第二十一章中枢神经系统功能障碍病理生理学八年制.ppt

临床医学专业八年制卫生部规划教材,病理生理学,第,2,版,第二十一章 中枢神经系统功能障碍,概 述,第一节,脊椎动物的脑位于颅腔内，脊髓位于椎管内。中枢神经系统（,Central nervous system,，,CNS,）由胚胎期身体背侧的神经管发育而成。神经管的头端演变成脑，尾端成为脊髓。神经管腔在脑内的部分发育成为脑室，在脊髓部分发育为中央管。,概 述,人脑（,brain,）具有极为复杂精细的结构和功能,是调控各系统、器官功能的中枢，参与学习、记忆、综合分析、意识等高级神经活动。,脑功能异常对人的精神、情感、行为、意识以及几乎所有的脏器功能都会产生不同程度的影响。,概 述,脑位于颅腔内，对脑起,保护,和,限制,作用。,细胞水平，脑由神经元（,neuron,）和胶质细胞（,neuroglia,）组成，前者是脑功能的行使者，后者主要对神经元起营养和保护作用。,脑的血液供应来自成对的椎动脉和颈内动脉，血脑屏障保护大脑免受有毒物质的侵袭。,脑是能量代谢最活跃的器官，葡萄糖是最主要能源，脑所需能量几乎全部来自葡萄糖氧化，脑内氧及葡萄糖贮存量很少。,一、脑的结构、代谢与功能特征,人脑的特征,成年脑重量,:,1.36kg,成年脑大小,:,花椰菜大小,神经元数量,:100,000,000,000 (10,12,),突触数量,10,14,人脑,脑疾病的特殊规律,病变定位和功能障碍之间关系密切,相同的病变发生在不同的部位，可出现不同的后果,成熟神经元无再生能力,病程缓急常引起不同的后果,二、脑对损伤的基本反应及脑疾病的特殊规律,认知障碍,（,cognition disorder,）,第二节,概述,学习与记忆是人类或动物中枢神经系统的高级功能，属于认知范畴。一般认为，,学习,指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程，,记忆,则指将获得的信息或经验在脑内储存和读出的神经活动。,学习记忆障碍,指一种不能习得、记住或不能回忆信息或技能的状态，可由病理性或情境性原因引起，是阿尔茨海默病（,Alzheimer disease,AD,）、精神分裂症（,schizophrenia,）等多种脑功能障碍疾病的核心症状。,大脑皮层,Brodmann,分区,3,18,5,7,19,22,19,18,39,37,41,21,40,42,38,22,20,44,45,43,4,9,11,10,4,4,6,46,6,3,2,3,1,1,2,6,8,上,外,侧,面,大脑皮层,Brodmann,分区,8,23,9,4,6,11,12,10,12,33,32,32,24,31,25,38,20,28,34,20,37,36,33,24,24,31,36,35,19,18,17,17,18,19,7,3,1,2,5,12,30,27,19,28,18,17,23,30,29,26,37,内,侧,面,一、,认知障碍的基本表现,学习、记忆障碍,失语（,aphasia,）,失认（,agnosia,）,失用（,apraxia,）,其他精神、神经活动的改变,痴呆,一、认知障碍的基本表现,（一）学习、记忆障碍,学习记忆障碍是指一种不能习得、记住或不能回忆信息或技能的状态，可由病理性或情境性原因引起，是阿尔茨海默病（,Alzheimer disease,AD,）、精神分裂症（,schizophrenia,）等多种脑功能障碍疾病的核心症状。,一、认知障碍的基本表现,（二）失语（,aphasia,）,失语症是指意识清晰的前提下，无视觉及听觉缺损，亦无口、咽、喉等发音器官肌肉瘫痪及共济运动障碍，由于优势侧大脑半球语言中枢的病变导致的语言表达或理解障碍。,一、认知障碍的基本表现,（二）失语（,aphasia,）,1.,运动性失语症,2.,感觉性失语症,3.,失读症（,alexia,4.,失写症（,agraphia,）,5.,命名性失语症（,nominal aphasia,）,一、认知障碍的基本表现,(,三,),失认（,agnosia,）,失认症是指脑损害时患者在意识清楚、并无视觉、听觉、触觉、智能及意识障碍的情况下，不能通过特定感觉辨认以往熟悉的物体，但能通过其他感觉通道进行识别。,一、认知障碍的基本表现,(,四,),失用（,apraxia,）,失用症是指在意识清楚、无感觉和运动功能障碍或其不足以影响相关活动的情况下，患者丧失完成有目的的复杂活动的能力。,一、认知障碍的基本表现,(,五,),其他精神、神经活动的改变,患者常常表现出唠叨、情绪多变，焦虑、抑郁、激惹、欣快等精神、神经活动方面的异常改变。