达希纳正确给药和不良事件管理课件.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,*,TAS-PM001/01-3/2010,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,达希纳,TM,：药代动力学,吸收,绝对生物利用度未知；大约,30%,的达希纳,TM,被吸收,峰浓度,(T,max,),：口服给药后,3,小时达峰,吸收可饱和,分布,大约,98%,达希纳,TM,与血浆蛋白结合,血液,血浆比,0.68,代谢,在肝脏通过,CYP3A4,代谢,尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分,消除,7,天内约可排泄超过所给药物剂量的,90%,，主要从粪便排泄,消除半衰期约为,17,小时,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,1,进食后峰浓度和曲线下面积,(AUC),比空腹时高,饭后,30,分钟和,2,小时口服药物的生物利用度分别提高了,29%,和,15%,达希纳,TM,与食物有相互作用,15%,29%,82%,33%,55%,112%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,120%,便餐后,2,小时,便餐后,30,分钟,高脂餐后,30,分钟,AUC,C,max,Tanaka et al.,J Clin Oncol,26:2006(June 20 supple;abstr 3095).,2,400 mg BID,，间隔,12,小时给药,服药前,2,小时和服药后,1,小时不能进食,不推荐增加剂量至,600 mg BID,，不应该进行临床试验以外的治疗方案,尚无达希纳,TM,用于儿童的临床研究,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,达希纳,TM,：推荐和批准的给药方案,3,达希纳,TM,：,2,种推荐的服药时间,早起者,:,早晨,6,点服药,7,点吃早餐,晚上,6,点服药,7,点吃晚餐,晚起者,:,早晨,8,点吃早餐,10,点服药,晚上,8,点吃晚餐,10,点服药,4,达希纳,TM,：,特殊人群的推荐剂量,儿童和青少年患者,不,推荐,用于,18,岁,以下,的儿童和青少年,老年患者,65,岁的老年患者不需要特别的剂量调整,肾功能障碍的患者,肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整,，,因为,达希纳,TM,只,有,一小部分,通过,肾脏代谢,肝,损害,的患者,不,推荐,用于转氨酶高于正常上限,2.5,倍或者胆红素高于正常上限,1.5,倍的患者,5,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,达希纳,TM,：特殊警告和注意事项,血清脂肪酶,观察到血清脂肪酶升高,有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎,乳糖,达希纳,TM,胶囊中含有乳糖,达希纳,TM,不推荐,用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖,-,乳糖吸收不良疾病的患者,6,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,妊娠,目前尚缺乏孕妇服用达希纳,TM,的资料,妊娠期间不宜服用达希纳,TM,如妊娠期间服用达希纳,TM,，必须告知其对胎儿可能的危害,育龄期妇女在服用达希纳,TM,期间应建议其同时进行有效的避孕,哺乳,尚不清楚达希纳,TM,是否从人体乳汁中排出,服用达希纳,TM,的妇女不应哺乳,达希纳,TM,：特殊警告和使用注意事项,7,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,能,增加,达希纳,TM,血清浓度的药物,CYP3A4,抑制剂,强,CYP3A4,抑制剂不能和达希纳,TM,同时服用,包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂,能,减少,达希纳,TM,血清浓度的药物,CYP3A4,诱导剂,同时服用,CYP3A4,诱导剂可能降低达希纳,TM,暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物,包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草,达希纳,TM,：与其他药物的相互作用,8,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,达希纳,TM,可使下列药物改变血清浓度,达希纳,TM,是,CYP3A4,，,CYP2C8,，,CYP2C9,，,CYP2D6,的抑制剂,健康志愿受试者口服一次剂量的达希纳,TM,及咪达唑仑后，咪达唑仑的血药浓度会增加,30%,应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物,食物的影响,应避免进食柚子汁及其他能抑制,CYP3A4,的食物,达希纳,TM,：,与其他药物的相互作用,9,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,总 结：正确的给药方式，确保患者从治疗中获益,达希纳,TM,适应症,:,用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（,Ph+CML,）慢性期或加速期成人患者,。