细生第12章细胞信号转导更新.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,信号转导（,signal transduction,）：,细胞之间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号做出反应的过程。,信号网络（,signaling network,）,：,细胞内存在多种信号转导方式及途径，彼此间可交叉调控，构成的复杂网络。,细胞信号转导过程,信号分子（配体）,受体,第二信使,效应蛋白,（例如,蛋白激酶,）,细胞效应,细胞信号转导,通路,(Cell signal transduction pathway),的基本组成,胞外信号分子,，即第一信使；,细胞表面以及细胞内部的,受体,；,细胞内信号分子，也称,第二信使,；,蛋白质激酶,变化及其所引发的细胞行为的改变。,第一节,细胞外信号,通常将细胞所接受的信号称为,配体（,ligand）。,物理信号：光、热、声音、机械应力、电流等,化学信号,：最广泛，统称为,第一信使（,first messenger），,包括：,短肽、蛋白质、乙酰胆碱、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物,以及气体分子（NO、CO）,等。,细胞外信号,(配体),化学信号分子根据作用方式与作用距离分为：,内分泌,旁分泌,旁分泌、自分泌,如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,特点：距离远、范围大、作用持久,如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,特点：起效快、范围小、持续时间短,如：生长因子、细胞因子、前列腺素、一氧化氮等,特点：起效快、范围小、持续时间短,细胞外信号分子作用举例,第二节 受体,一、受体的概念与分类,（一）膜受体,（二）胞内受体,二、受体作用的特点,三、受体异常与疾病,受体,：存在,于细胞膜表面或胞内的特殊蛋白质，能,特异性识别并结合胞外信号分子（配体）,，将,胞外信号转化为细胞内生物化学反应，并对细胞结构与功能产生影响。,一、分类：,膜受体,：,穿膜糖蛋白,，含细胞外域、跨膜域、胞内域。,胞内受体,：,存在于胞质或核内，,是,DNA结合蛋白,、转录因子，可调节基因表达。,（一）膜受体,分类：,型：,每个亚基均为,4,次跨膜蛋白,；通过,胞外区与配体结合,；代表成员为烟碱型乙酰胆碱受体，分布于神经肌肉接头处。,1,、,离子通道型受体,受体,由多个亚基组成,，,既能结合配体，又是离子通道,。当与配体结合后，离子通道迅速打开。,可以分为,、,、,型。,型：,每个亚基均为,6,次,跨膜蛋白；,通过跨膜区与配体结合,；代表成员为光受体、嗅神经受体。,型：,每个亚基均为,6,次,跨膜蛋白；,通过跨膜区与配体结合,；代表成员为肌浆网膜上的钙离子通道。,离子通道型受体,2,、,G蛋白偶联受体,N,末端有多个糖基化位点,C,末端有多个磷酸化位点,代表成员：,M-,乙酰胆碱受体、视紫红质受体、,2,和,肾上腺素受体等。,结构：,一条多肽链,构成的,7,次跨膜糖蛋白,，含胞外区、胞膜区,(,7,个,螺旋、细胞内环,),、胞内区。,G,蛋白通过其自身构象变化激活下游效应蛋白。,激活,Ca,2+,通道,抑制,Na,+,通道,肾上腺素通过,G,蛋白偶联受体作用于细胞,(,应激反应,),G蛋白,及,G,蛋白偶联受体的研究分别获得诺贝尔奖,1994年 诺贝尔生理,学与医学奖授予“,G 蛋白及其在细胞中转导信息的作用,”研究。,Alfred G.Gilman,Martin Rodbell,2012年,，诺贝尔化学奖授予“,G,蛋白偶联受体”研究。,3,、激酶型受体,胞外区：,N端,与配体（多为生长因子）结合,跨膜区：,疏水,螺旋,胞内区：,酪氨酸激酶功能区、SH2,结构域,结合位点,酪氨酸,蛋白激酶型受体：,结构：由一条多肽链构成的,单次跨膜糖蛋白,既是受体，又是激酶。,酪氨酸激酶受体家族,该类受体的配体主要为各种生长因子、分化因子，如表皮生长因子（,EGF,）、血管内皮生长因子（,VEGF,）、胰岛素等，因此这类受体介导的信号转导通路,在细胞生长与分化中起重要作用,。