,一、认知障碍的基本表现,(,六,),痴呆,痴呆,(dementia),即意识剥夺（,deprived of mind,），是认知障碍的最严重的表现形式，由慢性脑功能不全产生的获得性和持续性智能障碍综合征。包括不同程度的记忆、语言、视空间功能障碍、人格异常及其他认知,(,概括、计算、判断、综合和解决问题,),能力的降低，患者常常伴有行为和情感的异常。,二、不同脑区的损伤引起不同类型的记忆障碍,大脑颞叶损伤通常导致新记忆形成障碍,海马损伤通常导致空间记忆障碍,额叶损伤通常导致长时情节记忆受损,前额叶损伤是精神分裂症的解剖基础,杏仁核损伤通常导致情感记忆障碍,新皮质损伤通常导致长时语义记忆障碍,优势大脑半球损伤通常导致语言障碍,顶叶损伤通常导致失认和空间定位障碍,大脑分区,额叶,颞叶,新皮质,长时情节记忆受损,新记忆形成障碍,海马,空间记忆障碍,杏仁核,情感记忆障碍,长时语义记忆障碍,脑不同区域损伤导致不同类型的记忆障碍,1.,新记忆的形成是一个独立的脑功能，定位于大脑颞叶；,2.H.M.,有完整的短时记忆说明大脑颞叶不参与短时记忆；,3.H.M.,形成新的长时记忆缺陷但却可以回忆业已形成的长时记忆，说明长时记忆的编码和检索由不同的系统介导。,（一）大脑颞叶损伤通常导致新记忆形成障碍,（二）海马损伤通常导致空间记忆障碍,摘自,神经科学前沿,Morris,水迷宫,www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=neurosci&part=A1710,（二）海马损伤通常导致空间记忆障碍,（三）额叶损伤通常导致长时情节记忆受损,额叶（,frontal lobe,）主要参与信息的采集、编码、检索和回忆,额叶受损将使信息难以存入和取出，导致背景或顺序不准确，出现情节记忆扭曲和形成错误的记忆。,（四）前额叶损伤是精神分裂症的解剖基础,1848,年，,Gage,被铁钎射穿前额叶，终生没有表现出明显的运动、语言、学习记忆能力和智力的异常。但冷漠、孤僻、举止粗鲁、缺乏责任感、做事反复无常。,X,线和计算机三维模拟技术显示受损的是双侧额叶中下部分和额叶的腹内侧区，以左侧,PFC,为甚。,前额叶白质切断术常用于治疗比较严重的精神分裂症，但术后许多患者出现情绪变化，且不能有效控制情绪，还表现出情感淡漠。,（五）杏仁核损伤导致情感记忆障碍,惊恐条件反射,杏仁核（,amygdala,）在与情感事件记忆的形成和贮存方面起重要作用,杏仁核也参与情绪记忆的巩固过程，,在强烈的情绪下习得的记忆更牢靠,thebrain.mcgill.ca,（六）额颞叶新皮质损伤通常导致长时语义记忆障碍,语义记忆是陈述性记忆的一种类型，将目标、事件、单词及其含义等以知识的形式散在贮存于新皮质（,neocortex,）。,记忆保持完整性、连续性。,新皮质受损的患者对大象的描述则是残缺不全的，片段式的。,（七）优势大脑半球损伤通常导致语言障碍,胼胝体,左侧,大脑,半球,病变,语言障碍,数学计算障碍,逻辑分析能力降低,书写能力减弱,空间推理能力降低,面孔识别障碍,音乐及舞蹈能力降低,想象力降低,右侧,大脑,半球,病变,（八）优势侧顶叶损伤通常导致失认和空间定位障碍,优势侧顶叶（,parietal lobe,）损伤常导致单侧或双侧身体失认和空间定位障碍。,二、,学习记忆障碍的发病机制,（一）神经调节分子及其受体异常干扰记忆相关信号通路的启动（二）细胞内信号转导异常通过蛋白质磷酸化失衡,/,新蛋白合成障碍致短期或长期记忆障碍（三）突触功能异常使神经细胞间记忆相关信息传递障碍（四）神经回路功能异常可导致短期记忆向长期记忆转化障碍,（一）神经调节分子及其受体异常干扰记忆相关信号通路的启动,乙酰胆碱,多巴胺,去甲肾上腺素,谷氨酸及其受体,神经肽,神经营养因子,瘦素、胰岛素、雌激素,1.,乙酰胆碱信号异常参与,AD,和,PD,的记忆障碍,ACh,的含量在正常老人比青年时约下降,30%,，而,AD,患者下降可达,70%80%,。,激活,M,受体可降低新皮质和海马内淀粉样前体蛋白（,APP,）的含量和,tau,蛋白磷酸化。,ChAT,活性降低也可引起,ACh,的合成及释放减少，使受体有效利用率降低。,PD,患者额叶皮质的烟碱受体的数量显著降低，且与其认知障碍程度密切相关。,烟碱受体的激动剂可增加,PD,动物模型的认知能力，而且这种作用可被银环蛇毒素所阻断。,2,亚单位基因敲除的大鼠有一定程度的记忆障碍，此时烟碱对记忆的改善作用消失。