化学工艺制药学中试放大和生产工艺课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,*,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,药物合成研究的三个阶段,药物合成按研究阶段大致可分为,3,个阶段，,其一为实验室小试阶段，,即在实验室规模研究克级,(,到公斤级,),的产品的合成方法；,其二为中试放大阶段,，对实验室的工艺进行,50100,倍的放大，以对小试工艺进行验证以及进一步优化；,其三为工业化放大,，即在小试和中试的基础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。,2,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,中试的目的：,1.,在中试装置上打通工艺路线；,2.,优化工艺条件；,3.,提供试验用药品；,4.,进一步评价工艺路线；,5.,为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。,3,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,中试放大的研究内容,工艺过程,-,在生产过程中，化学合成反应的顺序、条件,(,摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等,),统称为,工艺过程,，其它过程，比如动力供应、产品包装等则称为,辅助过程,。,中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。,4,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,中试放大研究的基本方法,经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。,经验放大是基于空时得率相等的原则，,即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量,(,或处理的原料量,),是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。,经验放大,5,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,采用经验放大法的前提条件,是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。,6,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,相似放大,应用相似理论进行放大。,已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。,7,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,数学模拟放大,数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。,影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。,对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。,8,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,数学模型方法,分析过程机理,物理模型,数学模型,模型参数,合理简化,法描述数学方,数学方法求解,实验,9,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,数学模型方法的用途,过程的设计计算,设备的设计计算,属于半理论半经验的研究方法，已逐步成为主要的研究方法。,10,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,中试放大的研究,中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查。,不仅要考察产品质量和经济效益，而且要考察工人的劳动强度和环境保护。,11,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,1.,生产工艺路线的确认和复审,例：抗癌药物氮芥（,chlormethine,，,5-6,）曾用乙醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而解决了产品质量问题,。,12,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反应制备对乙酰氨基酚（,paracetamol,，扑热息痛，,5-7,）,13,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,2.,设备材质与形式的选择,3.,搅拌器形式与搅拌速度的考查,例,:,由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的,DMSO,存在下，反应合成小檗碱（,berberine,，黄连素，,5-8,）中间体胡椒环（,5-9,）,14,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,4.,反应条件的进一步研究,例如，磺胺对甲氧嘧啶（,sulfametoxydiazine,，磺胺,-5-,甲氧嘧啶，,5-10,）的合成,甲氧基乙醛缩二甲,醇,（,5-11,），氯乙醛缩二甲醇（,5-12,）,15,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,5.,工艺流程与操作方法的确定,6.,原辅材料和中间体的质量监控,(1),原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定,(2),原辅材料、中间体质量标准的制定。,16,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,第二节 物料衡算,一、物料衡算的理论基础,物料衡算,是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。,物料衡算的理论基础为质量守恒定律：,进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量,17,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,物料衡算有两种情况：,针对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率和,“,三废,”,处理情况。,为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料衡算，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。