肝药及肝病基础.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,大纲,常用肝生化指标简介,乙,型肝炎简介,药,物肝、酒精肝、脂肪肝,肝,病治疗小结,常用肝生化指标解读,肝功能转氨酶？,分泌胆汁,代谢功能,解毒功能,造血功能,免疫功能,肝功能,3,肝脏是最重要的代谢器官,外源性：,蛋白质,脂肪,碳水化合物,维生素,矿物质,体内必需：,蛋白质,脂肪,碳水化合物,其他能量物质,分解外源性物质,合成体内必需物质,4,ALT与AST,丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶，ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶，AST）都是参与氨基酸代谢的转移酶，是,最基本的肝生化检查,。,人体组织中以肝脏内ALT最丰富，任何原因引起的肝细胞损害均可使血清ALT升高，是检测肝细胞,最敏感的一项指标。,ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。不同类型的肝炎患者，两者升高程度及AST/ALT比值是不一样的,5,GGT、ALP解读,血清中的-谷氨酰转肽酶主要来自肝脏，具有较强特异性。,酒精性肝炎和阻塞性黄疸GGT明显升高,正常人血清中的ALP主要来自于骨骼，从胆道系统排泄。当胆汁流出障碍使ALP增高。因此，,淤胆型肝炎和肝外梗阻时此酶明显升高,。,8,胆红素解读,胆红素是胆汁的色素，在肝内进行代谢并经胆道排出。是红细胞新陈代谢产物，肝病患者常有以下两种黄疸：,肝细胞性黄疸：,因肝细胞发生病变时，肝细胞摄取未结合胆红素的功能降低，或者因肝细胞肿胀，使肝内的胆管受压，排泄胆汁受阻，使血中的胆红素升高；,阻塞性黄疸：,因肝外的胆道系统发生肿瘤或出现结石，将胆道阻塞，胆汁不能顺利排泄。,9,肝功能指标解析,10,转氨酶的几点建议,转氨酶是肝细胞里面的一种成分，相比较而言这种成分在肝细胞中的含量比较高，肝细胞一旦遭到打击和破坏，转氨酶就被释放到了血液。,转氨酶水平的高低不能完全代表肝功能的好坏：,转氨酶水平正常，肝脏损害持续存在。某些肝炎病人，比如所谓慢性乙型肝炎病毒携带者，这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性，但转氨酶从来没有升高过，可是如果对这样的病人做肝脏活组织检查却能发现肝脏的炎症反应很严重，有的已经发生了纤维化，甚至肝硬化和肝癌；还有不少急性和慢性丙型肝炎病人也有类似情况。,11,黄疸深但转氨酶不高甚至正常也需要治疗,胆道阻塞，胆汁排泄不畅，做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高，而转氨酶不高或轻度升高，可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者,重,型肝炎。患病的早期，转氨酶有不同程度的升高，胆红素在较高的水平上，但随着病情的进展，胆红素越来越高，转氨酶反而下降，及至正常，医学上称之为,“,胆酶分离,”,，这是病情严重的信号，靠药物治疗恐已无济于事，条件允许时最好及时做肝移植手术,淤,胆型肝炎。可由多种原因引起，以肝内小胆管损害为主，导致胆汁分泌异常，比如各种少数急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠等,12,重视转氨酶长期异常，但水平不高的患者,这多见于慢性肝炎病人，包括慢性乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、长期大量饮酒后的酒精性肝炎等。像这种转氨酶水平不是很高，大多在100200单位之间，或者小于100单位的慢性肝炎病人最需要重视，因为这类病人的人数最众，病情持续发展，预后也最差，最终要发展为肝硬化或肝癌。宜及早采取恰当的治疗,13,小测试1,有医生说，甘草酸制剂和联苯双酯一样，是降酶药，所以转氨酶升高的时候，用哪种都可以。如何面对这种观点？