胰岛素知识讲座课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胰岛素知识讲座,*,胰岛素知识讲座,胰岛素自1922年起应用于人类糖尿病已获得了巨大的成功,但直到近期胰岛素治疗存在着一些不容忽视的事实,：,(1)广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式（如经皮下）是错误的，（缺少邻分泌、自分泌和胞内分泌的影响）；,(2)即使为速效胰岛素、餐前30分iH，也比内生胰岛素高峰出现的晚，恢复至基线水平的时间也晚，（不能于餐后迅速形成肝胰岛素化，易导致高胰岛素血症）；,(3)外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中，易形成二聚体和多聚体、导致吸收延迟和免疫原性增加。,2,胰岛素知识讲座,胰岛素治疗的最终目的：,A、尽可能模拟内生胰岛素的生理分,泌和作用方式,B、恢复正常的血糖水平,C、抑制酮体的产生,D、保护病人的健康和生命,3,胰岛素知识讲座,一、胰岛素制剂,1、传统胰岛素制剂的发展史,最初由猪或牛胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而制成胰岛素初制剂；,在上述过程中加入痕迹量的Zinc，则形成了第一代短效（锌结晶）胰岛素；,将胰岛素初制剂与鱼精蛋白（protamin）结合，形成了在生理PH条件下可溶性差、吸收缓慢、稳定的鱼精蛋白胰岛素，后者溶液中再加入Zinc后，则形成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）,如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在,又形成了中性（低）鱼精蛋白锌胰岛素，亦称NPH，其高峰时间610h，持时1318h，至今广泛应用。,4,胰岛素知识讲座,慢胰岛素（Lente Ins ）指在无 protamin情况下,将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中，形成体液中溶解度差、皮下注射后持时长的胰岛素。,剂型包括：,1.半慢胰岛素（semilente Ins）作用时间长于普通,胰岛素,2.超慢胰岛素（,ultralente Ins）,属于传统意义上作用,时间最长的Ins,商业的Lente Ins 70%ultralente Ins,(国内无产品)30%semilente Ins 作用时间与NPH相似,5,胰岛素知识讲座,2.动物胰岛素-其应用逐渐成为历史,猪(Porcin)Ins与人Ins相差1个氨基酸,牛(Bovine)Ins与人 Ins相差3个氨基酸,动物Ins的限制或缺点：,a Allergy：由制剂中杂质或Ins本身引起,b 免疫性抵抗(或耐药性)：增加了Gamma Globulin,可能为IAA,影响了Ins的活性,c 各种市品吸收率不同,d 局部皮肤或脂肪组织的不良反应.,6,胰岛素知识讲座,3.人胰岛素80年代初被合成,其市品不断被改善,A.用重组DNA技术先合成A链B链,然后重组形成完整人胰岛素,B.用苏氨酸(threonine)取代猪的B30位上的丙氨酸（alanine)形成半合成人Ins.,C.用拷贝Proinsulin全长的CDNA转染Ecoli,转录翻译后,纯化,酶法产生Ins和c肽,此法确保了Ins自然的三维结构.,4.