,18,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间,1.,物料衡算的基准,通常采用的基准有：,1),以每批操作为基准,，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。,2),以单位时间为基准,，适用于连续操作设备的物料衡算。,3),以每公斤产品为基准,，以确定原辅材料的消耗定额。,2.,每年设备操作时间,车间每年设备正常开工生产的天数一般以,330,天计算，其中余下的,36,天作为车间检修时间。,19,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,三、收集有关计算数据和物料衡算步骤,1.,收集有关计算数据,反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。,2.,转化率,对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。,20,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,4.,选择性,各种主、副产物中，主产物所占分率。,3.,收率（产率）,某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。,21,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（,1)25.0kg,，未反应的没食子酸,2.0kg,，生成三甲氧苯甲酸（,2,）,24.0kg,，求选择性和收率,22,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,四、车间总收率,车间总收率为各个工序收率的乘积。,五、物料计算的步骤,1),收集和计算所必需的基本数据。,2),列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。,3),选择物料计算的基准。,4),进行物料衡算,5),列出物料平衡表,（,1,）输入与输出的物料平衡表,（,2,）三废排量表,（,3,）计算原辅材料消耗定额（,kg,）,23,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,1,硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸组成为,H2SO4 46%(,质量百分比，下同,),、,HNO3 46%,、,H2O 8%,，配制混酸用的原料为,92.5%,的工业硫酸、,98%,的硝酸及含,H2SO4 69%,的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制,1000kg,混酸时各原料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。,物理过程的物料衡算,24,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌釜为衡算范围，绘出混酸配制过程的物料衡算示意图。图中 为,92.5%,的硫酸用量，为,98%,的硝酸用量，为含,69%,硫酸的废酸用量。,硝化混酸,1000kg,混酸配制搅,拌,釜,图,1,混酸配制过程物料衡算示意图,25,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,对,HNO3,进行物料衡算得,0.98 =0.46,1000 (a),对,H2SO4,进行物料衡算得,0.925 +0.69 =0.46,1000 (b),对,H2O,进行物料衡算得,0.02 +0.075 +0.31 =0.08,1000 (c),26,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,表,1,混酸配制过程的物料平衡表,输,入,物料名称,工业品量,/kg,质量组成,/%,输,出,物料名称,工业品量,/kg,硝酸,469.4,HNO,3,：,98,H,2,O,：,2,硝化混酸,1000,H,2,SO,4,：,46,HNO,3,：,46,H,2,O,：,8,硫酸,399.5,H,2,SO,4,：,92.5,H,2,O,：,7.5,废酸,131.1,H,2,SO,4,：,69,H,2,O,：,31,总计,1000,总计,1000,质量组成,/%,27,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,2,拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液。已知混合液的进料流量为,200kmol,h-1,，其中含苯,0.4(,摩尔分率，下同,),，其余为甲苯。若规定塔底釜液中苯的含量不高于,0.01,，塔顶馏出液中苯的回收率不低于,98.5%,，试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液的流量及组成，以摩尔流量和摩尔分率表示。,28,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图,2,苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算,解：以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图。图中,F,为混合液的进料流量,D,为塔顶馏出液的流量,W,为塔底釜液的流量,x,为苯的摩尔分率。,图中共有,3,股物料，,3,个未知数，需列出,3,个独立方程。,F=200kmol.,h,-1,x,F,=0.4,D,x,D,W,x,W,=0.01,29,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,对全塔进行总物料衡算得,(a),对苯进行物料衡算得,(b),由塔顶馏出液中苯的回收率得,(c),联解式,(a),、,(b),和,(c),得,=80kmol,h-1,，,=120 kmol,h-1,，,=0.985,30,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,表,2,苯和甲苯精馏过程的物料平衡表,摩尔组成,/%,苯：,0.985,甲苯：,0.015,苯：,0.01,甲苯：,0.99,输,入,物料名称,流量,/kmol,h,-1,摩尔组成,/%,输,出,物料名称,流量,/kmol,h,-1,苯和甲苯混合液,200,苯：,0.4,甲苯：,0.6,馏出液,80,釜液,120,总计,200,总计,200,31,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,3,甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为,1000kg,，反应产物中含对甲苯磺酸,1460kg,，未反应的甲苯,20kg,。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。