,ALT、AST在肝细胞中分布较多，如果肝细胞受到炎症损伤，则会泄露到血中，造成血清转氨酶升高，提示有肝损害,联苯双酯、双环醇等单纯药物，只能清除血液中的转氨酶，不但无法抑制炎症，反而掩盖了肝损害的重要指标,甘草酸制剂能够有效抑制炎症，从源头控制，通过抗炎达到修复肝损害，降低转氨酶的作用,乙型病毒性肝炎的合理治疗,15,乙肝的发病机制,HBV,感染过程,cccDNA-,共价闭合环状,DNA,REF:,慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志,2005,年,12,月第,13,卷,HBV,病毒结构示意图,16,乙型肝炎的传播途径,血液,汗液,唾液,泪液,精液,月经,乳汁,母婴垂直传播,血液,/,血制品,传播,医源性,传播,家庭内密切接触,公共,场所,REF:,人卫出版社,8,年制及,7,年制,传染病学,死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,10-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,乙型肝炎,流行病学及危害,HBsAg,阳性率为,9.09,慢性乙肝病人约,3000,万,18,病原学检查（两对半）,19,“,两对半,”,习称,慢性乙型肝炎的自然过程,病理生理,代偿性肝病,门脉压力正常,代谢功能正常,解毒功能正常,免疫防御正常,没有胆汁淤积,失代偿性肝病,门脉压力升高,代谢功能异常,解毒功能下降,免疫防御低下,出现胆汁淤积,22,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除,HBV（病毒滴度下降）,减轻肝细胞,炎症,坏死及肝纤维化（肝功能指标好转）,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,2005,年慢性乙型肝炎防治指南,抗病毒治疗的适应证,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml,，,(HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),A,LT 2ULN,；如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，血总胆红素水平应,2ULN,A,LT S2,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,REF:,慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志,2005,年,12,月第,13,卷,24,干扰素-治疗,适应证：高（ALT）、低（HBVDNA）、长（能长期使用）、短（病程短）、活（活动期）、不（无肝硬变）、大（能耐受大剂量）。,禁忌证：肝脏储备功能差，有明显的焦虑、抑郁等精神倾向，WBC、PLT明显降低，有自身免疫疾病,。,干扰素-治疗,最有效的治疗，较安全的药物,可少数实现HBsAg血清转换,可部分实现HBeAg血清转换,主要急性不良反应为流感样症状，绝大多数2周内消失或减轻至可以耐受的程度,主要慢性不良反应为白细胞和血小板减少最常见最大减少幅度接近1/3，非骨髓抑制,核苷类药物治疗,作用机理：抑制,DNA,聚合酶和阻止,HBV DNA,链的延长。,拉米夫定,(LAM),：第一个提出,“,抗病毒是关键,”,的药物，长期应用耐药率高,阿德福韦酯,(ADV),：经过,长期验证卓越的抗耐药特征和,长期使用安全性,恩替卡韦,(ETV),：最强的抑制乙肝病毒复制作用，初治耐药率低,替比夫定,(LDT),：,24,周时病毒抑制越强，,2,年时,HBVDNA,抑制越好，耐药率也相当高,替诺,福韦酯,(TDF),：抗病毒效能相似于,LAM,，耐药性类似于,ADV,，美国,FDA,已批准用于慢性乙型肝炎的治疗,抗病毒效能与耐药性屏障,耐药性屏障,抗,病,毒,效,能,慢性乙型肝炎的治疗策略,乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素,但抗病毒治疗并不能解决所有问题！,cccDNA,难以清除,病毒抑制但炎症仍然会持续进展,病毒的变异耐药而出现病情发作,部分病人应答不佳而导致病情持续进展,乙型肝炎治疗抗病毒是关键,HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率,-From AASLD CHB guideline 2007,Ref:AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率,慢性乙型肝炎防治指南,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。,甘草酸制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标。,甘利欣与抗病毒药联用有效改善各项指标,34,小测试2,有医生说，抗病毒治疗直接抑制病毒复制，所以单纯抗病毒就够了，不用再使用保肝药，如何与其沟通？,核苷类药物有严格的使用标准，不是所有患者都适合用核苷药物进行治疗,单纯抗病毒只是对因治疗，无法抑制炎症。