,达希纳,TM,标准剂量是,:400mg BID,间隔,12,小时给药,.,达希纳,TM,和食物有相互作用,在,服药前,2,小时和服药后,1,小时之内不能进食,注意低脂饮食,避免达希纳,TM,和其他药物互相作用,导致血清浓度的改变而影响疗效和安全性,10,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,积极处理不良反应确保患者从治疗中获益,达希纳与格列卫交叉不耐受发生率低,3/4,级,所有级别,CML-CP,患者,3/4,级血液学实验室异常持续时间短且可处理,这些不良事件通常在治疗开始,8,周内发生，可预测,Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.,II,期临床试验（,CML-CP,）：,血液学不良事件持续时间短,易处理,可预测,13,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,患者百分比,（,%,）,53%,10%,54%,31%,58%,31%,80%,60%,40%,20%,0%,3/4,级中位持续时间,(,天,),8,15,22,3/4,级中位发生时间,(,天,),61,56,42,3/4,级中位持续时间,(,天,),8,15,26,3/4,级中位发生时间,(,天,),14,29,21,骨髓抑制发生率低、可预测、易处理,le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.,II,期临床试验（,CML-AP,）：,血液学不良事件发生率低,可预测,易处理,14,57%,25%,64%,42%,67%,41%,80%,60%,40%,20%,0%,患者百分比,（,%,）,中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,3/4,级,所有级别,达希纳,TM,血液学不良事件,骨髓抑制,与,CML-CP,患者相比，,CML-AP,患者接受达希纳,TM,治疗后出现,3/4,级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略高,骨髓抑制多发生在治疗的最初,2,个月，持续时间较短,推荐全血细胞计数在前两个月应该每,2,周检测一次，以后是每月检测一次或者视临床情况决定,通常可以通过暂停服药得到控制,15,le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.,达希纳,TM,推荐的剂量调整方案,暂停达希纳,TM,治疗,ANC 1.010,9,/L,或,血小板,5010,9,/L,达希纳,TM,起始剂量,400 mg,每日两次,ANC1.010,9,/L,或,血小板,1.010,9,/L,或,血小板,5010,9,/L,降低达希纳,TM,治疗剂量至,400mg,每日一次重新治疗,重新恢复达希纳,TM,治疗剂量至,400mg,每日两次,对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳,TM,治疗时可联合应用生长因子,2,周内,16,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,非血液学不良事件罕见,CP,（,N=321,）,AP,（,N=137,）,所有,AE,（,%,）,3/4,级,AE,（,%,）,所有,AE,（,%,）,3/4,级,AE,（,%,）,皮疹,31,2,21,0,瘙痒,26,1,18,0,恶心,25,1,9,1,乏力,20,1,9,1,头痛,18,2,8,1,腹泻,12,2,9,1,呕吐,13,1,NA,NA,便秘,13,1,9,0,达希纳,TM,治疗,CML-CP,和,AP,患者药物相关性非血液学,AE,多为轻中度，,3/4,级,AE,少见,Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.,le Coutre P,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.,17,推荐的非血液学不良事件处理方法,不良事件,处理方法,皮疹,局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗,瘙痒,抗组胺药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳,恶心,抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药,头痛,对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（,NSAIDS,）,乏力,精神兴奋药、运动和静养休息,便秘,通便药、泻药、增加膳食纤维的摄入,腹泻,止泻剂、调理饮食,显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量,400mg,每日一次,如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日,2,次，每次,400mg,18,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,达希纳,TM,和,QT,间期延长,体外试验数据显示达希纳,TM,能延长心室复极化,QT,间期,在健康志愿受试者中,QTcF,平均延长,7,毫秒,在稳定状态下,QTcF,间期平均延长：,慢性期患者为,5,毫秒,加速期患者为,8,毫秒,观察到,3,例患者（,500,毫秒,达希纳,TM,应该禁用于,QTc,间期延长或正处在高风险,QTc,间期延长的患者,低钾血症和或低镁血症,长,QT,综合征,无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现显著的心动过缓,应该避免与可能延长,QT,间期（如抗心律失常药）的药物同时服用,19,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,推荐的,QT,间期延长处理方案,在任一次剂量调整后,7,天应当进行心电图检查监测,QTcF,。在每次达希纳,TM,服药前,2,小时和服药后,1,小时应当避免进食,2,周之内,QTcF480 ms,2,周后,QTcF,在,450480 ms,之间,以原先的剂量（,400 mg BID,）重新开始治疗,降低剂量（,400mg,每日一次）重新开始治疗,如果再次出现,QTc480 ms,，应停止用药,CML NCCN 2009v2,暂停用药,如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平,20,总结,:,达希纳,TM,是耐受性良好的二代,TKI,总体来说，达希纳,TM,耐受性良好,达希纳,TM,引起的血液学不良事件一般是可逆的，可以通过暂停服药或降低剂量控制,非血液学不良事件发生率低，通过支持治疗可得到改善,达希纳,TM,应该慎用于,QT,间期延长或正处在高风险,QT,间期延长的患者,21,TASIGNA,(nilotinib)Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:,Novartis Pharma AG;September 2007.,