儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建.pdf

年 月第 卷 第 期基础医学与临床 收稿日期：修回日期：基金项目：国家自然科学基金（）通信作者（）：文章编号：（）临床研究儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建沈晨涛，夏亚林，盛烨萍，褚培培，李建琴 苏州市吴江区儿童医院（苏州大学附属儿童医院吴江院区）儿内科，江苏 苏州 苏州大学附属儿童医院 血液科，江苏 苏州 摘要：目的 调查儿童免疫性血小板减少症（）复发情况，并建立其预测模型。方法 选择 年 月至 年 月苏州市吴江区儿童医院（苏州大学附属儿童医院吴江院区）及苏州大学附属儿童医院接诊的 患儿 例进行研究。收集可能影响儿童 复发相关因素，将模型组患儿根据有无复发分为 组，比较 组各指标，并以 回归筛选出潜在影响因素后以 回归分析筛选出儿童 患者复发的独立性影响因素，采用 语言构建列线图模型并进行验证。结果 模型组 例患者中共有 例（）出现复发，复发组与未复发组患者年龄、血型、治疗前病程、前驱感染、出血情况、初始治疗方案、抗核抗体、初诊血小板计数、初诊平均血小板体积、初诊血小板分布宽度、初诊外周血淋巴细胞计数、治疗后血小板计数升至有效时间比较差异均具有统计学意义（）。回归基础上行多因素 回归分析：血型、治疗前病程、前驱感染、初始治疗方案、初诊外周血淋巴细胞计数、治疗后血小板计数升至有效时间为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素。根据多因素分析结果，以 语言建立儿童 复发预测列线图模型。接受者操作特征曲线（）分析结果显示，模型组列线图模型预测儿童 复发的 为 （，）灵敏度为 ，特异度为 ；验证组曲线下面积（）为 （，）灵敏度为 ，特异度为 。采用 法重复抽样 次，并以验证组进行验证，校准曲线结果显示：模型组与验证组预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高。模型组决策曲线分析结果显示：当该列线图模型预测儿童 复发的概率阈值为 时，患者的净受益率大于。结论 儿童 复发主要受患者年龄、血型、治疗前病程等因素的影响，根据上述因素建立的列线图模型用于育儿儿童 复发具有较高的准确度与区分度。关键词：儿童；免疫性血小板减少症（）；多因素分析；列线图中图分类号：文献标志码：，（），；，：（）沈晨涛 儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建 ，（），（），（）（）（，），（），），：；（）；免 疫 性 血 小 板 减 少 症（，）也称特发性血小板减少性紫癜，为免疫介导的儿童时期常见出血性疾病。主要以皮肤黏膜瘀点、瘀斑及其中出血为表现，该病发病机制复杂目前尚无定论，普遍认为可能与患儿免疫功能紊乱、遗传、病毒感染等多方面因素有关。儿童 多有自限性表现，治疗措施主要视患儿出血症状，维持不发生大出血位治疗目的，大部分患儿预后良好，个月内症状可得到完全缓解。但根据笔者临床实践发现，部分 患儿在接受治疗后仍出现复发。据调查儿童 患儿 年内复发率高达 ，该病一旦复发治疗难度更大且需长期治疗，给患儿及其家庭造成严重的负担，因此若能准确预测儿童 复发风险，将有助于指导临床制订个性化干预措施。儿童 复发是多方面因素共同作用的结果，目前关于儿童 复发因素分析的研究虽有报道，但未将各影响因素整合成预测模型，不利于个性化预测。列线图模型是在多因素 回归基础上建立的可视化预测模型，该模型已被用于多种临床事件预测，但关于儿童 复发预测列线图模型的研究较少，本研究旨在通过建立相关模型，以期为儿童 复发风险预测提供新的思路。基础医学与临床 （）材料与方法 一般资料选择 年 月至 年 月苏州市吴江区儿童医院（苏州大学附属儿童医院吴江院区）及苏州大学附属儿童医院接诊的 患儿 例进行研究。纳入标准：）符合诸福棠实用儿科学（第 版）中 的相关诊断；）年龄在 岁以下；）首次诊断为；）经初治取得满意疗效；）神志清醒，可配合定期随访；）患儿及其家属已获知情同意。排除标准：）继发性血小板减少症患者；）血型为 阴性者；）拟分析相关资料不全者；）失访者。样本量估算：根据 准则，样本量至少为变 量 数 的 倍，本 研 究 变 量 共 个，样本量应不少于 例，本研究根据我院实际情况将患儿以 比例分为模型组 例，验证组 例，模型组样本量 例，满足统计需求。