即使病毒受到抑制，也无法控制已经启动的炎症反应，无法控制非特异性炎症导致的肝损害,09版指南中也明确指出了需要抗病毒和抗炎综合治疗,组织学损伤加重,坏死性炎症,纤维化,肝硬化,HBV,复制,(,通过血清,HBV DNA,测得,),肝脏炎症,ALT,升高,疾病进展,肝脏衰竭,肝癌,移植,死亡,REF,：,1.,慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价,2006,年第,3,卷第,5,期,2.,www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9,抗病毒,保肝抗炎,综合治疗 全面对抗乙肝病因和症状,乙肝诊疗小结,乙肝治疗最主要的目的是抑制病毒复制和控制炎症,乙,肝治疗效果的常用指标是血清转换率，病毒,DNA,滴度，以及,ALT,AST,和胆红素等肝功能指标,A,DV,（名正）,血清学转换成功率高、耐药发生率低、治疗费用合理，,是常用的抗病毒药物,甘,草酸可以控制炎症进展，改善肝功能指标，是经循证医学证明的乙肝治疗基本药物,37,酒精肝、脂肪肝、药物肝,酗酒豪饮,酒精性脂肪肝,肝脏纤维化,酒精性肝炎,肝硬化,酒精性肝病发生机制,Refer,：武汉大学,.,消化系统疾病诊断与治疗学,39,酒精肝危险因素,饮酒量及饮酒时间：一般而言，平均每日摄入乙醇80g达10年以上才会发展为酒精性肝硬化，但短期反复大量饮酒可以发生酒精性肝炎,性别：女,男,乙型或丙型肝炎病毒感染,营养因素,遗传易感因素,Refer,：第六版内科学,40,酒精性肝病患者的48个月随访结果,单纯脂肪肝,30%,酒精性肝炎,42%,酒精性肝硬化,51%,肝硬化合并酒精性肝炎,65%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,死,亡,率,41,诊断依据,1,、有长期饮酒史，或,2,周内有大量饮酒史,2,、临床表现为非特异性，可无症状或乏力，食欲不振，黄疸等，随病情加重,3,、,AST,，,ALT,，,GGT,，,MCV,等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，,AST/ALT,2,4,、肝脏,B,超或,CT,检查有典型表现,5,、排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等,确诊,：符合,1,、,2,、,3,、,5,或,1,、,2,、,4,、,5,疑诊,：符合,1,、,2,、,5,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南,42,酒精性肝病的常规治疗,1.戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中应注意戒断综合征（包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒有关）的发生。,2.抗炎与抗纤维化药物治疗,3.营养支持 酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组酒精性肝病治疗指南,43,其实，饮酒是否导致肝损害，主要与摄入酒精（乙醇）的量有关，而与酒的种类关系并不明显,酒精量（,g,）,=,饮酒量（,ml,）酒精含量（,%,）,0.8,44,NAFLD的概念,非酒精性脂肪性肝病,（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD），,是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。,NAFLD包括单纯性脂肪肝,（simple steatosis，NAFL)、,非酒精性脂肪性肝炎,(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、,脂肪性肝硬化三种主要类型。,45,正常的肝 脂肪肝,46,运往肝脏,脂肪增多,肝脏合成,脂肪增多,肝脏脂肪,输出减少,肝细胞功,能降低,不良习惯,脂肪肝,脂肪性肝纤维化,脂肪性肝炎,肝,硬,化,肝细胞破裂,产生炎症物质,由肝小叶,开始纤维化,Refer,：吴心如 胃肠病学,2003 6,脂,肪,肝,的,病,因,47,临床诊断方法,(1)每周饮酒折合乙醇量男性 140 g,女性 70g。,(2)除外药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素导致的脂肪肝。,(3)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。