,1.,乙酰胆碱信号异常参与,AD,和,PD,的记忆障碍,2.,多巴胺异常是,PD,的主要病因之一,多巴胺的生成,多巴胺（,dopamine,，,DA,）主要存在于黑质,-,纹状体、中脑边缘系统和结节漏斗部分，是调节躯体运动功能的神经递质，也参与调节左侧大脑 半球相关的认知功能。,当脑中,DA,含量显著降低时可导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。,3.,去甲肾上腺素对记忆功能起双重调节作用,去甲肾上腺素（,noradrenaline,，,NA,或,NE,）主要分布于延髓和脑桥，参与维持觉醒状态、情绪、内分泌、躯体运动和认知功能。,NA,对中枢神经突触的形成和维持有营养作用。,4.,谷氨酸及其受体介导神经元的兴奋性毒性,谷氨酸不能透过血脑屏障，脑内的谷氨酸可从谷氨酰胺或,-,酮戊二酸生成。,Glu,的释放依赖,Ca,2+,，当神经末梢兴奋时，囊泡内的,Glu,以胞吐的形式释放。,谷氨酸是哺乳动物脑内最重要的兴奋性神经递质。当谷氨酸含量异常增高时，可引起“兴奋性毒性”,NMDAR,NMDAR,广泛分布于神经元的突触后膜上，既受突触电压的调控，也受神经递质如谷氨酸、甘氨酸、,NMDA,的控制。,Eric Kandel,Principle of neural science,NMDAR,AC,DA,D1,A,ChAT/AChE,Ca,2+,/CaM,cAMP,PKA,CREB,基因抑制,记忆蛋白,合成,记忆障碍,ChAT,：乙酰转移酶；,AChE,：乙酰胆碱酯酶；,Ach,：乙酰胆碱；,nAChR,：,N,型乙酰胆碱受体；,A,：淀粉样蛋白；,DA,：多巴胺；,D1,：多巴胺受体；,AC,：腺苷酸环化酶；,cAMP,：环磷酸腺苷；,CaM,：钙调蛋白；,PKA,：蛋白激酶,A,；,CREB,：,cAMP,反应元件结合蛋白,ACh,nAChR,5.,神经肽异常与学习记忆密切相关,神经肽比神经递质分子量大，脑组织中含量低；,神经肽由无活性前体蛋白加工而成，而神经递质可在胞体或神经末梢直接合成；,神经肽释放后主要经酶解而失活，神经递质则主要通过神经末梢重吸收反复利用；,神经肽的调节缓慢而持久，神经递质的调节快速而精确等,6.,多种神经退行性疾病神经营养因子含量降低,神经营养因子对神经元的存活和神经元突起的生长具有重要作用。,已发现在多种神经退行性疾病中均有神经营养因子含量的改变，例如，在,PD,患者黑质,NGF,、,BDNF,和,GDNF,的含量明显降低。,7.,瘦素、胰岛素、雌激素异常影响学习记忆,瘦素（,leptin,）调节海马的突触传递和突触可塑性，,Ob-R,敲除小鼠的急性海马脑片记录可见,LTP,和,LTD,减弱，并且小鼠的空间记忆能力降低。相反，海马注射瘦素可易化,LTP,，提高学习记忆能力。,胰岛素（,insulin,）激活,PI3K,信号通路，参与,LTP,的诱导和保持以及海马依赖的学习记忆过程。胰岛素缺乏或信号转导障碍损伤神经元，糖尿病模型鼠学习记忆障碍，海马神经元超微结构明显受损。,雌激素（,estrogen,）调节海马树突棘形态及突触可塑性,（二）细胞内信号转导异常通过蛋白质磷酸化失衡,/,新蛋白合成障碍致短期或长期记忆障碍,单纯蛋白质磷酸化失衡导致短期记忆障碍,学习训练过程中抑制新蛋白质合成导致长期记忆障碍,组蛋白去甲基化增强或甲基化降低导致小鼠记忆障碍,1.,单纯蛋白质磷酸化失衡导致短期记忆障碍,2.,学习训练过程中抑制新蛋白质合成导致长期记忆障碍,反复训练可不断巩固记忆，将短时记忆转换为长时记忆，这一过程需要合成新蛋白质，涉及复杂的基因转录调控。,运动神经元,感觉神经元,中间神经元,受体,递质,释放,增加,1,持续的,PKA,作用,泛素水解酶,2,新的,突触,连接,3.,组蛋白去甲基化增强或甲基化降低导致小鼠记忆障碍,组蛋白是真核生物细胞核中与,DNA,结合存在的碱性蛋白质的总称，富含精氨酸和赖氨酸。组蛋白的翻译后修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和,ADP,核糖基化，可影响组蛋白,-DNA,和组蛋白,-,组蛋白的相互作用，进而改变染色质的结构和调控基因转录。