法布里病诊治经验.pdf

本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有D0I:10.3969006-298X.2023.05.011肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第5期2023年10 月.453法布里病诊治经验李恒关键词法布里病发病机制临床表现治疗底物三已糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)在组织中贮积,引起多脏器病变甚至危及生命。FD按临床表现分为经典型和迟发型。中国法布里病诊疗专家共识（2 0 2 1年版）统计资料显示，目前国内诊断为FD的患者中6 6.1%男性患者为经典型，7 5%女性患者为迟发型。FD临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累。患者多在青少年时期出现症状，多表现为四肢神经痛等，成年后患者肾脏、心脏、脑症状逐渐表现，并加重成为导致患者死亡的主要原因。Fabry患者肾脏受累常见发病年龄为10 2 0 岁，主要表现为血尿、蛋白尿（部分表现为肾病综合征）、夜尿增多、肾小管酸中毒等，随着病情进展，患者肾小球滤过率逐渐下降，约30%的患者在30 岁左右进展至终末期肾病。【作者单位】浙江大学医学院附属第一院肾脏病中心（杭州，310006)（李恒：副主任医师，现任中华预防医学会肾脏病防控专委会委员、中国药理学会肾脏药理委员会委员、浙江省医学会肾脏病学分会委员、中华国际医学交流基金会中华肾脏病防治专项基金秘书长等）法布里病（Fabrydisease,FD)是一种较为罕见的X染色体连锁遗传病，是一种溶酶体贮积症,新生儿中FD的发病率为1/1 0 0 0 1/40 0 0 0。FD的发病机制是因GLA基因突变导致半乳糖苷酶A(-GalA）活性降低或完全缺失，导致代谢因FD发病率较低，临床表现多样,加之接诊医生对该病认识不足,确诊较为困难。有统计表明FD患者平均需就诊6 次以上方能确诊。要提高FD的诊断率，需加强对儿科、神经内科、肾内科、心内科、消化内科、眼科和皮肤科等相关科室医生的教育，并充分发挥多学科联合诊治的作用。家系筛查对FD的诊断非常重要，有研究表明平均每位先证者家族中可筛查出5位以上FD患者。另一策略是对特定表现的高危人群进行筛查，比如不明原因的肥厚性心肌病者、男性终末期肾病者等。这些人群的筛查往往也能诊断出不少FD患者。对疑似FD患者除通过临床表现诊断外，还可通过干血纸片采集外周血进行-Gal A酶活性、生物标志物Lyso-GL-3水平和GLA基因检测予以确诊。肾活检对Fabry患者确诊亦有重要作用。在光镜下,FD具有显著的特征：肾小球细胞（尤其是脏层上皮细胞）体积显著增大且空泡化，在电镜下可见相应组织细胞（如肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞)胞质内充满嗜钱性“髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，小体内部呈层状，类似洋葱皮或髓鞘结构,是溶酶体糖脂贮积症的典型病理特征。目前FD主要依赖对症治疗和酶替代治疗（ER T）,基因治疗也已进入临床研究阶段。对症治疗包括缓解疼痛、延缓肾衰、营养支持等。酶替代治疗是一种特异性治疗，通过外源性补充重组的-Gal A促进GL-3的分解,以减少GL-3和Lyso-GL-3在组织和器官中的贮积，从而阻止或延缓病变进展并减轻临床症状。基因治疗是通过基因导入技术，将-Gal A基因导人患者细胞内,使之能持续产生有活性的-GalA,从而从根本上治疗FD。目前浙江大学医学院附属第一院肾脏病中心已收治FD患者2 0 余例,因药物获取的原因绝大多数患者使用的是阿加糖酶（治疗剂量1.0 mg/kg,每2周静脉滴注1次）治疗。目前有15例患者在我科（本文编辑陈婷）上接第48 0 页）贺倩）（本文编辑Vol.32No.5Oct.2023JNephrolDialyTransplant：454长期随访,其中2 例女性、13例男性。13例男性患者均为经典型，酶活性低，临床表现重,其中5例患者已肾移植，1例患者行血液透析治疗。患者接受阿加糖酶治疗初始输注速率不应超过0.2 5mg/min（15m g/h），以最大限度地减少发生输液反应。当出现轻度或中度输液反应，可在减慢输注速率之后约0.15mg/min（10 m g/h）和（或）接受抗组胺剂、非体抗炎药和（或）地塞米松预处理之后继续治疗。一旦患者耐受输注,缓慢增加输注速率（每30min翻倍，直至达到最大速率0.2 5mg/min）。患者行ERT8次后，在可耐受情况下，每次输注速率增加35mg/h,直至输注最少完成时间为90 min。FD 患者在ERT期间应避免与氯喹、胺碘酮、苯醌或庆大霉素等抑制-Gal A活性药物同时使用。