人胰岛素衍生物：详后,7,胰岛素知识讲座,二、胰岛素的药效动力学特征,概述,与临床密切相关的是胰岛素的起效时间，峰时和持续时间,由于毛细血管的屏障作用,通常普通胰岛素在血浓度出现后约20分起效,8小时Euglycemic Clamp Method是判定Ins制剂效果的可靠方法,即在普通Ins12u iH后,8小时内为维持血糖正常所需的葡萄糖输入速率(mg/min/kg),影响Ins制剂效果判定的因素拮抗激素:Glucagon EpinephrinCortisol GH等,注射部位,水化状态,剂量和浓度,身体的活动,8,胰岛素知识讲座,胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌异常的特征,正常人：,基础Ins水平为520IU/ml,对血糖具有紧张性调节,使FBG保持,在3.86.1mmol/L的范围内,9,胰岛素知识讲座,餐后应答性分泌的特点,1 分泌早（头期、胃期分泌）,2 高峰时间（3060分）较血糖高峰提前,15分钟出现,3 峰值介于80120IU/ml,4 恢复快(餐后2h基本恢复至空腹水平),10,胰岛素知识讲座,1型DM病人：基础值低,饭后Ins分,泌不增加或极轻微,增高,呈低平曲线伴,血糖高,11,胰岛素知识讲座,2型DM病人：基础Ins值正常或增高,餐后:1分泌反应晚且峰值时延迟,餐后早期高血糖,2峰时一般不低,3恢复慢,部分病人于饭后后期低血糖,如病程足够长,2型DM病人基础和餐后Ins分泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向,12,胰岛素知识讲座,根据药效动力学分类,1、短效（普通）Ins,正常人进餐后血Ins由基础状态下的520IU/ml升至80120IU/ml(3060分)起效时间:1560min.peak24h，短效胰岛素皮下注射后，持时58h,因此皮下注射普通胰岛素与生理性Ins的分泌是不同的，应饭前3060min皮下注射,13,胰岛素知识讲座,影响皮下注射普通Ins吸收率和生物效应的因素,影响因子 效果,制剂的来源 human Ins的吸收快于animal Ins,注射的部位 腹部注射较上臂或臀部吸收快,胰岛素浓度 低浓度（U40）较高浓度（U100）,吸收快,混合制剂 regular Ins与NPH混合应用其时效,不受影响，但regular Ins与Lente或,Ultralente合用时其吸收和起效减慢,14,胰岛素知识讲座,胰岛素剂量 高剂量注射时其作用,时间延长,运动 注射区肌群于注射前,后运动可以增加Ins的,吸收率,局部热信号 注射局部加热或理疗,可以增加Ins的吸收率,15,胰岛素知识讲座,2、中效胰岛素：NPH 和Lente,人NPH的作用时间短于动物NPH,故FBG,和HBAIC较高,应于睡前给药,使其峰值接,近凌晨GH高峰，以克服down phenomenon,（起效 2h,峰值57h,持续时间1320h）,人Lente Ins的药效特点与人NPH Ins相似,16,胰岛素知识讲座,3、长效胰岛素（Ultralente Ins)人的与动物制剂之间的比较,人ultralente Ins 动物ultralente Ins,高峰时间 812h 无高峰,持续时间 短 20h 长 可达32h,结论 与NPH作用相似 每日1次注射,每日需2次注射 但常需于饭前补,人ultralente 每日 注普通Ins,2次效果优于人,Lente,17,胰岛素知识讲座,4、胰岛素混合制剂30R,和50R,普通Ins可与Lente或ultralente Ins,制剂中的过量锌结合,影响起效时间（即刻混合时也发生）ADA建议一般不宜两者混合使用,普通Ins与NPH混合时，起效时间峰时和活性不受影响（即使在使用前长时间混合）,这种混合形式已广泛应用和商业化,30R或50R可能并不完全适宜于IDDM病人，一般更适于NIDDM病人伴视力改变或运动障碍者。,18,胰岛素知识讲座,5、胰岛素的衍生物（类同物）,短效胰岛素的类似物,在Ins B链C末端部分氨基酸结构具有一种易于形 成二聚体进而形成多聚体的趋向，而只有单体或二聚体的Ins才能被吸收。