持续时间短。,强心苷类的化学结构,11,强心苷类药物,主要来源于植物,这类药物包括,地高辛,洋地黄毒苷,毛花苷丙,毒毛花苷K,洋地黄(Digitalis),12,强心苷药代动力学特征,13,强心苷的药理作用,对心脏的作用,加强心肌的收缩力（正性肌力作用）,减慢心率作用（负性频率）,对传导组织和心肌电生理特性的影响,对神经和内分泌系统的作用,利尿作用,14,一,、正性肌力作用,选择性直接作用于心肌,心肌收缩力,心输出量,动脉供血增多,心脏排空完全,心衰症状被纠正,作用特点：,选择性直接作用于心脏,加强,心肌收缩性,收缩时张力的提高,心肌缩短速率的提高,增加,心衰患者心输出量,降低,心衰患者氧耗量,15,1.,加强心肌收缩性,心肌收缩时张力提高,提示：,在相同值的初长度下，,强心苷能促使心肌产生更大张力,张力,初长度,离体心肌的长度张力曲线,足量哇巴因,半量哇巴因,生理盐水,16,心肌缩短速率的提高,意义：,使心动周期的收缩期缩,短，舒张期相对,延长,有利于心肌休息，降低,氧耗量,促进静脉回流,增加心输出量,离体心肌的负重与缩短速度之间的关系,17,2.,增加心衰患者的心输出量,心衰,心肌收缩力,每博输出量,交感神经张力,外周阻力,心输出量,强心苷,18,3.,降低心衰患者的氧耗量,决定心肌耗氧量的主要因素,?,对于衰竭而扩大的心脏，因心室容积增大，心室壁肌张力显著,提高，加上心率代偿性加快，造成心肌耗氧量提高。,心肌收缩力,室壁张力,心率,心肌耗氧量,.,19,强心苷的作用机制,强心苷,20,Na,+,K,+,Na,+,3Na,+,Ca,2+,Ca,2+,强心苷,Ca,2+,i,Ca,2+,Na,-K,ATPase,Na,-Ca,2,交换,增强心肌收缩力,21,间接作用：是正性肌力作用的结果,直接作用：是强心苷的毒性作用，是抑制心肌传导系统的结果,心肌收缩力,交感活性,心率,增加,心衰时,降低,心肌收缩力,交感活性,心率,用药后,二、负性频率作用,22,电生理特性,窦房结,心房,房室结,浦肯野纤维,自律性,传导性,有效不应期,三、对心脏电生理特性的影响,23,对电生理特性的影响,窦房结自律性,迷走N活性K,+,外流最大舒张电位自律性,浦肯野纤维自律性,抑制Na,+,-K,+,-ATP酶胞内K,+,最大舒张电位自律性,抑制房室结传导,迷走N活性 Ca,2+,内流0相上升最大速率与幅度传导,心房不应期,迷走N活性K,+,外流 ERP,浦氏纤维不应期,抑Na,+,-K,+,-ATP酶胞内K,+,最大舒张电位APD及ERP 均,24,对CNS和内分泌系统的影响,神经系统 中毒量,兴奋 CTZ引起呕吐,增强交感神经活性致心律失常,中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等,抑制RAS,25,肾脏作用,CO,肾血流,间接利尿,抑制肾小管细胞Na,+,-K,+,-ATP酶，减少对Na+再吸收,直接利尿。,血管作用,收缩血管平滑肌,外周阻力,局部血流,CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应,局部血流,26,临床应用,慢性心功能不全CHF,某些心律失常,心房颤动（atrial fibrillation）,心房扑动（atrial flutter）,27,治疗CHF,适应症,各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别,疗效佳，首选,瓣膜病、高血压病、先心病,易中毒，慎用,继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等的CHF，多伴有心肌能量代谢障碍,肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等，此时心肌缺氧 不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。,禁用,机械阻塞性CHF，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等基本无效，反而加重心衰,28,29,治疗心律失常,心房颤动（400-600次/分钟）,通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。,心房扑动（250-300次/分钟）,缩短心房不应期，加速折返，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。,颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。,房扑,房颤,f,f,f,30,不良反应,发生率高、安全度小，个体差异大，诱因多。,胃肠道,厌食、恶心、呕吐等。,注意与心衰未控制的症状相区别。,神经系统,眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。,31,心脏毒性,过速性心律失常,室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K,+,有关。,过缓性心律失常,窦性心动过缓(60bpm),房室传导阻滞,机理：,中毒量强心苷,强烈抑制Na,+,、K,+,-ATP酶,胞内Na,+,、,Ca,2+,K,+,心肌细胞自律性,、传导性,心律失常,32,不良反应预防,用药方案个体化,避免诱因：低血钾、高血钙、低镁血症、缺氧。