反刍动物肌内脂肪沉积的分子机制研究进展.pdf

NO.212023综述养饲料研究FEEDRESEARCH反动物肌内脂肪沉积的分子机制研究进展施建川12.3梁艳萍2.3丛海涛4秦涛4杨果果2,3,5，6*（1.宁夏大学农学院，宁夏银川7 50 0 2 1；2.中国科学院西北生态环境资源研究院甘肃省寒区旱区逆境生理与生态重点实验室，甘肃兰州7 30 0 30；3.中国科学院西北生态环境资源研究院干旱区生态安全与可持续发展重点实验室，甘肃兰州7 30 0 30；4.山东土地自然资源产业发展研究院，山东济南2 50 0 0 0；5.东营市黄三角生物遗传与分子精准育种重点实验室，山东东营2 57 0 0 0；6.山东省土地发展集团有限公司，山东济南2 50 0 0 0）摘要：肌内脂肪（IMF）含量是影响肉品质的关键指标，IMF对嫩度、大理石纹等感官指标性状具有正向影响。肌内脂肪祖细胞存在于肌肉纤维的间质中，而背最长肌、胸肌、股肌等骨骼肌是IMF沉积的主要场所。调节肌肉内脂肪祖细胞数量，增强成脂因子功能，向富含脂滴的脂肪细胞分化，对促进IMF沉积、改善肉类的适口性具有重要意义。因此，文章从反幺动物IMF细胞的分化来源、IMF的沉积分子机制等方面进行阐述，为科学高效选育具备高品质肉用性状的新品种反乌动物提供参考。关键词：反垒动物；肌内脂肪沉积；肌内脂肪祖细胞中图分类号：S813.1文献标识码：A文章编号：10 0 2-2 8 13（2 0 2 3）2 1-0 17 5-0 5Doi:10.13557/ki.issn1002-2813.2023.21.034Research progress on molecular mechanisms of intramuscular fat deposition in ruminantsSHI Jian-chuanLIANG Yan-pingCONG Hai-taoQIN TaoYANGGuoAbstract:IMF content is a key index affecting meat quality,and IMF has a positive effect on sensory indexes such astenderness and marbling.Intramuscular adipose progenitor cells reside in the interstitium of muscle fibers,while skeletalmuscles such as longissimus dorsi,pectoralis muscle and femoris muscle are the main sites of IMF deposition.Expandingintramuscular adipose progenitor cells pool and enhancing their commitment to adipogenic fate,in addition to theirdifferentiation into lipid-laden adipocytes,provide attractive targets to facilitate marbling fat deposition thus improvepalatability of meat.Therefore,the paper expounds the deposition mechanism of animal intramuscular fat,in order toprovide data support for the breeding of new high-quality livestock breeds.Key words:ruminant;intramuscular fat deposition;intramuscular adipogenitor cells肌内脂肪（IMF）是指沉积在肌肉内部的脂肪，主要分布在肌外膜、肌束、肌内膜上。IMF含量是决定肉价格的主要因素，被认为是影响畜禽肉品质的重要指标。齐婧等 2 研究表明，IMF可分离和稀释肌束膜的胶原纤维，破坏肌内结缔组织结构从而增加肉的韧性。