枫糖尿症win7.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,枫糖尿症,(maple syrup urine disease,MSUD),胡彬文,枫叶之国与枫糖浆,枫糖尿症,发病率约为,1/18.5,万,因患儿尿中排出的代谢产物气味类似“枫糖浆”而得名；以神经系统症状,+,尿液枫糖浆味为突出表现,代谢支链氨基酸,(BCAA),的关键酶,-,支链,-,酮酸脱氢酶复合体缺陷，导致,支链氨基酸降解障碍,5,种临床表现型或,4,种基因型,枫糖尿症,常染色体隐性遗传病,编码支链,-,酮酸脱氢酶复合体的基因至少包含四个不同的基因：,19-BCKDHA,基因,6,号染色体的,BCKDHB,1,号染色体的,DBT,基因,7,号染色体的,DLD,基因。,枫糖尿症,支链氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，是人体必需氨基酸,去处：组装蛋白质或者线粒体降解,支链氨基酸的降解途径需要一系列的酶参与,支链,-,酮酸脱氢酶（,BCKAD,）,复合酶系统，由,4,个部分组成,E3,同时为丙酮酸脱氢酶、,-,酮戊二酸脱氢酶的组成部分,整个酶系统需要焦磷酸硫胺作为辅酶参与,Enzyme,name,Gene,E1-,脱羧酶,19q13.1-13.2,E1-,脱羧酶,6p21-22,E2,二氢硫辛酰胺酰基,转移,酶,1p21-31,E3,二氢硫辛酰胺酰基,脱氢,酶,7q31,支链,-,酮酸脱氢酶（,BCKAD,）,造成支链氨基酸代谢障碍,支链氨基酸堆积（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）,支链,a,酮酸堆积,病理生理机制,1,亮氨酸竞争性抑制其它,必须氨基酸,载体,LAT2,，入脑减少，导致：,多巴胺、去甲肾、,5-,羟色胺、组胺等神经递质合成减少,甲基供体,s-,腺苷甲硫氨酸合成减少，甲基化障碍，蛋白及髓鞘生产障碍,病理生理机制,2,-,酮异己酸入脑，转氨基生成亮氨酸及,-,酮戊二酸，此过程需要消耗脑内,GABA,及谷氨酸的合成前体谷氨酸盐，导致此二种神经递质减少,蓄积于脑内的,BCAA/BCKA,抑制丙酮酸脱氢酶和,-,酮戊二酸脱氢酶，使三羧酸循环及,Na+K+,泵功能障碍，产生细胞毒性水肿,总 结,脑内支链氨基酸,升高,，谷氨酸、谷氨酰胺和,GABA,下降,鞘脂类（脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂）不足,髓鞘形成障碍,脑白质海绵状变性,（灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态）,BCKAD,酶系统缺陷,脑白质海绵状变性、髓鞘形成障碍以大脑半球、胼胝体、齿状核周围、锥体束等处为显著,枫糖尿症的分型,4,种基因型,5,种临床表现型,基因分型,基因分型,缺陷酶,多肽,染色体,Ia,E1-,BCKDHA,19,Ib,E1-,BCKDHB,6,II,E2,DBT,1,III,E3,DLD,7,MSUD,的临床分型,依据,支链酮酸脱氢酶复合体活性,发病年龄,临床表现,MSUD,类型,复合酶系统活性,经典型,2%,轻（中间）型,330%,间歇型,520%,硫胺有效型,3040%,E3,缺乏型,枫糖尿症,的分型,type1,：经典型,约占,70%,，最严重，出生时尚好，数天到或,1-2,个月发病,嗜睡、烦躁、喂养困难体重下降、智能低下、惊厥、昏迷,肌张力减低或增高交替；角弓反张；痉挛性瘫痪,常伴枫糖浆样体味或尿味,可伴有低血糖、酮、酸中毒、高血氨等,进展迅速，多于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或脑损害，存活者遗留痉挛性瘫痪，皮质盲等,type2,：轻型,/,中间型,血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度升高,尿中支链酮酸大量排出,新生儿期多正常，婴儿期起智力运动落后，惊厥，少数发生酮症酸中毒等急性代谢紊乱,与硫胺有效型不易鉴别,type3,：间歇型,早期发育正常，,0.52,岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。,多因感染、手术、疲劳、摄入高蛋白等诱发,发作间隙血、尿生化检查正常,尿中有特异的气味。病程长短不一，可以有多次起伏，也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占,20%,。