模型组男 例，女 例；年龄 岁，平均（）岁；发病季节：春夏季 例，秋冬季 例；出血情况：皮肤黏膜出血 例，鼻出血 例，消化道出血 例，无出血 例。验证组男 例，女 例；年龄 岁，平均（）岁；发病季节：春夏季 例，秋冬季 例；出血情况：皮肤黏膜出血 例，鼻出血 例，消化道出血 例，无出血 例。两组一般资料差异无统计学意义。方法）在参考相关文献并结合笔者临床经验基础上收集以下可能影响儿童 复发相关因素，包括：患儿性别、年龄、血型、治疗前病程、前驱感染、疫苗接种史、发病季节、出血情况、初始治疗方案、体液免疫功能、血小板特异性抗体、抗核抗体、初诊血小板计数、初诊平均血小板体积、初诊血小板分布宽度、初诊外周血淋巴细胞计数、初诊骨髓巨核数、原始及幼稚细胞数、治疗后血小板计数升至有效时间、幼稚淋巴细胞。）治疗方案：患儿入院后根据出血症状及血小板计数制订治疗措施：对于血小板计数 且无活动性出血者，予以临床观察无需特殊治疗；对于血小板计数 并伴有活动性出血者给予波尼松 或丙种球蛋白 静脉滴注 ，待血小板计数上升至 后再以激素巩固治疗 周后，逐渐减量至停药。对于血小板计数 和（或）出现危及生命出血者给予甲基强的松龙 治疗 和（或）丙种球蛋白 治疗 及血小板酌情输注。）随访：患儿出院后均行门诊及微信随访（随访截止时间 年 月 日），对出血情况及血常规进行动态监测，记录复发情况。复发标准：参照诸福棠实用儿科学第 版，出现以下情况之一则认为是复发，经治疗后原血小板计数升高至 且无瘀点、瘀斑表现后再次出血血小板计数下降至 以下；原治疗后血小板升高至 且升高至基础值 倍以上并无出血的患儿，在随访期间血小板计数下降至 以下或基础值 倍或伴有出血。将模型组患儿根据有无复发分为 组，比较 组各指标，并以 回归筛选出潜在影响因素后以 回归分析筛选出儿童 患者复发的独立性影响因素，采用 语言构建列线图模型并进行验证。统计学分析采用 统计学软件进行数据分析，计数资料以（）表示，行检验，计量资料以均数标准差（）表示，行 检验。采用 软件“”包进行 回归分析以筛选协变量，在此基础上采用多因素 回归模型分析，以“”包构建风险预测的列线图模型，绘制 曲线以评价该列线图模型的区分度，采用 拟合优度检验、校准曲线对该列线图模型进行评价和校准，绘制决策曲线以评价该列线图模型的临床有效性。结果 不同复发情况儿童 患者各因素比较本研 究 模 型 组 例 患 者 中 共 有 例（）出现复发，复发组与未复发组患者年龄、血型、治疗前病程、前驱感染、出血情况、初始治疗方案、抗核抗体、初诊血小板计数、初诊平均血小板体积、初诊血小板分布宽度、初诊外周血淋巴细胞计数、治疗后血小板计数升至有效时间比较差异具有统计学意义（）（表）。沈晨涛 儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建表 不同复发情况儿童 患者各因素比较 （，）（）（）（）（）（）（），儿童 复发的潜在因素筛选以儿童 有无复发作为因变量，将表 中各指标作为自变量，通过 回归模型的十折交叉验证确定最佳惩罚项系数，分别于 与 画线，于 处最终筛选出 个 回归系数非 的影响因素为潜在因素分别为年龄、血型、治疗前病程、前驱感染、初始治疗方案、抗核抗体、初诊外周血淋巴细胞计数及治疗后血小板计数升至有效时间（图，）。图 回归的系数路径 图 回归交叉验证结果 儿童 复发的多因素分析以 回归筛选变量为因变量，儿童 患者是否复发为自变量行多因素 回归分析结果显示：血型、治疗前病程、前驱感染、初始治疗方案、初诊外周血淋巴细胞计数、治疗后血小板计数升至有效时间为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素（表）。基础医学与临床 （）儿童 复发预测列线图模型的建立与验证根据多因素分析结果以 语言建立儿童 复发预测列线图模型，见图。分析结果显示，模型组列线图模型预测儿童 复发的 为 （，）灵敏度为 ，特异度 为 ；验 证 组 为 （，）灵敏度为 ，特异度为 （图）。采用 法重复抽样 次，并以验证组进行验证，校准曲线结果显示：模型组与验证组预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高（图，）。列线图模型的临床有效性分析模型组决策曲线分析结果显示：当该列线图模型预测儿童 复发的概率阈值为 时，患者的净受益率大于，见图。讨论 为儿童常见的出血疾病类型之一，糖皮质激素与丙种球蛋白为 一线药物，虽然该疗法临床疗效显著，但仍有部分患儿在取得满意疗效后一段时间内出现复发。