,突触前,突触间隙,突触后,Ca,2+,内流,兴奋性递质,释放,递质清除障碍,递质在突触间隙浓度异常增高,树突棘数量，结构萎缩，突触后膜受体，与配体亲和力,神经细胞间记忆相关信息传递障碍,（三）,突触功能异常使神经细胞间记忆相 关信息传递障碍,（四）神经回路功能异常可导致短期记忆向长期记忆转化障碍,Papezs circuit,帕帕兹环路,海马结构,受损,信息,长时记忆障碍,穹隆,乳头体,乳头丘脑束,丘脑前核,内囊膝状体,扣带回,海马结构受损导致长时记忆障碍,三、,学习记忆障碍的防治原则,对症和神经保护性治疗,恢复和维持神经递质的正常水平,第二节 意识障碍,(conscious disturbance),概 述,意识,(consciousness),是机体对自身和环境的感知和对外界刺激做出恰当反应的能力。,意识清晰度（意识的觉醒成分）指脑干上行网状激动系统（,ARAS,）激活大脑皮层，使其维持一定的兴奋性，在此基础上形成意识内容。,意识内容,(,content of consciousness,),是大脑皮层广泛联系区活动的结果，包括思想、记忆、定向、情感等，并通过视觉、语言、技巧性运动和复杂的机体反应与外界环境保持正常的联系。,意识障碍的定义,意识障碍,(conscious disturbance),人们对自身和环境的感知发生障碍，或人们赖以感知环境的精神活动发生障碍的一种状态，是多种原因引起的一种严重的脑功能障碍，为临床常见症状之一。,脑干网状结构,、,丘脑,和,大脑皮层,在维持意识方面起着极其重要的作用。,意识障碍,的发生机制,实质上就是,网状结构,-,丘脑,-,大脑皮层系统发生器质性损伤、代谢紊乱或功能性异常,的机制。,一、意识维持和意识障碍的脑结构基础,一、意识维持和意识障碍的脑结构基础,（一）脑干网状结构主要与觉醒状态相关,（二）,丘脑是刺激传递的中转站,（三）,大脑皮质决定意识内容,（一）脑干网状结构主要与觉醒状态相关,脑干（,brain stem,）网状结构包含特异性投射系统和非特异性投射系统，二者在维持大脑兴奋性方面均起重要作用。特异性投射系统的投射纤维终止于丘脑，其主要功能是引起特定的感觉；非特异性投射系统由上行网状激动系统（,ARAS,）和上行网状抑制系统（,ascending reticular inhibitory system,，,ARIS,）组成，其上行纤维广泛终止于大脑皮层的各层细胞，在维持大脑皮层兴奋性中起决定性作用,1,、特异性投射系统,投射纤维终止于丘脑，其主要功能是引起特定的感觉,2.,非特异性投射系统,上行网状激动系统（,ascending reticular activating system,，,ARAS,）,上行网状抑制系统（,ascending reticular inhibitory system,，,ARIS,）组成,上行纤维广泛终止于大脑皮层的各层细胞，,在维持大脑皮层兴奋性中起决定性作用,（一）,脑干网状结构功能障碍,（一）,脑干网状结构功能障碍,2,、非特异性投射系统,意识形成和维持过程中,ARAS,丘脑大脑皮层之间的互相联系,上行网状激动系统,(,ARAS),是维持觉醒和产生意识的基础，受损时可出现意识障碍。,ARAS,主干通路，以及丘脑或下丘脑内分枝通路的损害均可引起意识障碍,。,（二）丘脑是刺激传递的中转站,丘脑,(thalamus),由许多核团组成，丘脑核团可分为特异性丘脑核和非特异性丘脑核，特异性丘脑核组成丘脑特异性投射系统，向大脑皮层传递各种特异性感觉信息。,下部后区和中脑中央灰质是脑内紧张性驱动的激动结构，可被特异性上行投射系统的侧支纤维和丘脑下部外侧区的纤维所触发，产生急需的激醒作用。另一方面，上行网状激动系统也有纤维进入丘脑下部后区和中央灰质，当上行网状激动系统在向上影响大脑皮层的同时，也影响丘脑下部后区和中脑中央灰质。,（三）大脑皮质决定意识内容,大脑皮层（,cerebral cortex,）由神经元、神经胶质细胞及纤维组成，是有机体全部功能活动的最高调节器。,清晰的意识首先要求大脑皮层处于适当的兴奋状态，这种适宜的兴奋性要有脑干网状结构上行激动系统的支持，还取决于大脑皮层本身的代谢状态，尤其是能量代谢状态。,多种因素可影响脑的能量代谢（如脑缺血、缺氧，生物氧化酶系受损等），导致大脑皮层功能低下而发生意识障碍，重者发生昏迷。,丘脑特异性核团,特异性感觉传导束,小脑、基底节、下丘脑等,大脑皮质（特定感觉）,特异性,上行投射,侧支,脑干网状结构,上行网状,激活系统,丘脑非特异性核团,下丘脑、前脑基底部,大脑皮质（醒觉）,非特异性,上行投射,主支,意识障碍包括意识混浊（即意识清晰度降低）和意识内容变化，二者常同时出现。然而，若意识混浊严重或昏迷时，则不能显示意识内容的变化。