,化学过程的物料衡算,32,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：化学反应方程式为,分子量,92 98 172 18,则甲苯的转化率为,对甲苯磺酸的收率为,对甲苯磺酸的选择性为,33,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,某些反应过程,主要反应物经一次反应的转化率不高,甚至很低,但未反应主要反应物经分离回收后可循环套用,此时转化率有单程转化率和总转化率之分。,例,5,用苯氯化制备一氯苯时，为减少副产二氯苯的生成量，应控制氯的消耗量。已知每,100mol,苯与,40mol,氯反应，反应产物中含,38mol,氯苯、,1mol,二氯苯以及,61mol,未反应的苯。反应产物经分离后可回收,60mol,的苯，损失,1mol,苯。试计算苯的单程转化率和总转化率。,34,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：苯的单程转化率为,设苯的总转化率为,xT,，则,可见，对于某些反应，主要反应物的单程转化率可以很低，但总转化率却可以提高。,35,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,6,在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸，其工艺流程如图,3-11,所示，试对该过程进行物料衡算。已知批投料量为：甲苯,1000kg,，纯度,99.9%(wt%,，下同,),；浓硫酸,1100kg,，纯度,98%,；甲苯的转化率为,98%,，生成对甲苯磺酸的选择性为,82%,，生成邻甲苯磺酸的选择性为,9.2%,，生成间甲苯磺酸的选择性为,8.8%,；物料中的水约,90%,经连续脱水器排出。此外，为简化计算，假设原料中除纯品外都是水，且在磺化过程中无物料损失。,间歇操作过程的物料衡算,36,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：以间歇釜式反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图。,图,4-3,甲苯磺化过程物料衡算示意图,原料甲苯：,1000kg,纯度,99.9%,浓硫酸：,1100kg,纯度,98%,磺化液,脱水器,排 水,甲 苯,磺化釜,37,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图中共有,4,股物料，物料衡算的目的就是确定各股物料的数量和组成，并据此编制物料平衡表。,对于间歇操作过程，常以单位时间间隔,(,一个操作周期,),内的投料量为基准进行物料衡算。,38,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,原料甲苯中的甲苯量为：,1000,0.999=999kg,原料甲苯中的水量为：,1000-999=1kg,浓硫酸中的硫酸量为：,1100,0.98=1078kg,浓硫酸中的水量为：,1100-1078=22kg,进料总量为：,1000+1100=2100kg,，其中含甲苯,999kg,，硫酸,1078kg,，水,23kg,。,39,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,出料：反应消耗的甲苯量为：,999,98%=979kg,未反应的甲苯量为：,999-979=20kg,主反应,副反应,I,分子量,92 98 172 18,副反应,II,40,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,反应生成的对甲苯磺酸量为：,kg,反应生成的邻甲苯磺酸量为：,kg,反应生成的间甲苯磺酸量为：,kg,反应生成的水量为：,kg,41,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,经脱水器排出的水量为：,(23+191.5),90%=193.1kg,磺化液中剩余的水量为：,(23+191.5)-193.1=21.4kg,反应消耗的硫酸量为：,未反应的硫酸量为：,1078-1042.8=35.2kg,磺化液总量为：,1500.8+168.4+161.1+20+35.2+21.4=1906.9kg,42,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,表,4-3,甲苯磺化过程的物料平衡表,输,入,物料名称,质量,/kg,质量组成,/%,纯品量,/kg,原料甲苯,1000,甲苯,99.9,999,水,0.1,1,浓硫酸,1100,硫酸,98.0,1078,水,2.0,22,总计,2100,2100,输,出,磺化液,1906.9,对甲苯磺酸,78.7,1500.8,邻甲苯磺酸,8.83,168.4,间甲苯磺酸,8.45,161.1,甲苯,1.05,20.0,硫酸,1.85,35.2,水,1.12,21.4,脱水器排水,193.1,水,100,193.1,总计,2100,2100,43,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,7,在催化剂作用下，乙醇脱氢可制备乙醛，其反应方程式为,已知原料为无水乙醇,(,纯度以,100%,计,),，流量为,1000kg,h-1,，其转化率为,95%,，乙醛收率为,80%,，试对该过程进行物料衡算。,同时存在副反应,连续操作过程的物料衡算,44,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：以反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图。,图,4-4,乙醇催化脱氢制乙醛过程物料衡算示意图,乙醇：,1500kg,纯度,100%,产物,乙醇催化,脱氢制,乙醛反应器,45,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图中仅有,1,股进料和,1,股出料，且进料乙醇的数量和组成为已知，因此，物料衡算的目的就是为了确定出料的组成。该过程为连续操作过程，以单位时间，即,1h,内的进料量为基准进行物料衡算比较方便。,46,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,主反应方程式为,:,副反应方程式为,:,分子量,46 44 2,分子量,2,46=92 88 2,2=4,47,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,出料：乙醇流量为,乙醛流量为,乙酸乙酯流量为,氢气流量为,或,kg,h,-1,kg,h,-1,kg,h,-1,kg,h,-1,kg,h,-1,48,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,表,4-4,乙醇催化脱氢过程物料平衡表,输,入,物料名称,流量,/kg,h,-1,输,出,物料名称,流量,/kg,h,-1,质量组成,/%,乙醇,1000,100,乙醇,50.0,5.0,乙醛,727.0,72.7,乙酸乙酯,181.7,18.2,氢气,41.3,4.1,总计,1000,100,总计,1000,100.0,质量组,成,/%,49,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,例,8,蒽醌用混酸硝化后所得硝化液的组成为：硝基蒽醌,5.6%(,质量百分比，下同,),、,H2SO4 34.5%,、,HNO3 6.7%,、,H2O 53.2%,。