IMF沉积是动物脂肪合成代谢的结果，受品种、年龄、性别因素和环境等因素影响 3。一般来说，IMF是动物体发育较晚的组织，IMF沉积受摄入营养水平的影响较大。因此，解析动物脂肪沉积的分子调控机制，优化IMF沉积性状，第一作者：施建川，硕士，研究方向为动物营养与肌内脂肪调控。通信作者：杨果，博士，研究员，博士生导师。基金项目：黄三角乡村振兴产业技术创新中心与示范基地建设（项目编号：E141050101）；宁夏回族自治区重点研发计划项目（项目编号：2 0 2 0 BBF02003）；宁夏回族自治区重点研发计划重点项目（项目编号：2 0 19 BBF02016）收稿日期：2 0 2 3-0 3-0 7改善肉品质，是畜牧业发展的重要研究方向。本文主要对肌内脂肪细胞的来源、IMF代谢、IMF沉积的分子调控机制进行综述1IMF细胞的来源IMF的沉积是融合侵入性、增生性和肥大性的生物学过程，高含量的IMF通常反映的是脂肪细胞数量增加而不是体积增大。脂肪细胞起源于中胚层的间充质多能干细胞（MSCs）5，M SCs 分化为前脂肪细胞和成纤维祖细胞，分布在血管基质（SVF）和骨髓中l。研究发现，某些MSCs由神经外胚层产生。Takashima等 7 诱导Soxl+神经上皮细胞分化生成MSCs谱系细胞，生成成熟脂肪细胞。Uezumi等 8-9 1从骨骼肌中分离出血小板生长因子受体+（PD G FR+）间充质干细胞，该细胞具有分化为脂滴丰富的脂肪细胞和表达I型胶原的成纤维细胞的双重潜能，命名为成纤维（FAPs）/成脂祖细胞。Aaron等 10)研究表明，肌肉中分离出的CD34+/Scal+FAPs具有强烈的脂肪分化潜能，利用Myf5-cre介导的谱系追踪发现FAPs源自Myf5一谱系。Liu等研究发现，利用遗传NO.212023饲料研究FEEDRESEARCH养综述谱系追踪法IMF细胞可由Pax3-、M y f 5-非成肌细胞系诱导分化。Myf5+谱系是棕色脂肪细胞的来源。Sanchez-Gurmaches等112 1研究发现，Myf5+系的分化更为广泛，可以诱导生成白色脂肪细胞。综上所述，IMF细胞具有丰富的细胞谱系来源，但这些细胞谱系均存在异质性，其确切的分化来源还需进一步探究。IMF细胞的分化及来源见图1。外胚层神经轴旁中胚层Myf5细胞上皮细胞MSCs细胞Sox1+神经上皮细胞V15+卫星细胞前脂肪细胞PPAR-YPPAR-yTFABP4IC/EBPsTFAPSZFP4231FABP4SREBF-1C成熟脂肪细胞白色脂肪细胞图1IMF细胞的分化及来源2肌内、肌间脂肪合成与代谢IMF的合成包括脂肪酸（FA）的从头合成和甘油三酯（TG）的合成两条途径，不同物种FA的合成场所也有所不同。猪FA的合成场所在脂肪组织中，家禽FA的合成场所在肝脏中，反台动物IMF以瘤胃挥发性脂肪酸（VFA）为主要原料在脂肪组织中合成 13-14。反台动物将多糖酵解成乙酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸，乙酸盐在胞质内转化为乙酰辅酶A参与FA合成，丙酸盐进入线粒体三羧酸循环（TCA）并作为生成葡萄糖的底物。Yao等 15研究发现，TCA连接了多个合成代谢途径，其中柠檬酸被输送到胞质内，转化为乙酰辅酶A促进脂质的合成。FA从头合成以乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A为碳源，在还原性辅酶1（NADPH）、脂肪酸合成酶（FAS）的作用下合成长链脂肪酸。TG的合成则以3-磷酸甘油为原料，在甘油激酶和酰基转移酶的催化下与胞内脂肪酸结合 6。反台动物脂肪合成代谢途径见图2。甘油三酯饮食甘油激酶酰基转移酶糖葡萄糖长链脂肪酸磷酸二羟导B-磷酸-甘油丙酮+生NADPHFAS烯醇式丙酮酸丙二酰CoA草酰乙酸苹果酸丙酮酸乙酰CoA乙酰CoA-丙酮酸乙酰柠檬酸柠檬酸、草酰乙酸瘤胃发酵a-酮戊二酸TCA循环瘤胃发酵：琥珀酸CoA丙酸线粒体图2反乌动物脂肪合成代谢途经3影响IMF沉积的重要分子调控通路3.1腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路AMPK是脂质代谢的关键调控因子，介导乙酰CoA羧化酶（ACC）的磷酸化，降低丙二酰辅酶A的浓度，缓解对肉碱棕榈酰转移酶（CPT1）的抑制，促进葡萄糖的摄取、加速脂质的氧化分解U-18。