,二、意识障碍的类型,二、意识障碍的类型,根据意识混浊的程度,：,恍惚、昏睡、木僵、昏迷,在轻度或中度意识障碍的情况下，,根据意识内,容的变化,：,精神错乱、谵妄、意识模糊、曚昽状态,根据意识混浊的程度和意识内容变化的程度,：,轻度意识障碍、中度意识障碍、重度意识障碍,以意识清晰度改变为主的意识障碍,嗜睡（,somnolence,），卧床即能入睡，能被唤醒，并能勉强配合检查，回答简单问题，但停止刺激后马上入睡。,昏睡（,sopor,），对觉醒刺激有短暂的反应。,昏迷（,coma,），意识完全丧失，大小便失禁，角膜、腱、皮肤及瞳孔对光反射均丧失，对外界刺激无反应，但可出现无意识的运动，如呻吟、肢体偶动等。,二、意识障碍的类型,以意识内容改变为主的意识障碍,意识模糊（,confusion,），往往伴有意识混浊，记忆障碍，注意力涣散，对周围事物漠不关心，对复杂事物难以识别和难于理解，时间和空间定向力丧失，运动协调障碍。,瞻妄状态（,delirium,），见于轻、中度意识障碍，有幻觉、错觉和妄想，并有精神运动性兴奋，多见于高热、酒精中毒及脑动脉硬化等。,曚昽状态（,twilight state,），表现为错觉、梦幻觉等，见于精神分裂症、臆症和癫痫等。,二、意识障碍的类型,特殊类型的意识障碍,最低意识状态（,minimally conscious state,）是一种严重的意识障碍，此时意识清晰度和意识内容均受到严重损害，但存在自发的睁眼和觉醒,-,睡眠周期，以及间断、可重复或能维持足够长时间的有意识的行为活动。,去大脑皮质状态（,decorticated state,）指大脑皮质广泛损害导致皮质功能丧失，而皮质下结构的功能仍然存在。患者表现出一种特殊的身体姿势：双前臂屈曲内收，腕及手指和足跖屈曲，双下肢伸直。四肢腿反射亢进，病理反射阳性。患者双眼凝视或无目的活动，无任何自发言语，貌似清醒，但呼之不应；觉醒,-,睡眠周期紊乱；缺乏随意运动；大小便失禁；腺体分泌亢进。,植物状态（,vegetative state,）指患者对自身和外界的认知功能完全丧失。患者存在觉醒,-,睡眠周期，有自发性或反射性睁眼，偶可发现视觉追踪，可有自发无意义哭笑，对痛刺激有回避动作，存在吮吸、咀嚼和吞咽等原始反射，大小便失禁等。,二、意识障碍的类型,三、,病因与发病机制,颅内占位性和破坏性损伤使颅内压升高损伤上行网状激活系统功能,急性脑中毒破坏神经递质和能量代谢平衡，损伤神经细胞膜和突触传递,1,破坏神经递质平衡,2,干扰能量代谢平衡,3,损伤神经细胞膜,4,损伤突触传递功能,（一）颅内占位性和破坏性损伤使颅内压升高损伤上行网状激活系统功能,脑干内的某些特定部位受损并累及上行网状激动系统的功能是导致意识障碍的最常见原因。,在正常情况下，皮层的兴奋性籍中脑网状结构丘脑大脑皮层中脑网状结构之间构成的正反馈通路得以维持。,颅内占位性病变（如外伤性颅内血肿、脑肿瘤、颅内局灶性感染和肉芽肿等）或破坏性病变（如颅内弥漫性感染、广泛性脑外伤、蛛网膜下腔出血、高血压脑病等），均可引起大脑弥漫性炎症、水肿、坏死、血管扩张等反应，导致急性颅内压升高,。,急性颅内压升高一方面可导致脑血管受压而使脑供血减少，可压迫脑组织和脑血管，使其变形、移位、乃至形成疝（,herniation,），压迫脑组织使其缺血坏死。当累及到上述正反馈通路时，则上行网状激动系统不能向上发放冲动，使皮层兴奋性不能维持，出现意识障碍。,（二）急性脑中毒破坏神经递质和能量代谢平衡，损伤神经细胞膜和突触传递,1,破坏神经递质平衡,在肝性脑病时，由于肝脏不能清除来自肠道的,GABA,，血液中的,GABA,通过血,-,脑屏障进入,CNS,，使脑中,GABA,含量增高，加上高血氨还可直接增强,GABA,能神经传导，从而使神经元呈超极化抑制状态。,肝性脑病时脑内,5-HT,异常升高，还可作为假性递质被儿茶酚胺能神经元摄取并取代去甲肾上腺素，使神经传导受阻。,在急性缺血、缺氧性脑病，神经递质,Glu,的耗竭，丙酮酸合成,ACh,减少在意识障碍中也可能发挥作用。,2,干扰能量代谢平衡,最常见的有低血糖性脑病和急性缺血、缺氧性脑病、酸中毒、碱中毒、低钾血症、高钙血症及严重维生素缺乏等。,低血糖性脑病发生机制主要是低血糖引起脑组织中高能磷酸酯，如三磷酸腺苷（,ATP,）和磷酸肌酸（,PCr,）含量急剧下降，使脑组织能量缺损。,在急性缺血、缺氧性脑病发病过程中，引起缺血、缺氧性脑细胞损伤的相关环节是能量不足、酸中毒（包括乳酸酸中毒和高碳酸血症）、,Ca,2+,失衡、自由基、兴奋性氨基酸毒性作用和神经递质异常等相关因素。,（二）急性脑中毒破坏神经递质和能量代谢平衡，损伤神经细胞膜和突触传递,3,损伤神经细胞膜,在缺氧性酸中毒时，脑脊液的,pH,变化比血液更加明显。