,酪氨酸激酶型受体的活化过程,配体与受体结合,受体构象改变,受体胞内区酪氨酸残基被磷酸化,受体胞内区形成,SH2,结合位点,胞内区与具有,SH2,结构域的靶蛋白结合，使其磷酸化,从配体,-,受体结合到引起细胞效应需数分钟时间。,细胞因子受体,丝/苏氨酸激酶受体,鸟苷酸环化酶受体,肿瘤坏死因子受体,H,edgehog受体,Notch受体,其他单次跨膜受体,分为胞浆受体与核受体两类。,（二）胞内受体,1.,结构特点：,400-1000,个氨基酸组成的单体蛋白。,配体结合区（,C,端），,DNA,结合区（锌指结构），,转录激活区（,N,端）,受体与特定配体结合（特异性），但一个配体可以与几种受体结合。,配体具备强的亲和力（效率高）,受体,-,配体结合显示可饱和性（可控性）,受体,-,配体结合具有可逆性（可调节）,受体,-,配体的结合可通过磷酸化,/,去磷酸化调节,二、受体作用的特点,三、受体异常与疾病,如肥胖降低胰岛素受体功能，引起糖尿病。,三、受体异常与疾病,4.,酪氨酸蛋白激酶型受体高表达导致细胞过度增殖，与癌症发生密切相关。,HER2,（人类表皮生长因子受体,2,）,在某些乳腺癌组织过表达。,阻断,HER2受体,可阻碍其自身磷酸化与二聚体形成及下游信号通路，从而抑制细胞增殖。,HER2,拮抗剂,-,赫赛汀,适用于,HER2过度表达的转移性乳腺癌。,FDA批准的,用于癌症治疗的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,第三节 细胞内信使,一、,cAMP,信使体系,二、,cGMP,信使体系,三、二脂酰甘油,/,三磷酸肌醇信使体系,四、钙离子,/,钙调蛋白信使体系,细胞内信使,(Second messenger),一、环,磷酸腺苷（,cAMP,）,最早阐明的第二信使分子,活化的,G,蛋白激活位于细胞膜胞质侧的,腺苷酸环化酶（,AC,），,后者催化,ATP,水解脱去一分子焦磷酸，产生,cAMP,。,1.cAMP,的产生：,2.cAMP,的作用：激活蛋白激酶,A,（,PKA,）,PKA,是依赖于,cAMP,的蛋白激酶,，由,2,个调节亚基和,2,个催化亚基组成。当每个调节亚基结合了,2,分子,cAMP,，则催化亚基以单体形式游离出来，并具备激酶活性，通过,使效应蛋白的特定丝氨酸,/,苏氨酸残基磷酸化,，激活效应蛋白。,cAMP,介导的信号转导通路,Edwin G.Krebs,Edmond H.Fischer,“,cAMP通过PKA与可逆性蛋白磷酸化调节细胞功能,”,获得,1992年诺贝尔生理,学,与医学奖,。,二、环磷酸鸟苷（,cGMP,）,由,鸟苷酸环化酶,（,GC,）,催化水解,GTP,形成。,GC,在细胞内有两种：,膜结合型,GC,：,结构类似于,单次跨膜受体,，由胞外配体激活（如神经肽类物质）；,胞浆可溶型,GC,：,被,NO,、,CO,激活。,两种鸟苷酸环化酶（,GC,）的对比,获得,1998,年诺贝尔生理学与医学奖,cGMP,的作用：,（脊椎动物视杆细胞）,（,4,5-,二磷酸酯酰肌醇）,三、,四、,Ca,2+,/,钙调蛋白信使体系,钙离子的信号作用是通过其浓度的升高或降低来实现的。,细胞质内游离钙离子浓度远低于细胞外，当细胞受到特异性信号刺激时，细胞内钙库（内质网、肌浆网）或质膜上的钙通道开放，使胞内钙离子浓度瞬间升高，由此产生钙信号。,钙离子需要与靶蛋白或靶酶结合才能传递信息。,钙调蛋白（,CaM,）是其中一种可与钙离子结合的蛋白质。,Ca,2+,的信号效应：,第四节 信号转导与激酶,一、蛋白激酶,（一）酪氨酸激酶,（二）丝氨酸,/,苏氨酸激酶,（三）蛋白激酶与磷酸酶,（四）蛋白激酶所产生的级联效应,（五）蛋白激酶与疾病,二、信号转导的特点,一、蛋白激酶（,Protein kinase,）,蛋白激酶将,ATP,的磷酸基转移到底物蛋白的特定氨基酸残基上，使,底物磷酸化,，这是胞外信号引起细胞效应的一个重要的环节。,根据其作用底物的,氨基酸残基特异性,，可将信号转导过程中的蛋白激酶分为两类：,蛋白质,酪氨酸激酶,；,蛋白质,丝氨酸,/,苏氨酸激酶,。