A M PK 通过磷酸化激活脂肪生成相关因子，将固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c）石磷酸化从而减少FAS、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的表达并抑制脂质的合成。钒（IV）与4-氯二吡啶酸（VOdipic-CI）配合物、柴胡皂苷A（SSA）、柴胡皂苷D（SSD）等可激活AMPK活性，显著下调过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）、CCAAT-增强剂结合蛋白（C/EBP）、SR EBP-1c、脂联素（LPL）等转录因子的表达，降低脂肪酸结合蛋白4（FA BP4）、FA S、LPL等脂肪生成基因表达，抑制TG的形成 2 0。MiR-122是一种与脂质沉积成正相关的非编码RNA分子，可通过与沉默信息调节因子（SIRT）的3 未翻译区（3-UTR）结合抑制其表达，抑制丝氨酸/苏氨酸（LK B1）/A M PK 信号通路，促进脂肪生成 2 13.2磷酸腺苷-蛋白激酶(cAMP-PKA)信号通路当胰岛素、神经递质与G蛋白偶联受体（GPR）结合时，ATP在腺苷酸环化酶（AC）催化下合成环磷酸腺苷（cAMP），c A M P激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA），通过调节下游蛋白质靶点，参与骨骼肌、脂肪组织中糖脂代谢 2-2 3。Zhou等 2 发现，乳酸可激活G蛋白偶联受体8 1（GPR81），抑制cAMP-PKA信号通路，促进TG的积累，显著降低cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和反应序列结合蛋白（P-CREB）的丰度，使AMPK、激素敏感脂肪酶（HSL）等相关脂肪生成因子下调，SREBP-1c、PPA R-等相关脂肪生成因子上调。二丁基cAMP（d b c A M P）可提高前脂肪细胞中cAMP和PKA的活性，提高CREBmRNA的表达，抑制前脂肪细胞的分化、促进IMF细胞代谢 2 5。肌肉抑制素（MSTN）基因可激活cAMP-PKA信号通路，提高甘油三酯脂肪酶（ATGL)和HSL的表达和酶活性，促进脂滴的分解，减少脂肪的堆积 2 6。在3T3-L1前脂肪细胞分化中，cAMP-PKA信号通路激活下游反应元件CREB，提高C/EBP表达，下调控抗脂转录因子，从而促进前脂肪细胞分化 2 7 3.3Wnt/-连环蛋白（-catenin）信号通路Wnt/-catenin信号通路能够负向调控脂肪形成，抑制特异性表达标记物（PPAR、C/EBP）表达及前脂肪细胞分化 2 8。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白类似蛋白1（SPA R L1）可调节Wnt/-catenin通路相关基因的表达、影响前脂肪细胞的分化，SPARL1过表达时可显著提高Wnt10的表达，降低PPAR、C/EBP的表达 2 9。Keats等 30 研究发现，Wnt/-catenin途径中，-catenin作为Wnt的第二信使发挥重要的调节作用，当其完全缺失后诱导Wntl1增强，促进脂肪生成，高水平的葡萄糖可选择性增强Wntll表达，并通过Wnt/蛋白激酶C（PK C)途径刺激脂肪的形成。-catenin的水平对FAPs的分化方NO.212023饲料研究FEEDRESEARCH综述心向起到决定性作用，Wnt5a通过-catenin依赖的方式抑制PPAR-的表达，从而抑制FAPs的成脂向分化31。韩牛阀割后，Wnt/-catenin通路表达下调，Wnt拮抗剂分泌型卷曲相关蛋白（SFRP4）和PPAR的表达增加 32,促进了IMF的沉积。4参与IMF合成代谢的关键因子4.1过氧化物酶体增殖剂激活受体PPARs是脂肪形成的主要调节因子，是诱导前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化的关键开关 33。