,当脑脊液,pH,低于,7.25,时（正常为,7.33,7.40,），脑电波变慢，,pH,低于,6.8,时脑电波完全停止，可能与酸中毒导致神经细胞膜损伤有关。,在肝性脑病时，升高的血氨除干扰神经细胞能量和递质代谢以外，还影响神经细胞膜,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性，或与,K,+,竞争进入细胞内，影响细胞内外,K,+,的分布，进而影响膜电位和兴奋及传导等功能。,（二）急性脑中毒破坏神经递质和能量代谢平衡，损伤神经细胞膜和突触传递,4,损伤突触传递功能,神经冲动传递过程中，最易受药物、毒物影响的部位是,突触,由于网状结构的多突触传递特性以及大脑皮层的广泛突触联系，使其成为特别易受药物、毒物影响的部位。,苯二氮卓类药物（安定）通过增强,GABA,能神经的效应产生突触抑制。有机磷农药则通过对胆碱酯酶的抑制和破坏，阻断胆碱能神经突触的传递，最终亦可导致意识障碍。,（二）急性脑中毒破坏神经递质和能量代谢平衡，损伤神经细胞膜和突触传递,全身性疾病,心血管疾病,见于阿,-,斯综合征，重度休克等。,内分泌与代谢性疾病,见于肺性脑病，肝性脑病，甲状腺危象，甲状腺功能减退，尿毒症，糖尿病性休克，低血糖，妊娠中毒症等。,水、电解质紊乱,见于稀释性低钠血症，高氯性酸中毒，低氯性碱中毒等。,外源性中毒,包括工业毒物药物、农药、植物或动物类中毒等，见于有机磷杀虫药、氰化物、一氧化碳、酒精、安眠药、吗啡等中毒。,物理性损害,如电击伤、中暑、溺水、日射病等。,缺氧性损害,如高山病等。,颅内损伤,急性脑中毒,全身性疾病,颅内压升高,损伤上行网状,激活系统,神经递质失衡,能量代谢失衡,损伤神经细胞膜,损伤突触传递功能,心血管疾病,内分泌疾病,水、电解质紊乱,物理性损害,意识障碍,昏迷原因尚未确定之前的紧急应对措施,迅速查明病因并对因治疗,生命指征和意识状态的监测,脑保护措施,四、意识障碍的治疗原则,第三节,运动障碍,运动系统,（,movement system,）由下运动神经元、锥体系（上运动神经元）、锥体外系和小脑系统组成。,下运动神经元的功能是组合来自锥体系、锥体外系和小脑的冲动，通过前根、神经丛和周围神经传递至运动终板，引起肌肉收缩，,损伤后常导致周围性（弛缓性）瘫痪。,锥体系包括额叶中央前回运动区的大锥体细胞及其轴突组成的皮质脊髓束和皮质脑干束，其功能是发放和传递随意运动冲动至下运动神经元并控制和支配其活动，,损伤后可引起中枢性（痉挛性）瘫痪。,小脑是通过传入和传出纤维与脊髓、前庭、脑干、基底节及大脑皮质等部位联系，达到维持躯体平衡，调节肌张力及协调随意运动，,小脑损伤常引起共济失调和平衡障碍。,概 述,锥体外系的主要组成成分是基底节（,basal ganglia,），包括尾状核、豆状核,(,壳核和苍白球,),、杏仁核、黑质、丘脑底核等。,锥体外系主要功能是调节肌张力，协调肌肉运动以及维持和调整体态姿势等。运动障碍性疾病一般指锥体外系损伤所引起的疾病，,主要表现为躯体随意运动调节功能障碍,，而肌力、感觉及小脑功能不受影响,。,锥体外系,皮质,-,皮质环路：大脑皮质尾状核、壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质；,黑质纹状体环路：黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维,纹状体,-,苍白球环路：尾状核、壳核外侧苍白球丘脑底核,-,内侧苍白球。,这些核团或环路病变引起运动障碍的主要症状是肌张力改变和不自主运动。,基底节通过复杂的纤维联系,构成三个重要的神经环路,一、神经递质平衡失调是产生运动障碍症状的直接原因,在锥体外系中，神经元之间的信息传递与多种神经递质和神经肽有关，如多巴胺、乙酰胆碱、,氨基丁酸、,5-,羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨胺、,P,物质、内啡肽等，各自精细地执行其生理切能，直接或间接地参与调节并维持神经功能的平衡，而递质间平衡失调可能导致运动障碍。,神经递质失衡可引起氧化应激,在正常的生理状态下，人体代谢产生的过量自由基可以经自由基清除系统灭活。,病理状态下，人脑内的自由基清除系统如,GSH,、谷胱甘肽过氧化物酶、,SOD,等含量或表达下降，氧化过剩和,/,或抗氧化功能不足使细胞处于氧化应激状态而产生更多的,氧自由基，同时神经递质的合成、代谢和更新速率加快，又产生更多的氧自由基，进一步加重氧化应激，导致细胞变性死亡。