,19,胰岛素知识讲座,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,20,胰岛素知识讲座,合成Ins衍生物的目标：,使Ins处于单体状态,使Ins的生物活性不减弱,21,胰岛素知识讲座,表,人普通胰岛素的类似物及其特点,类似物 与人Ins相比大约活性 其它特点和评价,Porcin Ins 相近 与人Ins相差1个,氨基酸，单峰好,Beef Ins 相近 与人Ins相差3个,氨基酸,免疫原性大,Proinsulin 1/100,IGF-1 1/100,22,胰岛素知识讲座,胰岛素突变物,Asp B10 变化不定 聚合少吸收快与Ins和,IGF-1受体的亲和力增,加乳癌作用?已停试用,AspB9GluB27 变化不定 聚合少吸收快但与Ins,受体亲和力低,Ins lispro 相近 已证实位于B28的Proline,（LisB28 Pro B29）在二聚体形成中起关键作用,IGF-1自聚力差,其B28为,lysineB29为prolinB 键的,C端与受体的亲和力无关.,（见图）,23,胰岛素知识讲座,天门冬胰岛素类似物,Thr,Lys,Asp,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Thr,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,Pro,24,胰岛素知识讲座,Insulin lispro的特点：,降低了二聚体形成的可能性，生物效应不受影响,与普通人Ins相当,由于dimer减少,吸收加快,便于餐前即刻使用,起效15min,峰时30-90min,峰值比普通Ins高2-3倍,持时4-5h，作用更接近人体Ins的分泌和作用方式,与IGF-1受体亲和力增加5060%，但对乳腺上皮的刺激作用无明显增加,25,胰岛素知识讲座,二聚体或多聚体减少,免疫原性或耐药机会,适用于对普通Ins免疫性,其结构变化使其与,耐药,如IAA滴度高者,Ins抗体结合的可能性,对肝葡萄糖的产生抑制更明显；,对饭后早期血糖控制好，但饭后后期血糖可略高Ins lispro对碳水化合物含量高的饮食效果好，对含量低者易出现饭后早期低血糖。,26,胰岛素知识讲座,几种人类胰岛素皮下注射后的作用特点比较,人胰岛素 起效时间 作用峰时 持续时间,regular 3060min 24h 68h,lispro 515min 12h 45h,NPH 12h 57h 318h,Lente 13h 48 h 1320h,Ultralente 24h 810 h,(不显著）,1830 h,动物Ultralente Ins 一般无高峰，作用时间更长,27,胰岛素知识讲座,长效胰岛素的类似物：,理论基础：,1,传统的中长效,Ins,难以模拟正常的基础胰,岛素分泌,2,理想的基础胰岛素应,:,A,无峰吸收,血浆浓度稳定,B,稳定的生物利用度和较长的半衰期,C,每日用药一次,28,胰岛素知识讲座,HOE901(21A-Gly-30,B,a-L-A,2,g-30,B,b-L-Arg Human Insulin)(Frankfurt,Germany)现称为glargine胰岛素,这种衍生物是由InsB链C端加上两个精氨酸残基以及A,21,的Asparagine(天冬氨酸)被Glycine(甘氨酸)取代所致.这种修饰使其等电点偏酸,在生理环境下不易水解.注射后在皮下形成沉淀,缓慢溶介吸收,导致超过24h Ins恒定，无峰释放.glargine每日1次与NPH每日2次的血糖控制相当,此外该组较少发生低血糖,体重增加也不明显,单用时可能对饭后高血糖控制较差,29,胰岛素知识讲座,经肺吸收Ins：,a,方便无痛,b 不需加入助吸收剂,c 肺泡区吸收率变异大,d 缺少将Ins送入肺泡内的可靠可控方法,e 起效快 峰时15-60分min,f 吸烟或呼吸道疾病的影响,31,胰岛素知识讲座,胰岛素治疗 问题与答案,为什么需要胰岛素治疗（Why）,理论基础,何时应采用胰岛素治疗（When）,适应征,何种胰岛素应用被采用（What）,胰岛素的种类和特征,怎样应用胰岛素(How),临床原则。