患者接受ERT后酶底物水平均显著降低，大多患者临床表现也有所缓解，如肢端疼痛减轻、蛋白尿稳定或减少、22 HUANG Y,ZHOU J,WANG S,et al.Indoxyl sulfate induces intestinalbarrier injury through IRF1-DRP1 axis-mediated mitophagy impair-ment.Theranostics,2020,10(16):7384-7400.23 QIU J,HELLER J J,CUO X,et al.The aryl hydrocarbon receptor reg-ulates gut immunity through modulation of innate lymphoid cells.Im-munity,2012,36(1):92-104.24 QIU J,ZHOU L.Aryl hydrocarbon receptor promotes RORyt*group 3ILCs and controls intestinal immunity and inflammation.Semin Immu-nopathol,2013,35(6):657-670.25 ZINDL C L,WITTE S J,LAUFER V A,et al.A nonredundant role forT cell-derived interleukin 22 in antibacterial defense of colonic crypts.Immunity,2022,55(3):494-511.el1.26 PRASAD SINCH N,NAGARKATTI M,NAGARKATTI P.From Sup-pressor T cells to Regulatory T cells:How the Journey That Began withthe Discovery of the Toxic Effects of TCDD Led to Better Understand-ing of the Role of AhR in Immunoregulation.Int J Mol Sci,2020,21(21):7849.27 PAONE P,CANI P D.Mucus barrier,mucins and gut microbiota:theexpected slimy partners?.Gut,2020,69(12):2232-2243.28 ZHANG M,YANG L,ZHU M,et al.Moutan Cortex polysaccharide a-meliorates diabetic kidney disease via modulating gut microbiota dy-肾功能保持稳定等。少数患者在初始ERT时，表现为输注时肢端疼痛加重、消化道反应等，但数次输注后上述反应消失。对于持续ERT的FD患者，接受治疗前后除常规评估外，还应每3个月检测Lyso-CL-3浓度,进行疗效监测，并阶段性根据Mainz严重程度评分指数（MSSI)对总体情况、肾脏系统、心血管系统、神经系统等进行评估。治疗和随诊过程中除关注患者肾脏状况外,更需严密监控患者心脏、神经系统等表现，并积极与其他科室合作共同给予患者及时有效的治疗。由于ERT需终身持续且价格昂贵，如有条件应积极为FD患者创造基因治疗等新型治疗的机会。收稿日期2 0 2 3-0 3-2 1namically in rats.Int J Biol Macromol,2022,206:849-860.29 WANG P,GUO R,BAI X,et al.Sacubitril/Valsartan contributes toimproving the diabetic kidney disease and regulating the gut microbiotain mice.Front Endocrinol(Lausanne),2022,13:1034818.30 JIANG H,ZHANG Y,XU D,et al.Probiotics ameliorates glycemiccontrol of patients with diabetic nephropathy:A randomized clinicalstudy.J Clin Lab Anal,2021,35(4):e23650.31 LI Y J,CHEN X,KWAN T K,et al.Dietary Fiber Protects against Dia-betic Nephropathy through Short-Chain Fatty Acid-Mediated Activationof G Protein-Coupled Receptors CPR43 and GPR109A.J Am SocNephrol,2020,31(6):1267-1281.32 DREKONJA D,REICH J,GEZAHEGN S,et al.Fecal MicrobiotaTransplantation for Clostridium difficile Infection:A Systematic Re-view.Ann Interm Med,2015,162(9):630-638.33 HU Z B,LU J,CHEN P P,et al.Dysbiosis of intestinal microbiota me-diates tubulointerstitial injury in diabetic nephropathy via the disrup-tion of cholesterol homeostasis.Theranostics,2020,10(6):2803-2816.收稿日期 22023-03-29