,二、基因变异在多种运动障碍性疾病 中发挥作用,帕金森病,Parkinson disease,（,PD,）,PD,是典型的运动减少和肌张力增高型运动障碍病，约,10%,为家族遗传性，且遗传因素在,40,岁以下的,PD,患者中起重要作用。,PD,发病的重要致病基因有,-,突触核蛋白（,synuclein,）基因，即,PARKl,Parkin,基因，即,PARK2,DJ-1,基因，即,PARK7,UCH-L1,基因，即,pARK5,PINKl,基因,上述基因变异可导致蛋白质异常表达、错误折叠和聚积，从而损伤运动神经元的功能。,HD,是典型的运动增高和肌张力降低型运动障碍性疾病，为常染色体显性遗传病，致病基因位于,4,号染色体短臂,4p16,，编码的多肽为,Huntingtin,。,亨廷顿病,(Huntington disease,HD,）,亨廷顿病,编码,Huntingtin,多肽的基因开放阅读框的,5,端有一个“胞嘧啶,-,腺嘌呤,-,鸟嘌呤”（,CAG,）三核苷酸重复序列，正常时的重复拷贝数一般在,1134,之间，,HD,患者这个三核苷酸重复序列的长度显著增加（,40,）。,由于,CAG,编码谷氨酰胺的拷贝数增加，,Huntingtin,蛋白中的谷氨酰胺随之大量增加，突变蛋白在神经末梢大量聚集，从而加速神经细胞的退变和死亡。,纹状体内神经细胞元的大量丢失使多巴胺受体密度减少，多巴胺含量相对增多，催化乙酰胆碱合成的胆碱乙酰转移酶活性减低，乙酰胆碱及其受体大大减少，多巴胺相对增加导致舞蹈样动作；,尾状核和壳核中的,-,氨基丁酸和催化,-,氨基丁酸合成的谷氨酸脱羧酶（,glutamic acid decarboxylase,，,GAD,）显著减少，因,-,氨基丁酸是一种抑制性递质，其含量不足时则引起多动；,其他递质如,P,物质、蛋氨酸、脑啡肤、强啡肤、缩胆囊素等减少，而生长抑素和神经肤,Y,等增加也参与了,HD,患者的运动障碍。,神经递质异常可引起运动障碍,三、环境与代谢毒素损害运动神经功能,20,世纪,80,年代在美国加州的一项流行病学调查中发现，,PD,的发病率在吸毒人群中显著升高。后来研究人员在毒品中分离出,MPTP,。实验证明,MPTP,可选择性地损伤黑质致密区多巴胺能神经元。,流行病学调查结果均显示，环境中与,MPTP,分子结构相似的工业或农业毒素均有可能是,PD,的病因之一。,MPTP,在脑内星形胶质细胞中经单胺氧化酶（,monoamine oxidase,，,MAO,）作用转化为有毒性的,MPP,+,，后者经多巴胺能神经元的转运蛋白摄取后聚集在线粒体内，产生过量的氧自由基，抑制线粒体呼吸链复合物,1,活性，使,ATP,生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致多巴胺能神经元变性死亡。,四、自身免疫反应参与小舞蹈病,小舞蹈病（,chorea minor,，,CM,）又称,Sydenham,舞蹈病，是与风湿有关的一种弥散性脑损伤。本病多见于儿童和青少年，其临床症状为不自主的舞蹈样动作，肌张力降低，肌力减弱，自主运动障碍。部分患者在发病前、病中或病后有风湿病的表现，咽拭子培养,A,型溶血性链球菌阳性。,A,型溶血性链球菌感染后产生相应抗体，并错误地与尾状核、丘脑底核等部位神经元抗原起反应，引起炎症反应而致病。,五、脊髓损伤与运动障碍,脊髓具有介导各种反射的神经元网络，由感觉传入纤维、各类中间神经元及运动神经元组成。脊髓不但可通过牵张反射、屈肌反射等维持机体正常的姿势和调节运动功能，还能将外周感受器的传入进行初步整合并向上传递至更高级的脑中枢，从而保证各种复杂的随意运动精确而顺利地执行。,脊髓损伤是常见的神经损伤，多导致永久性损伤和残废，包括运动损害、感觉丧失和大小便、性功能的失控。在完全性横贯性脊髓损伤后，损伤端以下所有脊髓反射均减弱或消失，即发生了脊休克。在此之后的几周或几个月内，脊髓反射逐渐恢复并常常远远超过正常水平。,脊髓损伤,脊髓损伤的临床表现,当脊髓突然发生完全或近乎完全断裂时，会立即出现三种类型运动障碍：,损害平面以下的所有的随意运动立即持续性丧失；,平面以下所有的感觉消失；,离断脊髓所在节段的反射功能中止，即“脊髓休克”。,Riddoch,将这种脊髓完全横断的表现分为两个阶段,（,1,）脊髓休克或无反射阶段；,（,2,）反射亢进阶段。