,Cell Signal Transduction,(,一,),酪氨酸激酶,蛋白质酪氨酸激酶（,protein tyrosine kinase,，,PTK,）：,是一类激活后可,催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化,的激酶，是蛋白激酶家族中最重要的成员之一，,对细胞生长、增殖和分化等过程起重要的调节作用。,Cell Signal Transduction,位于细胞膜上的受体型,PTK,：,与配体结合后，发生自身磷酸化，激酶活性被激活（酪氨酸激酶型受体）。,位于胞质中非受体型,PTK,：,有,9,个亚族，,JAK,是其中一个主要的,PTK,亚族，能与非催化型受体偶联，在信号转导中起作用。,干扰素诱导,JAK,、,STAT,复合体及调节基因转录机制,Cell Signal Transduction,(,二,),丝氨酸,/,苏氨酸激酶,丝氨酸,/,苏氨酸激酶（,serine/threonine kinases,，,STK,）：,通过变构（构象改变）而激活蛋白质，催化底物蛋白的丝氨酸,/,苏氨酸残基磷酸化。,种类：,PKA,、,PKC,、,PKG,、钙调蛋白依赖性蛋白激酶（,CaMK,）和丝裂原激活蛋白激酶（,MAPK,）等。,Cell Signal Transduction,蛋白磷酸酶,使磷酸基团从氨基酸残基移除。,蛋白质磷酸化的过程是可逆的，磷酸化的蛋白质在磷酸酶的作用下可以发生去磷酸化。磷酸酶包括：,1丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PPP家族,2丝氨酸/苏氨酸磷酸PPM家族,3蛋白酪氨酸磷酸酶,蛋白激酶与磷酸酶的相对活性决定了它们的底物蛋白的活性。,(,三,),蛋白激酶与蛋白磷酸酶,在细胞信号转导过程中，,有些蛋白激酶的作用底物是另一种蛋白激酶，由此引起细胞内,一系列蛋白质的磷酸化,，,传递的,信号,被,逐级,放大,，产生,级联效应，,使原本微弱的细胞外信号最终引起显著的细胞效应。,丝裂原活化蛋白激酶（,MAPK,）信号通路,就是一种典型的激酶酶促级联反应。,（四）蛋白质磷酸化所产生的,级联效应,（,cascade,）,信号转导的级联效应,Cell Signal Transduction,10,-10,mol/L,(,五,),蛋白激酶与疾病,细胞内蛋白激酶（例如,PKC,、,Akt,、,mTOR,、,MAPK,等）持续,/,过度激活，刺激细胞过度增殖，形成肿瘤。,Cell Signal Transduction,二、信号转导的特点,1,信号转导分子的激活机制具有类同性,蛋白质的,磷酸化和去磷酸化,，是绝大多数信号分子能被可逆性激活的共同机制。,2,信号转导过程中的级联式反应,信号转导过程中的,各个反应相互衔接，层层放大，,使一个原本微弱的细胞外信号最终引起一个显著的反应。,3,信号转导途径的通用性与特异性,信号转导途径的,通用性,是指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能效应中发挥作用。,信号转导途径产生的基础是,受体的特异性,。,Cell Signal Transduction,4,胞内信号转导途径的相互交叉,（,Crosstalk,）,包括以下两种情况：,(1),一条信号转导途径的成员可激活或抑制另一条信号转导途径；,(2),不同的信号转导途径可通过同一种效应蛋白或同一基因调控区，彼此协调地发挥作用。,第五节、信号转导与医学,研究细胞信号转导在疾病发生过程中的重要作用可,为药物的筛选和开发提供新的靶点,。,信号转导分子的,激动剂,和,抑制剂,是信号转导药物研究的基础，尤其是各种,蛋白激酶的抑制剂,已被广泛用于,抗肿瘤,新药的研究中。,研发的关键在于提高药物特异性，降低副反应。,Cell Signal Transduction,小 结,重点掌握：,细胞外信号分子的概念与种类；,受体的概念、类型、结构和作用特点；,G蛋白的结构特征和作用机制；,细胞内信号分子（第二信使）的概念、主要类型、各种第二信使产生的途径及其所支配的效应蛋白；,蛋白激酶的概念、分类和作用特点；,信号转导的特点。,