第十章孤独症及其遗传学研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,孤独症及其遗传学研究,世界孤独症觉醒日（world autism awareness day）,联合国大会2007年12月24日通过决议，从2008年起，将每年的4月2日定为“世界孤独症觉醒日”，以提高人们对于孤独症及相关研究的关注。,孤独症已成为儿童疾病之首,超过儿童肿瘤,白血病,艾滋病,糖尿病发生率总和。孤独症已成为需要紧急关注的全球公共健康问题。,1943,年,Leo kanner,首次描述了这一病症，并提出了,“autism”,这一名称。,Autism,:,源自,auto，即自我。autism,在精神病学中的意思是孤独退缩与自我专注。,孤独症属于广泛性发育障碍的一种。临床表现为社会交往障碍、言语发育障碍、兴趣范围狭窄与刻板重复的行为方式为基本特征。,概念,流行病学,患病率：首次由Victor Lotter（1966）在英国伦敦对8-10岁儿童的流行病学调查中发现4.5/万儿童。其后相当一个时期其他大多数患病率的报道亦认为4-5/万儿童。但近些年来，患病率有增高趋势，约为10/万儿童。,2007年在美国14个州所作的调查,发现每150个儿童中就有一个罹患孤独症谱系障(男童高达1/94)。,根据世界卫生组织统计，在中国有60-180万的孤独症患儿。也有学者认为目前中国可能有150万-780万的孤独症患者。,2001年全国06岁残疾儿童抽样调查结果显示，孤独症在06岁残疾儿童致残原因中占据首位，高达78%。,流行病学,75%的患儿智力低下，成年后依然有50-70%的患者社会适应不良，生活不能自理，终生需要照顾，从而成为社会和家庭的巨大的经济和精神负担。,据估计，照顾每个孤独症患者的终身费用将高达350-500万美元。2008年美国政府将额外花费75亿美元用于教育和看护这些孤独症患者。,流行病学,For the millions of Americans whose lives are affected by autism,today is a day of hope.The Combating Autism Act of 2006 will increase public awareness about this disorder and provide enhanced federal support for autism research and treatment.By creating a national education program for doctors and the public about autism,this legislation will help more people recognize the symptoms of autism.This will lead to early identification and intervention,which is critical for children with autism.I am proud to sign this bill into law and confident that it will serve as an important foundation for our Nations efforts to find a cure for autism.,-,President George W.Bush,12/19/06,临床症状,社会交往障碍：不能与他人建立正常的人际交往方,式。,婴儿：没有目光对视，缺乏拥抱、爱抚的渴望甚至,拒绝,幼儿：不喜欢一起玩耍，做游戏,言语障碍：语言发育明显落后,两三岁时：不能说出有意义的单词,四五岁时：错用代词，无义语句,语句单调，缺乏声调变化和感情,不会主动提问、攀谈,模仿语言，刻板重复语言,临床症状,兴趣范围狭窄和刻板的行为模式：,喜欢玩耍一些非玩具性的物品：一段废铁丝，一个瓶,盖，转动的洗衣机,固执的要求日常活动程序不变,临床症状,智力障碍：75%-80%合并智力低下。,智力损害模式具有特征性，即发展不平衡。操作性智商较言语性智商高。“白痴天才”,感知觉障碍：视觉，听觉，触觉，痛觉,其他精神和神经症状：注意缺陷和多动症状，抽,动，癫痫，强迫，自伤，冲动等行为,临床症状,(1)遗传因素:已经得到肯定,病因及发病机制,(2)围产期因素,：,国外许多学者研究发现孤独症患儿有较高围产期并发症，包括妊娠三个月内的出血、胎儿窘迫、出生时评分较低等。