Muruganandan等 34研究表明，PPAR1在细胞中广泛表达，PPAR2在脂肪细胞内特异性表达，促进脂肪组织对TG的吸收和储存。PPAR也可与其他转录因子结合，调控前体脂肪细胞的分化和脂质代谢。成纤维细胞因子（FGF1O）可促进KLF3、K LF9、K LF13表达，促进PPAB和C/EBP协同调控山羊IMF沉积，促进KLFI4调控脂质代谢 35。Deng等 30 研究发现，miR-27a过表达可显著下调PPAR和视黄醇（RXR），促进绵羊前体脂肪细胞的增殖，抑制细胞TG的积累。Xiao等 2 9 研究发现，半胱氨酸分泌蛋白1（SPARCL1）在前脂肪细胞分化阶段过表达，抑制PPAR、C/EBP、LPL、胰岛素样生长因子1（IGFI）表达，显著抑制TG的含量和脂滴积累。4.2脂肪酸结合蛋白脂肪酸结合蛋白日（FABP）是分子大小为14 16 kDa的细胞内小蛋白质，负责脂肪酸从细胞膜运输到脂肪酸利用的细胞内部位。FABP家族的所有成员均与IMF沉积密切相关，中心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）在IMF沉积中发挥了重要作用 37。Lang等 37 研究表明，H-FABP对乌拉羊早期肌内脂的沉积具有影响，在背最长肌的第2 2 1d，H-FA BP的表达逐渐下降，而在2 1d后H-FABP的表达与背最长肌IMF含量呈正相关。FABP4是脂肪细胞中含量最丰富的蛋白质之一，能够与PPAR和HSL相互作用，参与长链脂肪酸（LCFA）的运输和代谢，过表达时促进TG合成，在维持脂肪细胞稳态和脂肪生成方面具有重要作用 38。Wang等 39 研究表明，FABP3和FABP4在骨骼肌发育不同时期表达存在差异；在羔羊出生后6 0 d，FA BP3在山羊骨骼肌的表达达到顶峰，在出生后9 0 d表达下调，且与IMF含量呈正相关。FABP4与IMF细胞的增殖呈正相关，对IMF细胞的体积的增大的影响程度较轻，FABP4的表达水平与IMF细胞的最小体积显著相关，表达水平越高细胞体积越小 40 4.3锌指蛋白42 3锌指蛋白42 3（ZFP423）是一种多锌指转录因子，是前脂肪细胞分化的重要调控因子，作用于PPAR和其他富含前脂肪细胞基因上游，在许多前脂肪细胞系中高度表达 41。当低成脂细胞中ZFP423过表达时，其成脂潜力显著增强，与高成脂细胞的成脂潜力相当，ZFP423可促进PPAR和C/EBP的表达，抑制转化生长因子（T G F-）的表达，抑制成纤维分化，诱导肉牛间质血管细胞成脂向分化 42。Bta-miR-23a通过抑制ZFP423的表达从而抑制FAPs细胞的成脂分化，抑制相关基因表达和脂滴的积累 43，可通过靶向抑制bta-miR-23a的表达促进早期IMF的沉积5非编码RNA对反动物IMF沉积的调节MicroRNAs（m iR NA s）是基因表达的重要转录后调控因子，在动物早期发育、细胞增殖和分化、细胞凋亡、癌基因表达及抑制、脂肪代谢等方面发挥重要作用(4。研究发现，许多miRNA可通过靶向调节PPARs、C/EBP等因子调控脂肪细胞的分化和脂质沉积。Han等 45对2 月龄和12 月龄敖汉细毛羊背最长肌RNA转录组测序，miR-193a-5p在3T3-L1前脂肪细胞中高表达，通过与乙酰辅酶A酰基转移酶2（ACAA2）基因的3-UTR区结合，抑制前脂肪细胞的增殖和PPAR、C/EBP等特异性表达标记物。Zhang等 46 对比高IMF和低IMF延边牛背肌RNA转录组测序发现，miRNA相关靶点主要与骨骼肌细胞分化和发育有关，bta-miR-22-3p可以通过WFIKKN2基因调节成脂分化，促进IMF的沉积。Li等 47 研究发现，miR-27a通过靶向肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT IB）调控前脂肪细胞中脂滴的合成和积累，CPTIB的过表达导致绵羊前体脂肪细胞中脂质积累显著增加。Chen等 48 研究发现，miR-376a是牛脂肪细胞分化的潜在表观遗传调控因子，能够抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKI）、CDK2、增殖细胞核抗原（PCNA）、C/EBP、FA S和PPAR等标记基因的mRNA和蛋白的表达，抑制前脂肪细胞分化。