Pharmacology-Chapter-十五-抗帕金森.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第15/16章,抗帕金森病药和 抗老年痴呆药,中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经系统退行性疾病,是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生,神经元退行变性、丢失,。,主要疾病包括帕金森病（Parkinsons disease,PD,）、阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD,）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。,随着社会发展和人口,老龄化,的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。,但除,PD,患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病,（Parkinsons disease，PD）,又称震颤麻痹，是,锥体外系（基底核的黑质）,功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。,该病典型临床症状为,静止震颤、肌肉僵直、动座迟缓和面部表情呆板,，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。,一、帕金森病的病因学说,乙酰胆碱和多巴胺两种递质正常时处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。,在纹状体和黑质，两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。,由于,黑质受损导致,纹状体内,DA的减少,，,而胆碱能神经功能,相对,占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。,治疗PD：,补充脑内DA,胆碱能受体阻断药,二、拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa,Levodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是,DA递质的前体物质,，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。,L-dopa,的作用具有以下特点：,对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。,对肌肉僵直和运动困难疗效好,。,奏效慢，用药2,3周后才出现体征的改善，1 6个月后才获得最大疗效,L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，,但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，,因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。运动障碍症状不明显者一般不用。,2.治疗肝昏迷：不良反应,L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在体内生成的DA所引起的。,1.,胃肠道反应,治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。,不良反应,2.,心血管反应,：部分患者早期可出现轻度,直立性低血压,，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使症状减轻。此外，由于DA可兴奋,受体，故可引起心律失常。,不良反应,3.,不自主异常运动,面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用L-dopa的患者可出现对该药的耐受，表现为,“开一关”现象,（on-off phenomena），即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动 4.,精神障碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。,药物相互作用,1.,维生素B,6,是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。,2.,抗精神病药，,可产生类似震颤麻痹的症状，阻断DA受体，能使L,-,dopa失效，因此不宜与之合用。,（二）卡比多巴 Carbidopa,Carbidopa是,-甲基多巴肼的左旋体，是L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑屏障而进入脑，故,和L-dopa合用时，可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用,，因而可使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高L-dopa的疗效。,卡比多巴 Carbidopa,两药合用的优点,如下：,（1）减少L-dopa最适剂量；,（2）明显减轻或防止L-dopa对心脏的毒副作用；,（3）在治疗开始时能更快地达到L-dopa的有效剂量。,卡比多巴 Carbidopa,临床上carbidopa是左旋多巴治疗PD的重要辅助药，它与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10。,单独应用carbidopa无治疗作用。此外，苄丝肼（benserazide）的作用与carbidopa相似。,(三)金刚烷胺 Amantadine,Amantadine,与,L,-,dopa,合用有协同作用。其抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质-纹状体内所保留的完整的DA能神经末梢释放DA以及减少神经元的重摄取而起作用。,作用不及L-dopa，但对L,-,dopa有增强作用。,不良反应,较轻，且是暂时和可逆的。长期应用amantadine可出现两下肢网状青斑。与抗胆碱药合用或患者原有精神病时可出现幻觉、精神错乱和恶梦。偶见失眠、眩晕和昏睡。,（四）溴隐亭 Bromocriptine,Bromocriptine为半合成的麦角生物碱，对多巴胺受体有直接激动作用。溴隐亭口服易吸收，但吸收不完全，,t,1/2,为3,8h，主要在肝脏代谢，经胆汁排出。,由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的PD患者。,三、中枢抗胆碱药,在L,-,dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。,然而，抗胆碱药,轻症患者有效,由于副作用或禁忌症不能耐受L,-,dopa以及L,-,dopa治疗无效的患者仍然非常有效,与L,-,dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。,对抗精神病药引起的PD也有效,（一）苯海索 Benzhexol,Benzhexol,又称,安坦（artane）,，通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。,对外周抗胆碱作用为阿托品的13 110，不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用,第三节 治疗阿尔茨海默病药,随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。,老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)。,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。,至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。,人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),（一）Donepezil,Donepezil,是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功能。,与,tacrine,相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者的治疗。,常见的,不良反应,有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2,3周后自行消失。,（二）石杉碱甲 Huperzine A,Huperzine A,也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。,石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。,（三）加兰他敏 Galantamine,Galantamine,主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与,tacrine,相似，但没有肝毒性。,Galantamine,对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。,因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。,