,(4)无其他原因可解释的肝酶持续异常。,(5)肝活检提示脂肪性肝病。,(6)存在体重增长迅速、内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压病等危险因素。,Refer,：范建高,.,非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗,.,中国实用内科杂志,2006,年,11,月第,26,卷第,21,期,48,脂肪肝的针对性治疗方法,针对基础疾病的治疗，如减肥，降低血糖等,避免加重肝脏损伤 保证肝脏供血、供氧，预防病毒性肝炎,针对肝病的药物治疗提高肝功能：抗炎，抗纤维化，保护肝细胞膜等。,Refer,：范建高,.,非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗,.,中国实用内科杂志,2006,年,11,月第,26,卷第,21,期,49,甘利欣治疗酒精肝脂肪肝研究,汪明红等 首都医药,2005 6,50,甘利欣治疗酒精肝脂肪肝效果,汪明红等 首都医药,2005 6,51,甘利欣治疗酒精肝脂肪肝效果,甘利欣应用于治疗酒精性肝病，临床取得了良好效果，使症状缓解率,94,4,，,ALT,、,AST,、,GGT,、,TBIL,均有显著的改善，肝脏声像图改善率,63,9,。,甘,利欣能解除或减轻酒精代谢中间产物乙醛对肝细胞的损伤，值得临床推广。甘利欣停药后有不同程度的,ALT,、,AST,、,TBIL,反跳，逐渐减量可防止反跳。,汪明红等 首都医药,2005 6,52,药物性肝病概述,药物性肝病,可预测性,特异性代谢,过敏反应,药物的直接毒性作用,代谢异常,过敏特异体质,不可预测性,陈成伟,.,药物性肝病发病机制及诊治,C/,中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会,.,全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编,.,北京：中华医学会，,2005,：,28-34.,53,主要症状与危害,黄疸，肝脏炎症，胆汁郁积,急性或亚急性肝坏死,肝内脂肪变性及过敏反应,肝衰竭甚至死亡,Refer:,谢志萍 传染病信息,2006,年第,19,卷第,4,期,54,引起肝脏损伤的常见药物,阿莫西林,红霉素,四环素,阿奇霉素,异烟肼,利福平,吡嗪酰胺,二甲双胍,格列本脲,扑热息痛,布洛芬,双氯灭痛,抗生素,抗结核药,降糖药,解热镇痛药,中药,黄药子,草乌,苍耳子,柴胡等,Refer,：刘玉凤,.,中国药物与临床,2007,年,4,月第,7,卷第,4,期,55,治疗方法,（,一）立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理,（二）保肝治疗药物,甘草酸制剂（抗炎,+,解毒）,硫普罗宁、谷胱甘肽（解毒）,张会平 国际医药卫生导报,2003,年 第,9,卷 第,10,期,56,常用解毒剂硫普罗宁的不良反应,本品最初上市的说明书内容较简单，适应症不规范，不良反应和注意事项等安全性信息较少。为保证患者用药安全，现对硫普罗宁注射剂（包括硫普罗宁葡萄糖/氯化钠注射液）说明书进行修订.,增补的不良反应：过敏性休克、青霉胺所有不良反应、呼吸困难或呼吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎、粒细胞缺乏症，血小板减少。,SFDA,关于修订硫普罗宁注射剂说明书的通知,2008.3.25,57,SFDA专门通报硫普罗宁的严重不良反应,国家药品不良反应监测中心在第12期通报中报道，数据库中有关硫普罗宁注射剂的病例报告,1560例。,其中严重不良反应病例报告,115例,，主要表现为,过敏性休克的79例,（,死亡,过敏性休克病例数占不良反应病例报告的,5%,，,占严重不良反应,病例报告的,69%,）,58,提醒临床医生慎重使用硫普罗宁,鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，故提醒广大医务人员严格掌握适应症，并加强临床用药的监护。,备好抢救药品和器械,，一旦发生过敏反应，应立即停药并及时处理,在静脉滴注结束后应留患者,观察30min,方可离院。对于长期用药患者应进行不良反应监测,SFDA,药品不良反应信息通报（第,12,期）,郭美华 中国新药杂志,2006,年,15,卷,16,期,59,甘利欣治疗药物肝损研究,从服药至发病时间、病程、伴随用药、除外其他原因、既往报告、再用药反应几个方面进行评估,引起药物性肝损伤的药物分别为化疗药（18例）、抗结核药（16例）、中草药（15例）、激素（11例）、抗风湿药（8例）、非甾体抗炎药（5例）、其他（7例）,两组治疗时间1个月，治疗前均停用怀疑引起急性药物性肝损伤的药物。