,五、运动障碍的治疗原则,由于大多数运动障碍的病因不清，故临床以对症治疗为主,.,（一）针对肌张力增高,-,运动迟缓,（二）针对不自主运动的治疗,（三）针对病因或原发疾病的治疗,（一）,针对肌张力增高,-,运动迟缓,肌张力增高,-,运动迟缓主要见于,PD,、进行性核上性麻痹（,progressive supranuclear palsy,，,PSP,）、多系统萎缩症（,multiple system atrophy,，,MSA,）、,Hallervorden Spats,病、锥体外系钙化。,（一）针对肌张力增高,-,运动迟缓,增强多巴胺系统功能：增加脑内多巴胺合成，如多巴制剂美多芭、息宁；减少多巴胺的降解，如单胺氧化酶,B,抑制剂司立吉林和儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶抑制剂（,CoMTI,）答是美等；促进神经末梢多巴胺释放、减少其再摄取，如金刚烷胺；激活多巴胺受体，增强多巴胺的作用，如溴隐亭、培高利特、泰舒达、阿朴吗啡等,（一）针对肌张力增高,-,运动迟缓,削弱,ACh,系统的作用：抗胆碱能药，如,B,苯海索、丙环定、苯磺酸苯扎托品、环戊丙醇等。,手术治疗：以损毁丘脑腹外侧核、苍白球腹后部、丘脑底核为主，具体方法有立体定向损毁术、脑深部电刺激术。,（二）针对不自主运动的治疗,不自主运动主要包括震颤、舞蹈、手足徐动、抽动、扭转痉挛、偏侧投掷、肌阵挛。舞蹈症状和投掷动作与锥体外系多巴胺增加、,ACh,减少，多巴胺与,ACh,失衡以及,GABA,减少有关，故其治疗策略主要是对抗多巴胺系统功能，加强,ACh,、,GABA,的作用。,（二）针对不自主运动的治疗,主要包括以下三个方面：,1.,针对肢体扭转、痉挛和手足徐动,2.,针对肌阵挛,3.,针对震颤,针对肢体扭转、痉挛和手足徐动,可选用多巴制剂和抗胆碱能药、抗精神病药、安定类药物，对肌张力障碍者也可选用肌松剂巴氯芬。,针对肌阵挛,可选用抗癫痛药物（如丙戊酸及其制剂、氯硝西泮、硝西泮）和,5-HT,能激动剂（如,5-,羟色胺酸）进行治疗。针对抽动可选用多巴胺受体阻滞剂（如氟哌啶醇、泰必利、舒必利、匹莫齐特和可乐定等）。,针对震颤,根据震颤的不同分类选用。,PD,性震颤可选用抗胆碱能药物、多巴制剂、多巴胺受体激动剂；原发性震颤可选用,-,受体阻滞剂普萘洛尔、阿罗洛尔、安定类以及抗惊厥药等；小脑性震颤以治疗原发病为主，药物效果欠佳。,（三）针对病因或原发疾病的治疗,若运动障碍性疾病发病的病因和机制明确，则以对因治疗为主，如对肝豆状核变性患者进行驱铜治疗,如为继发性运动障碍，如感染、外伤、中毒、肿瘤、药源性、脑血管病变、免疫性疾病、代谢性疾病等，则以治疗原发病为主,如获得性肝性脑变性以保肝治疗为主、小舞蹈病则以控制风湿为主、迟发性运动障碍以停用或减用诱导药物为主。,疼 痛,第四节,概 述,疼痛（,pain,）是脑对急性或慢性组织损伤所引起的,伤害性传入,（,nociceptive afferent,）,进行抽象和概括后所形成的不愉快感觉,，常常,伴有复杂的自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应,。,疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。疼痛是主观性的，每个人在生命的早期就通过损伤的经验学会了表达疼痛的确切词汇。是身体局部或整体的感觉。,疼痛的生物学意义,有利的一面,警报作用 疼痛是机体对周围环境的保护性反应方式根据疼痛避免危险、做出防御性保护反射患者看医生诊断疾病无痛儿因缺乏疼痛的警报系统，多因外伤夭亡,不利的一面,病因,剧烈的疼痛可引发休克等机体功能变化,慢性疼痛常可使病人痛不欲生,致病、致残、致死的原因,一、疼痛的产生机制,（一）可感受和传递痛觉的伤害性感受器,（二）多种可激活伤害性感受器的致痛分子的改变,1,、,伤害性感受器,伤害性感受器是,产生痛觉信号的外周换能装置。,为初级感觉神经元的外周部分，其胞体位于背根神经节和三叉神经节,伤害性刺激（,noxious stimulation,）可激活伤害性感受器，使其产生神经冲动传至中枢产生疼痛,（一）可感受和传递痛觉的伤害性感受器,2,、,伤害性感受器的分类,温度性伤害性感受器,A,神经纤维末梢（直径较细，髓鞘较薄，传导较慢,过度的温度刺激（,45,或,5,）使其激活,机械性伤害性感受器,A,神经纤维末梢,强烈压力刺激,多觉性伤害性感受器,无髓鞘,C,神经纤维末梢（,传导速度更慢（,1m/s,）、直径更细）,高强度的机械、化学和温度刺激可使其激活,寂静伤害性感