拟采用含量为,18%,、密度为,932kg,m-3,的氨水将硝化液中和至,pH=7,。已知每批操作硝化液的投料量为,3000kg,，硝化液的密度为,1170kg,m-3,，试对硝化液中和过程进行物料衡算。为简化计算，假设中和前后物料的总体积保持不变。,含有化学平衡的物料衡算,50,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,解：以中和反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图，如图,4-5,所示。,中和液,硝化液,:,3000kg,18%,氨水,中 和,反应器,图,4-5,蒽醌硝化液中和过程物料衡算示意图,51,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,H,2,SO,4,中和反应方程式为：,分子量,98 2,17=34 132,反应生成的硫酸铵量为：,kg,NH3,的消耗量为：,kg,53,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,HNO3,中和反应方程式为：,分子量,63 17 80,反应生成的硝酸铵量为：,NH3,的消耗量为：,54,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,中和反应中,18%,氨水的消耗量为：,kg,18%,氨水的体积为：,m3,55,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,pH=7,时溶液中的氨量计算：,平衡方程式为,式中,H+=10-7,硝化液的体积为,则,mol,L-1,故,mol,L-1,56,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,需过量氨水的量为,其中含,NH3,量为,需加入氨水的总量,其中含,NH3,量为,含水量为,故溶液中水的总量为,57,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,表,4-5,蒽醌硝化液中和过程的物料平衡表,输,入,物料名称,质量,/kg,质量组成,/%,纯品量,/kg,硝化液,3000,硝基蒽醌,5.6,168,硫酸,34.5,1035,硝酸,6.7,201,水,53.2,1596,氨水,2309,氨,(NH3),18,416,水,82,1893,总计,5309,5309,输,出,中和液,5309,硝基蒽醌,3.2,168,硫酸铵,26.3,1394.1,硝酸铵,4.8,255.2,水,65.7,3489,氨,(NH3),0.0,2.3,误差,0.0,0.4,总计,5309,5309,58,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,第三节 生产工艺规程,一、生产工艺规程的主要作用,1.,生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件,2.,生产工艺规程是生产准备工作的依据,3.,生产工艺规程是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件,59,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,二、生产工艺规程的基本内容,生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算，成品容器、包装材料的要求等。,具体内容如下：,1.,产品概述,叙述产品规格、药理作用等，包括：,（,1,）,名称（商品名、化学名、英文名）；（,2,）化学结构式，分子式、分子量；（,3,）性状,(,物化性质,),；（,4,）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（,5,）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（,6,）包装与贮存。,2.,原辅材料和包装材料质量标准及规格,60,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,3.,化学反应过程及生产工艺流程图、设备流程图,例如：以丙炔醇和磺胺脒为原料制备磺胺嘧啶（,sulfadiazine,，,SD,，,5-26,）的生产工艺,-,二乙胺基丙烯醛（,5-27,）磺胺脒（,5-28,）,钙盐（,5-30,）,反应方程式如下：,（,1,）胺氧化反应,61,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,（,2,）缩合反应,（,3,）精制,62,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图,5-1,磺胺嘧啶（,5-10,）的生产工艺流程,框,图,63,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图,5-1,磺胺嘧啶（,5-10,）的生产工艺流程,框,图,64,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,图,5-1,磺胺嘧啶（,5-10,）的生产工艺流程,框,图,65,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,4.,生产工艺过程,生产工艺过程应包括：,原料配比,主要工艺条件及详细操作过程,重点工艺控制点,异常现象的处理和有关注意事项,5.,中间体和半成品的质量标准和检验方法,66,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,6.,技术安全与防火、防爆,7.,资源综合利用和“三废”处理,8.,操作工时与生产周期,9.,劳动组织与岗位定员,10.,设备一览表及主要设备生产能力,11.,原材料、能源消耗定,额,和生产技术经济指标,12.,物料平衡,13.,附录,(,有关常数及计算公式等,),67,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,三、生产工艺规程的制定和修订,药品必须按照生产工艺规程进行生产。对于新产品的生产，在试车阶段，一般制定临时的生产工艺规程；经过一段时间生产稳定后，再制定生产工艺规程。,68,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,制定和修改生产工艺规程的要点和顺序如下：,（,1,）生产工艺路线是拟订生产工艺规程的关键,（,2,）熟悉产品的性能、用途、工艺过程和反应原理,（,3,）审查各项技术要求是否合理，原辅材料、设备材质等选用是否符合生产工艺要求,（,4,）规定各工序和岗位采用的设备流程和工艺流程，同时考虑现有车间平面布置和设备情况。,（,5,）确定和完善各工序或岗位技术要求及检验方法和产品。,（,6,）审定“三废”治理和安全技术措施。,（,7,）编写生产工艺规程。,69,化学工艺制药学中试放大和生产工艺,