国内李素水、杨晓玲等（1998）对孤独症、精神发育迟滞、和正常儿童各80名（均男70例，女10例）进行围产期危险因素的对照研究，结果发现孤独症组和精神发育迟滞组有较高的孕产期并发症，前者以孕期病毒感染、难产为多，后者以母孕龄高、先兆流产为常见。虽然许多研究认为孕产期合并症可能与孤独症有关，但两者关系不清楚，且不具备说明两者关系的特异性证据。,病因及发病机制,(3)神经解剖及影象学研究发现:,大约15%的孤独症患儿其侧脑室扩大。MRI研究发现90%孤独症患者新小脑在和叶的蒲肯野氏细胞与粒细胞减少。还有研究报告男性孤独症局部脑血流图显示左右侧灰质血流量低，灰质血流量类型与智商之间有关，而脑的葡萄糖代谢率弥漫性升高的又与正常对照组有大量重叠，因此其意义尚难确定。,病因及发病机制,(4)神经内分泌和神经递质:,研究发现孤独症患者的单胺系统,如五羟色胺和儿茶酚胺发育不成熟。松果体-丘脑下部-垂体-肾上腺异常，导致五羟色胺，类啡肽增加，促肾上腺皮质激素分泌减少。有研究提示高血清素可能是某些孤独症亚型的标记。氟哌啶醇是一种多巴胺受体阻滞剂，使用它能有效地减少某些孤独症儿童的刻板和多动行为，或许能以CNS的多巴胺假说解释孤独症的行为表现。发现孤独症患儿和鸦片中毒者之间某些行为表现相似，运用阿片类拮抗剂钠曲酮治疗有效。在小样本研究中可见血中-内啡呔的升高。,病因及发病机制,(5)感染及免疫学假说：,孤独症儿童中涉及疱疹、单纯性脑炎和巨细胞病毒感染率较高，但无论如何，至今尚无更多的研究能够证实。,MMR疫苗与孤独症的关系？-无关！,病因及发病机制,治疗及预后,病程呈逐步改善的过程，但是目前尚无法治愈。预后不佳，约有10%的患者成人后可以正常的生活，工作；20%的患者有一定的独立能力，但不能胜任工作；约70%的患者无法独立生活。社会适应不良，表现为语言表达能力差，自伤行为，破坏行为，攻击行为，恐怖情绪等。,治疗及预后,无特异性药物治疗方法，教育和训练是最主要和有效的治疗方法。目标是促进患者的语言发育，提高社会交往能力，掌握基本生活技能和学习技能。早期语言和行为等方面的干预性训练能有效地改善患儿症状。如果及时接受干预性治疗和训练，,三成以上,的儿童能很好地融入社会，生活自理。然而，目前孤独症是根据病人的临床行为表现而进行诊断的，大多数患儿的临床诊断时间在,8岁,左右,缺乏有效的早期筛查和诊断手段,因而错过了治疗的最佳时期而导致终身残疾。,遗传学研究,到目前为止，对孤独症的病因、发病机制尚不清楚。其中遗传因素在其发病中起到重要作用的观点已得到国际研究界的公认，遗传度为0.7-0.9。,双生子研究：孤独症同卵双生子(MZ)的同病率为60-90，而异卵双生子(DZ)的同病率仅为0-10,家系研究：孤独症同胞患病率为3%-5%，是一般人群的50-100倍,遗传学研究,遗传模式：,孤独症是一种多基因遗传病，疾病的发生受多个基因控制，单个基因对疾病的贡献是微小的,分子遗传学研究方法,连锁分析,（Linkage Analysis）,关联研究（,Association Study）,1999年，IMGSAC首次对99个孤独症家系进行了全基因组扫描。结果显示，7号染色体长臂D7S530 和D7S684之间的区域与孤独症相连锁，多点MLS在全部99个家系中为2.53，在66个英国家系中为3.55。,随后，,Risch，Philippe，CLSA，IMGSAC，Auranen，Badner，Shao，Alarcon,等也进行了连锁分析，发现了多个与孤独症相连锁的区域，其中一些区域在不同组间得到重复验证。,连锁研究,连锁研究,至少在两个独立研究中得到重复的连锁区域：,2q,3q2527,3p25,6q1421,7q3136 and 17q1121,关联研究,候选基因研究,（,Candidate Gene Studies,）,确定对疾病易感性贡献度小的“常见”变异,（determine whether common variants confer small increments of risk for disease）,确定对疾病易感性起主要作用的“罕见”突变,（identify rare functional mutations in a gene of major effect）,FOXP2,与孤独症,位于7q31，在人脑中高表达,是一个广泛转录因子，属于FOX转录因子家族,FOX家族在胚胎发育过程中起着关键性的调控作用，基因的突变与许多人类疾病相关,一个具有严重语言障碍的三代大家系患病成员中(KE家系)FOXP2基因第14外显子的一个碱基突变，导致它所编码的氨基酸改变。