,警惕中毒先兆症状，掌握停药的指征。,监测血药浓度：,地高辛3ngml（中毒）,33,不良反应治疗,及时停用强心苷,补K+：,轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与受体结合，阻止毒性发展。,使用抗心律失常药,频发室早、室速：苯妥英钠、利多卡因,窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品,地高辛抗体,与强心苷有强大选择性结合力,34,药物相互作用,考来烯胺、新霉素在肠中与地高辛结合，防碍其吸收，降低血浓度。,奎尼丁从组织结合处置换地高辛，减少其分布容积，使90%患者的地高辛血药浓度提高一倍，二药合用时宜减少地高辛用量30%50%。,胺碘酮、维拉帕米、丙胺太林、四环素、红霉素等也可使地高辛血浓度升高。合用上述药物时应予以调整强心苷剂量。,35,“强心苷”口诀,强心苷类慢中快，增强心力游离钙；正性肌力最根本，心力衰竭适应症；减慢心率和传导，房颤房扑阵发性；毒性反应三方面，心律失常要送命；维持疗法地高辛，禁钙补钾牢记心。,36,肾素血管紧张素醛固酮系统,37,ACEIs 和 ARBs 的作用部位,缓激肽,灭活降解产物,血管扩张，利钠利尿，对抗重构,NO&,前列环素,BK,受体,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,糜酶,血管紧张素,AT,1,-,受体,AT,2,-,受体,血管收缩，水钠潴留，血管平滑肌与心肌重构,抗增殖，抗细胞分化，组织修复,ACE,/,BK II,X,ACEI,X,AT,1,受体,阻滞物,X,38,血管紧张素转化酶抑制药,抗CHF的作用机制,降低外周血管阻力降低心脏后负荷,抑制Ang转化酶的活性，Ang,生成,降低儿茶酚胺、加压素、ET,1,含量，上调,1,R,缓激肽（可促NO及PGI,2,产生）降解,醛固酮生成,，降低心脏前负荷,抑制心肌及血管重构,改善血流动力学,全身血管阻力，,CO，,室壁张力，,肾血流,39,血管紧张素转化酶抑制药,临床应用：,对各阶段心力衰竭者均有有益作用,与利尿药一起作为治疗CHF的一线药物,对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛,40,AngII受体拮抗药的特点：,拮抗ACE和糜酶途径所产生的Ang；,主要的药物有,氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）,不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。,ACE抑制药不耐受者的替代品,41,-Blocker,药物：卡维洛尔、比索洛尔、美托洛尔,药理作用及机制,拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR,、心肌收缩力,、肾素分泌,、,RAS）,上调,受体，抗心律失常,卡维地洛兼有阻断,受体、抗生长及抗氧自由基等作用,42,-Blocker,用药注意事项：,用于扩张型心肌病CHF,长期应用,应从小剂量开始,应合并使用其他抗CHF药,43,血管扩张药,硝酸酯类（释放,NO,）,肼屈嗪 硝普钠（NO）,哌唑嗪（阻断,1,受体）,药理作用：改善,CHF,的血流动力学；,扩张静脉 回心血量减少，降低前负荷，,缓解肺淤血症状,扩张动脉 降低外周阻力，降低后负荷，,增加,CO,改善组织缺血,44,利尿药,1.排Na,+,、利尿血容量前负荷,2.,排Na,+,动脉壁细胞内Na,+,Na,+,-Ca,2+,交换胞内Ca,2+,血管扩张,心脏后,负荷,不良反应：大量的利尿药常可加重心力衰竭,电解质紊乱，低K,+,，诱发心律失常,45,临床应用：,轻度CHF：,单用噻嗪类,中、重度CHF：,袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用,单用噻嗪类疗效不佳者：,袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用,严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：,静脉注射呋塞米,46,其他抗CHF药物,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯(PDE),cAMP,正性肌力和扩血管,外周阻力,心输出量,。,用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。,长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,氨立农(amrinone)、米力农(milrinone),47,钙增敏剂,增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力但不增加能量消耗，但具舒张延缓和提高舒张期张力副作用。多数还兼具PDE抑制作用,常用药：匹莫苯、硫马唑、噻唑嗪酮,受体激动药,多巴酚丁胺、异布帕明,48,思考题,治疗慢性心功能不全的药物有几类？各类药物治疗心衰的机制如何？,简述强心苷正性肌力作用的机理。,临床上可用强心苷治疗哪些疾病？,如何防治强心苷中毒？,49,Thank you!,50,