,刘思纯 中国处方药,2006.10.No.55,60,甘利欣治疗药物肝的临床研究方案,61,甘利欣疗效显著优于对照组,显效:临床症状及体征消失,ALT、AST、TBiL 等肝功能指标正常;,有效:临床症状及体征消失或明显减轻,肝功能较治疗前下降50%,并低于正常2 倍以下;,无效:未达到上述指标者,62,药物性肝病小结,药物性肝损害一旦发生在原有慢性肝脏疾患的患者身上,是加重肝损伤的重要因素,慢性肝脏疾病患者,应谨慎用药,必须服用时要密切检测肝功能的变化,必要时联合使用甘利欣等护肝药物,中药并非绝对安全所谓中药偏方,成分不清,更宜谨慎使用。,孙静媛 中华实验和临床感染病杂志,2007,年,1,月第,1,卷第,1,期,63,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,炎症及纤维化是肝病的主要病理学基础,脂代谢紊乱,治疗各种肝病必须解决炎症和纤维化问题,64,磷脂酶A2在细胞死亡过程中扮演的角色,NADPH II,NO,ROS,启动,Caspase,（,8,）,LOX,前列腺素,白三烯,血栓素,溶血磷脂,LPC,脂质神经酰胺,NF-kB,TNF/Fas,正反馈,SOD,级联瀑布效应放大炎症反应,磷脂酶,A2,水解膜磷脂,生成,AA,和,LPC,进一步生成廿碳烷酸类物,cPLA2,AA,，,LPC,TXA2,，,LTB4,，,PGs,，,PAS,TNF,，,IL-1,，,MIP-1,，,MCP-1,下游的因素可通过正反馈方式继续上调,cPLA2,的表达，导致更多的炎性因子产生,!,诱导促炎性细胞因,子和趋化因子生成,炎症反应,细胞死亡,广西德天瀑布,cPLA2-炎症级联瀑布效应的“阀门”,磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。,在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门”。,Takashi O N O et al.Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a.Biochem J,2002,，,363,：,727-735.,有关甘草酸的细胞实验,甘草酸可以通过抑制磷脂酶A2的活性阻止溶酶体膜的溶解,1,大鼠肝细胞溶酶体在磷脂酶A2作用后生成酸性磷酸酶,在甘草酸的作用下，酸性磷酸酶的生成被阻止，结果提示，甘草酸可能通过抑制磷脂酶A2阻止大鼠肝细胞溶酶体的溶解。,甘草酸对哮喘小鼠气道炎症及磷脂酶A2活性的影响,2,建立小鼠卵蛋白哮喘模型，测定支气管肺泡灌洗液中白细胞总数及嗜酸粒细胞计数及用盐酸滴定法测定肺组织和血清中磷脂酶A2活性。,甘草酸能显著降低小鼠肺洗液中炎性细胞总数、EOS数量及磷脂酶A2活性，甘草酸具有抗气道炎症及降低磷脂酶A2活性的作用。,3.,甘草酸的药理作用,Shiki et al.Effect of glycyrrhizin on lysosomes labilization by phospholipase A2.Am J Chin Med.1986;14(3-4):131-7,2.,吕小华，广东医学院，,时珍国医国药,2007,年,10,月,18,卷,10,期 基金项目,甘草酸的作用机制深究,甘草酸抗炎、保护肝细胞膜，从而改善肝功能的作用是通过对胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）活性的抑制,3.,甘草酸的药理作用,？,甘利欣直击炎症，有效控制级连反应,NADPH II,NO,ROS,启动,Caspase,（,8,）,LOX,前列腺素,白三烯,血栓素,溶血磷脂,LPC,脂质神经酰胺,NF-kB,TNF/Fas,正反馈,SOD,易善复,谷胱甘肽,有医生说，转氨酶不高的时侯，用易善复或者阿拓莫兰保保肝，高的时候再用甘草酸制剂降酶，如何与之沟通？,甘草酸制剂不是降酶药，而是作用于肝损害源头炎症的抗炎药物,转氨酶只要高于正常值，就提示患者出现了肝损害，仅仅靠修复细胞膜或者抗氧化，无法控制炎症的级联反应，难以控制已经发生的肝损害。等到炎症出现瀑布级联反应时，患者的肝损害将进一步加重,所以肝损害治疗治疗要以甘草酸为基础，再结合其他具体表现加用肝细胞修复剂或解毒剂,总结,各种原因导致的肝病都有炎症这一病理表现，除根据病因对因治疗外（如乙型肝炎需抗病毒治疗），还需要进行抗炎治疗,目前市售制剂中，正大天晴甘草酸抗炎机制明确，历经15年临床考验，是经循证医学证明的肝病治疗经验首选用药,73,