Liu等 49 研究发现，miR-340-5p直接作用于ATF7转录因子的3-UTR区，在绵羊脂肪形成早期显著抑制ATF7的表达促进脂肪细胞的分化，在绵羊脂肪形成后期抑制作用减弱，促进脂滴形成。Long等 50 研究发现，Bta-miR-493在日本黑牛背肌中的表达显著高于秦川牛，具有促进前脂肪细胞的增殖的功能。IncRNAs是指长度超过2 0 0 nt的一类非编码RNA，在物种间的保守性较低，具有显著的时间和空间表达特异性且功能广泛，在脂质的积累中发挥直接或间接的作用 51。Han等 51研究发现，MSTRG.4051.3-FZD4、MSTRG.16157.3-ULK1等IncRNAs与IMF沉积下调有关，分别参与AMPK信号通路、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等，调控脂质代谢和脂质积累。Zhu等 52 研究发现，IncRNA210在脂肪组织中高度表达，上调PPAR和C/EBP的表达促进脂质的积累，并随着水牛IMF含量的增加而上调表达。Liu等 53筛选出10 7 个差异表达的IncRNAs，I n c R NA s 通过靶向调控mRNA参与不饱和脂肪酸的生物合成，调节脂肪酸的代谢和脂肪的沉积。CircRNAs是在真核细胞中表达的内源性共价闭合环状非编码RNA，可与RNA结合蛋白结合，调节基因表达NO.212023178养综述饲料研究FEEDRESEARCH和蛋白质翻译，参与编码蛋白质、细胞通信和信号转导 54。Zhao等 5从敖汉羊背最长肌鉴定出CircRNA455-miR-127、Ci r c R NA 455-m i R-2 9 a 等可能参与了IMF沉积过程，CircRNA6496及其源基因在Wnt信号通路中高表达，加速脂质降解，减少脂肪沉积。Shen等 50 研究表明，CirclNSR通过抑制胎儿时期的miR-15/16家族基因和成脂分化相关基因的表达，减少脂质的形成，过表达时显著促进前脂肪细胞的增殖，确保肌内前脂肪细胞具有足够数量。Feng等 57 研究发现，CircMARK3促进PPARFABP4等特异性标记物的表达，前脂肪细胞的分化以及胞内脂滴的形成6展望IMF细胞的来源、脂肪的合成代谢、IMF沉积调控网络相关研究已取得较大进展。评估IMF组织基因表达，充分了解IMF沉积的分子机制和发育关键时期，可能影响脂肪祖细胞的分化。研究者需探索调控IMF沉积的方案，优化IMF沉积和提高饲料效率，最大限度地发挥反台动物的生产潜力，提高肉类生产效率和质量，满足消费者对优质肉食品的需求。目前对IMF的沉积机制仍然有许多问题需要探索，为精准调控肉类生产各个阶段提供依据。参考文献1柏琴,张翔飞,罗晓林,等.不同年龄段放牧耗牛生长发育及肌内脂肪沉积规律).动物营养学报,2 0 2 2,34(8):512 6-5135.2齐婧,谭娅,王婧,等.非编码RNA调控畜禽肌内脂肪沉积的研究进展D.中国畜牧杂志,2 0 2 2,58(9):114-12 1.3 Nguyen D V,Nguyen O C,Malau-Aduli A E O.Main regulatoryfactors of marbling level in beef cattlej.Veterinary and Animal Science,2021,14:100219.4 Valenzuela J L,Lloyd S S,Mastagliad F L,et al.Adipose invasion ofmuscle in Wagyu cattle:Monitoring by histology and melting temperatureDJ.Meat Science,2020,163:108063.5 Covas D T,Panepucci R A,Fontes A M,et al.Multipotent mesenchymalstromal cells obtained from diverse human 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