,32,胰岛素知识讲座,理论基础：,1 胰岛素是一种生理激素,2 胰岛素调节(降低)血糖作用是独挡一面的,3 即使是2型DM病人,血糖控制理想,随着病程的延长,胰岛B,细胞的功能也是逐渐降低的,或者可以说活性(真)胰岛素与胰岛素原的比例是逐渐降低的(UKPDS),4 强化血糖控制确实可以有效预防或降低糖尿病并发症（DCCT或UKPDS）,33,胰岛素知识讲座,适应征,1型DM病人,糖尿病急性并发症(DKA,HHDC,LA),2型DM合并严重感染,消耗性疾病,糖网病肾病,神经病变,严重躯体疾病,如AMI和中风,围手术期,妊娠和分娩时,经饮食和口服药物治疗仍不能有效控制血糖的2型DM病人,继发于胰腺手术的DM病人,34,胰岛素知识讲座,怎样应用胰岛素,胰岛素治疗的目的（已如前述）,35,胰岛素知识讲座,胰岛素治疗的原则,A 应当向病人提供衡定的饮食或热卡摄入,B 病人的活动应当规范,C 尽可能让病人了解胰岛素的来源和剂型以及同,剂型不同给药途径的作用特点,D 首次接受Ins治疗的病人,应当入院,了解低血糖,及如何处置,E 个体化,F 去除传统的以控制血糖为中心的观念,强调全面,控制病人的代谢异常,36,胰岛素知识讲座,血糖自我监测的重要性,SMBG可以确保血糖调整的精确性和安全性,尿糖测定的缺点：,A 只能反映留尿前一段时间血糖的控制情况；,B 窗口小，只能反应血糖介于913.8mmol/L之间的变化情况；,C 受水化状态和尿量的影响；,D 肾糖阈的影响；,E 尿糖纸条的稳定性差。,37,胰岛素知识讲座,治疗方案：,BIDS.,Bed time-Insulin.Day time-Sulfonylures,三餐前iH速效胰岛素(R)睡前注射中效胰岛素(N)此方法应用最为广泛,早餐前premixture Ins,晚餐前RI,睡前NPH,早餐前和晚餐前分别注射premixture Ins,早餐前和晚餐前分别注射premixture Ins（NPH+超短效Ins）,强化治疗:每日Ins至少注射3次,至少4次SMBG并根据血糖调整胰岛素剂量和饮食同时配合运动,38,胰岛素知识讲座,39,胰岛素知识讲座,40,胰岛素知识讲座,胰岛素剂量的调整,初量:凭经验定量,或根据FPG水平判定(适于血糖,小于等于18mmol/L时)要考虑病人血中残余,口服降糖药的后遗降糖效应和其它影响胰,岛素敏感性的因素,每35天测多时间点血糖,据此调量,非初次加量,所加的剂量应加量后总量的1/5-1/3。,强调饮食,运动和药物的综合管理和治疗的个体化,41,胰岛素知识讲座,胰岛素治疗中的问题及处理：,1 胰岛素过敏:局部反应:痒疹,红斑,硬结,全身反应:血管神经性水肿,避免和处理的方法,:(,除局部处理外),正确选药:超短效胰岛素人胰岛素单峰,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素,2 胰岛素水肿:多为一过性,处理方法：低盐,抬高下腿,等待,3 局部脂肪萎缩和硬结:更换部位,42,胰岛素知识讲座,4 低血糖-相关因素,A 进食少,B 胰岛素量多,C 误注入肌肉,D 肾清率降低,E 过度活动,43,胰岛素知识讲座,5 胰岛素不敏感（抵抗）,A抗体(IAA):正确选药,以免疫原性最小者为首选,B 耐药:加Ins剂量,注意减肥降脂,降压,治疗潜在感,染,治疗并发症,pcos,黑棘皮病，必要时加增敏剂。,C 取量少,溢出,误注入皮下硬结,错误地先取PZI后取RI,处理正确使用Ins,D 胰岛素过期 处理更换胰岛素,F 拮抗胰岛素作用的药物：可乐宁 速尿 双克,皮质醇 避孕药等。,44,胰岛素知识讲座,