这段序列属于,Forkhead DNA,结合域。这是FOXP2基因上的一段高度保守序列，在蛋白质功能中发挥重要的作用。,Nature 2001,FOXP2,与孤独症,FOXP2,与孤独症,影像学研究发现，KE家系中患病成员的脑区结构和功能异常。影像学研究发现，KE家系中患病成员的脑区结构和功能异常。磁共振成像（MRI）研究发现患者的双侧尾状核、额下回和小脑灰质密度降低，颞平面灰质密度升高。正电子发射层描（PET）研究发现患者的额叶功能异常,Proc Nat Acad Sci 1998,Hum Brain Mapp 2003,一个与KE家系有着相似语言障碍的个体染色体发生易位t(5;7)(q22;q31.2)，染色体断点正好位于FOXP2基因第3外显子和第4外显子之间,Nature 2001,FOXP2,与孤独症,Newbery、Wassink,和,Gauthier,等人在孤独症患者中先后扫描了FOXP2基因的外显子区域，并对数个多态性位点进行了分析，没有发现连锁或关联,Li等在日本孤独症患者中进行FOXP2基因的病例-对照研究，发现第15内含子上的一个SNP与孤独症相关联,FOXP2,与孤独症,Neuroligins,编码位于突触后膜上的细胞粘附分子，在功能性突触形成中发挥重要作用。,Neuroligins,是一个蛋白质家族，在人类染色体上有5个基因：,NLGN1,(3q26),NLGN2,(17p13),NLGN3,(Xq13),NLGN4,(Xp22.3)and,NLGN4Y,(Yq11.2,),Neuroligins,与孤独症,Xp22.3:,在3个女性孤独症患者中有缺失,Xq13-21:,在2个独立的全基因组连锁研究中显示为,阳性结果,Neuroligins,与孤独症,Screening for mutations in,NLGN3,NLGN4,and,NLGN4Y,in 36 pairs of affected siblings and 122 trios with ASD.,-Jamain et al.Nat Genet.2003,SHANK3,与孤独症,SHANK3 是位于突触后膜上的骨架蛋白质，是构成胞质骨架结构的主要成分(PSD)。SHANK3与NLGN相结合。,细胞遗传学异常：22q13.3 微缺失综合征,Mutations of the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders.,-Durand et al.Nat Genet.2007,-Craig et al.Current Opinion in Neurobiology.2007,基因组医学,转化医学,21世纪是,基因组医学时代,。基因组医学是以人类基因组为基础的生命科学和临床医学的革命性结合,其转化医学研究成果已经取得了令人瞩目的成绩并将广泛用于人类疾病的预防、诊断和治疗。,高分辨高通量的全基因组拷贝数变异(简称基因组失衡)关联分析已成为近年来科学界发展最迅速的一个领域。,与基因组失衡相关的疾病大多为发育异常疾病,。大片段基因组失衡在许多先天畸形和智力发育迟滞相关的综合征中早已得到确认。,基于全基因组微阵列的比较基因组杂交芯片（CGH微阵列）和单核苷酸芯片（SNP微阵列）技术的发展，,新发现的微小片段基因组失衡(重复性或新发生的基因缺失/重复区域)与某些出生缺陷和婴幼儿发育性疾病(如认知缺陷,孤独症)及行为异常疾病(如精神分裂症)等复杂性疾病密切相关,。,SPN,QPRT,c16orf54,MAZ,PRRT2,MVP,CDIPT,c16orf53,KIF22,SEZ6L2,ASPHD1,KCTD13,LOC124446,TAOK2,HIRIP3,CCDC95,DOC2A,FAM57B,ALDOA,PPP4C,TBX6,YPEL3,GDPD3,MAPK3,CORO1A,BOLA2,GIYD1/2,SULT1A3/4,BOLA2,GIYD1/2,SULT1A3/4,16p11.2,29.5,29.6,29.7,29.8,29.9,30.0,30.1,A.,B.,谢,谢,下周教学片：上传到FTP,费城故事（Tom Hanks主演）,小作业：观后感,和期末大论文一起上交,