,Type4,：硫胺有效型,表现与中间型相似,仅有轻度智能发育迟滞，或无典型的或间歇神经损害症状,仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高,对硫胺素（维生素,B,1,）敏感，配合蛋白摄入限制更佳,维生素,B,1,剂量因人而异,（可能是因,E2,蛋白的变异导致,BCKDH,与,TPP,的结合能力下降所致）,Type5,：,E,3,缺乏型,极为罕见，临床表现类似中间型,严重乳酸酸中毒,（丙酮酸脱氢酶和,-,酮戊二酸脱氢酶异常）,出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等,尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、,-,酮戊二酸、,-,羟基异戊酸和,-,羟基酮戊二酸等；,由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。,临床分型与基因分型的关系,实验室检查,血气分析：高,AG,代酸,血氨基酸筛查,尿有机酸筛查,酶学：支链酮酸脱氢酶复合物活性,（成纤维细胞、成淋巴细胞）,基因分析：,PCR,扩增,DNA,后用标记的寡核苷酸探针检测,实验室检查,血氨基酸和尿有机酸分析（,确诊,依据）,血支链氨基酸和支链有机酸水平,急性期血,-,酮异戊酸 ，尿,-,羟异戊酸,血中,L-,别异亮氨酸,（肾廓清低，故容易检出，,本病特有,，可以与血中有支链氨基酸升高的饥饿或酮症酸中毒鉴别）,诊 断,诊断要点,尿液,/,汗液有特殊的枫糖味,多种,CNS,受损的表现，出生时正常，后喂养困难、肌张力障碍、惊厥、呼吸困难,血氨基酸分析,其它可见低血糖、乳酸升高，高氨血症并不常见,氨基酸分析,疑诊者生后,18-24h,血氨基酸检测，亮氨酸大于,1000umol/L,可确诊，若不确定，,24-36h,复查,1,血浆中异亮氨酸高于,5umol/L,被认为是诊断的最特异且敏感的指标,2,BCKAD,酶活性测定不是诊断的必要依据，且采用体内与体外方法存在差异,9,床 陆萌萌,影像学检查,急性期常见弥漫性脑水肿，若治疗及时得当，水肿改变可逆。,慢性期由于患儿脑白质发生海绵状变性和髓鞘形成障碍，可见对称性基底节、丘脑、齿状核、大脑脚部位损害,治 疗,-,急性期,原则：早诊断，早治疗,亮氨酸危害最大，且食物中含量最高,亮氨酸与临床表现,亮氨酸水平与神经损坏密切相关,高于,800umol/L,时出现喂养困难,高于,1000umol/L,时出现意识障碍、惊厥、角弓反张、呼吸暂停,急性期高于,1000-2000umol/L,，慢性期高于,400-500umol/L,时将出现脱髓鞘改变,治 疗,-,急性期,代谢危象时的治疗,危害：,内环境紊乱,+,神经系统损害,途径：,清除毒性代谢产物,提供足够的营养物质,促进合成代谢，抑制分解代谢,治 疗,-,急性期,代谢危象时的治疗,腹膜透析,/,血液透析（疗效相当）,去除支链氨基酸的全静脉营养,葡萄糖,+,胰岛素,鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食,基因重组生长激素,r-hGH,治 疗,-,急性期,降颅压：甘露醇、利尿剂,左旋肉碱,治 疗,-,缓解期,饮食治疗,终身进行，限制支链氨基酸摄入,限制亮氨酸摄入,常使用推荐量的,1/2-1/3,，每周行血氨基酸分析，调整,人工合成氨基酸配方，容易营养失衡，巨幼细胞贫血、高氯性酸中毒,过度限制,AA,，则皮肤损害，如口周乳头状红疹,/,类似肠源性肢端皮炎和尿布皮炎样表现,治 疗,其它治疗：,硫胺素有效型：维生素,B,1,每日,10-1000mg,肝移植,基因治疗（含有正常,E,1,、,E,2,基因的质粒来改变表型）,预 防,建议每周,1,次生物化学监测，目标：,亮氨酸：,150-300umol/L,异亮氨酸：同上,缬氨酸：至少,2,倍于亮氨酸,呕吐常是急性代谢危象的先兆,产前诊断,已知基因位点者可取羊水或绒毛膜绒毛获得细胞进行,DNA,样本分析进行基因诊断,未知位点者可检测体外培养的羊水细胞或绒毛膜绒毛细胞的,BCKAD,活性进行产前诊断,预 后,参考文献,左启华,.,小儿神经系统疾病,.,第二版,.,北京,:,人民卫生出版社,2002:461-464.,吴希如,林庆,.,小儿神经系统疾病基础与临床,.,第,2,版,.,北京,:,人民卫生出社,2009,：,619-62l.,范国清,郭艺,.,枫糖尿症研究进展,.,国际儿科学杂志,.2013,40(5):514-518.,