儿童 复发治疗难度大，且其带来的潜在出血风险与治疗相关毒副作用可对表 儿童 复发的多因素分析 图 儿童 复发预测列线图模型 沈晨涛 儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建图 曲线 图 模型组校准曲线 图 验证组校准曲线 患儿身心健康造成严重影响，在起病早期预测 患儿复发风险不仅可指导治疗，还可避免不必要的过度治疗，对于保障患儿身心健康具有重要的意义。儿童 复发原因复杂，受多方面因素的图 校准曲线 共同作用，目前临床上尚无特异性指标预测儿童 复发的风险。本研究旨在通过在筛选儿童 复发影响因素基础上，将各影响因素进行有机整合，建立列线图预测模型，以期为此类患儿的风险预测提供参考。过去影响因素多采取单因素分析基础上行多因素 回归筛选的方法，该方法存在一定的不足，容易将存在多重共线性的因素纳入模型，为使变量筛选更具代表性，本研究选择 回归进行变量筛选，相比于其他特征选择方法，回归可有效减少模型的复杂度，使用的正则化方法（正则化）可以将某些自变量的系数收缩到，从而达到特征选择的目的。同时 回归还可提高模型的解释性，使筛选变量与目标变量的关系更加紧密，提高模型的解释性；并可处理高维数据，使自变量数量远大于样本数量，也能够进行特征选择和回归分析。本研究在 回归基础上行多因素 回归分析结果显示：血型、治疗前病程、前驱感染、初始治疗方案、初诊外周血淋巴细胞计数、治疗后血小板计数升至有效时间为儿童咳嗽变异性哮喘转为典型哮喘的独立性影响因素。）血型方面：本研究结果显示 型血 患儿复发风险更高，与国外一项研究结果一致，该研究发现 型血人群血管性血友病因子（，）水平较其他血型更低，而该因子在凝血过程中起关键的作用。当出现 质或量的异常后可引起凝血功能障碍而出现皮肤、黏膜自发性出血或损伤后出血难以控制，因此推断 水平较低可能是 型血患儿复发风险更高的原因。但因 普及度不高，本研究未基础医学与临床 （）将该指标纳入，但可考虑作为后续的研究方向之一。）本研究发现前驱感染对于儿童 的复发也有重要影响，文献报道显示爱泼斯坦巴尔（）病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒、支原体等病原体在儿童 发生中有重要作用。当出现感染后，病原体可侵入机体形成免疫复合物而引起血小板聚集并促进 羟色胺释放，部分病原体还可与血小板结合形成复合物，被免疫系统识别为异物而吞噬、破坏导致血小板减少而引起 的复发。）初始治疗方案对于 患儿的复发也有重要的影响，因丙种球蛋白价格昂贵，部分患儿家属因经济方面原因而未采取丙种球蛋白方案，但本研究显示使用丙种球蛋白的 患儿复发风险更小，这可能与丙种球蛋白可直接作用于 及 通路而阻断血小板清除功能，并降低自身抗体半衰期而保护血小板；同时该药还有减少自身抗体产生及活性、调节 种群与细胞因子产生有关。）外周血淋巴细胞包括 细胞与 细胞，其数量多少可用于反映机体免疫状态，本研究结果显示复发组患儿初诊外周血淋巴细胞计数更低，淋巴细胞计数水平低意味着细胞免疫功能更低，患儿感染风险更高。前文已述，的发生与多种病原体感染有关，免疫功能较低者易出现反复感染引起 的复发。另外本研究还发现治疗后血小板计数升至有效时间更短者 复发风险更小，考虑可能与起效快者治疗方案更佳有关。列线图模型是在多因素分析基础上建立的可视化预测模型，该模型最大的优势在于可视、量化，可实现对每位患儿的个性化预测。列线图模型简便易懂，可在健康宣教中使用，方便患儿及其家属了解病情，加强治疗、随访的依从性，并可为临床干预方案的制订提供参考而降低复发风险。综上所述，儿童 复发主要受患者年龄、血型、治疗前病程等因素的影响，根据上述因素建立的列线图模型用于育儿儿童 复发具有较高的准确度与区分度。参考文献：徐倩，周敏 年原发性免疫性血小板减少症的调查和管理：国际共识报告更新儿童部分解读 中国实用儿科杂志，：（，），：，（），：张爱军，刘芹芹，浦婷 儿童免疫性血小板减少症的规范治疗与管理 临床儿科杂志，：，：，：，：倪鑫，申昆玲，沈颖诸福棠实用儿科学（第八版）北京：人民卫生出版社，：中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南改编工作组，中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会 中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南（版）中华儿科杂志，：，：，：，：，：，：，：，：沈晨涛 儿童免疫性血小板减少症复发危险因素的调查及其预测模型的构建 ，：，：，：，：，：，：，：，（），：，：，：