各类降糖药作用特点讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,各类降糖药作用特点,糖尿病的治疗,糖尿病教育,饮食控制,运动控制,降糖药物,血糖的自我监测,加磺脲类,加格列酮类,加用基础胰岛素或胰岛素强化,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,诊断,生活方式干预+二甲双胍,A1C,7%,否,是,*,加基础胰岛素,-最有效,否,A1C,7%,是,*,加磺脲类,-最便宜,A1C,7%,否,是*,加格列酮类,-没有低血糖,是*,A1C,7%,否,加基础胰岛素,A1C,7%,否,是,*,胰岛素强化,A1C,7%,否,是,*,*,每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到180mg/dL,处理：1.去除原因,2.与其它OHA(口服降糖药物)合用,3.与胰岛素联用,口服降糖药的种类,磺脲,类,双胍类,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,双胍类,增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，,减少肠道对葡萄糖的吸收，,增加胰岛素的敏感性。,双胍类药物作用机制,不增加胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2),Diabetes.3,rd,et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,二甲双胍药物动力学,小肠吸收,吸收半量时间0.9-2.6h,血浆半衰期1.7-4.5h,生物利用度50-60%,不与蛋白结合,在尿中以原型排出，12h内清除90%,二甲双胍的药理作用,抗高血糖药物,对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降,增加周围组织对GS的摄取和利用,减少胃肠道GS的吸收,抑制肝的糖异生，,在肝细胞膜水平上，恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制能力，从而减少肝糖原异生，减少肝糖输出,降血脂、降体重、降血压、降PAI(纤溶酶原激活物抑制剂1),改善胰岛素抵抗,降血糖幅度,单 用：空腹血糖20%以上,餐后血糖降低更明显,与SU联用：再降低20%,二甲双胍的优点,降糖作用明显，存在剂量,效应关系,最小有效剂量,0.5g,，,最佳剂量,2.0g,，,治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒,应用范围广泛，可用于,IGT,干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。,不增高血胰岛素水平，不增加体重，,具有调脂、抗凝作用,适应症,肥胖,T,2,DM,与,SU,联用,与,Insulin,联用（,T,1,DM,，,T,2,DM,）,禁忌症,严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病,DKA(,酮症酸中毒,),、,DK(,酮症,),严重感染、手术、创伤等应激状态,妊娠,血乳酸,3mmol/L,血肌酐,1.3m/dl,，急性心机梗塞，心肺功能不全为停药指征。,不良反应,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约,20%,头痛、头晕。少见,乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）,口服降糖药的种类,磺脲,类,双胍类,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,-糖苷酶抑制剂,淀粉 多糖 单糖（葡萄糖、果糖）,血液,主要作用：,抑制,糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收,。,餐后血糖曲线比较平稳。,糖苷酶,淀粉酶,（小肠上段）,a-糖苷酶抑制剂的作用机制,a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等。,其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。,小肠刷状缘的 a-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，,降低餐后高血糖,。,二、a-糖苷酶抑制剂的代谢途径,口服后很少吸收，主要由肠道降解或以原形从肠道排出。,对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。,对a-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化合物吸收 障碍。,-葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸,-葡萄糖苷酶抑制引起不良反应的原因,糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,排气、腹部鼓胀、腹泻,时 间,血 糖,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),临床疗效,以降低,餐后血糖为主,，约下降20%,空腹血糖下降10%左右,HbA1c也能逐渐下降,不升高血浆胰岛素浓度,剂量及用法,1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose）,50-100mg 3/日,2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose),0.2-0.3mg 3/日,餐前即刻或吃第一口饭时嚼服,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多,一般不产生低血糖,与,SU,、,胰岛素联用产生低血糖时,口服葡萄糖或静注葡萄糖,口服降糖药的种类,磺脲,类,双胍类,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）,1.,噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥,2.曲格列酮：1997年FDA批准,2000年3月FDA停用（肝毒性作用）,3.,罗格列酮,（文迪雅，Avandia），,1999年FDA批准,4.,吡格列酮,（艾汀，Actos）,1999年FDA批准,噻唑烷二酮,罗格列酮,吡,格列酮,曲,格列酮,O,CH,3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH,3,O,N,S,O,O,HO,H,3,C,CH,3,CH,3,O,主要作用机制,增加细胞核特异性受体：过氧化酶增殖子活化受体r(PPARr),在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达：,肌肉和脂肪细胞糖原合成酶,脂蛋白脂酶,葡萄糖激酶,葡萄糖转运体 4,作用的结果,减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸,肝输出葡萄糖减少,增加葡萄糖利用,剂量及用法,罗格列酮：4-8mg/日，分1-2次口服,吡格列酮：15-45mg/日，1/日,不良反应及注意点,贫血,水肿,使用中观察肝功能,女性使用避孕药者，可能避孕失效,严重心衰者忌用,起效较慢，,2-3,周后血糖开始下降,多囊卵巢者使用，可能受孕,有关文迪雅事件,2007年初新英格兰杂志首次报道心血管风险；,5月21日、22日新华社的两篇报道,美药管局建议糖尿病患者慎用文迪雅,以及,糖尿病药物文迪雅可能大幅增加心脏病死亡率,；,5,月23日，另一份权威医学杂志英国柳叶刀杂志发表文章认为，该研究“确实提出了一个值得关注的信号”，而且研究人员自己承认研究存在不足，也没得到其他更全面研究的证实，因此“为避免引起患者不必要的恐慌，医学界还需要更冷静地进行更周全的有关药物安全性的研究,有关文迪雅事件,国内医学界诸多权威也在接受媒体采访中呼吁，要对此事件予以更多的理性态度，患者不用恐慌，应该在医生的建议下决定如何使用该药。,专家名单里包括有上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民，国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实，北京协和医院内分泌科副主任医师肖新华，中日友好医院内分泌科主任医师李光伟，和中华内分泌协会副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任潘长玉等。,口服降糖药的种类,磺脲,类,双胍类,-,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,（餐时血糖调节剂）,有促进胰岛素分泌的作用，类似磺脲类,主要特点：,快速促进胰岛素分泌,与磺脲类的区别是：,药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。,品种及剂量,瑞格列奈,（诺和龙，Novonorm,Repaglinide),0.5-2mg 3/日,那格列奈,（唐力，Nateglinide,A-1466）,30-180mg 3/日,餐前即刻口服，,不进餐不服药,瑞格列奈的化学结构,化学名称:(,S,),-,2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH,2,CH,3,CH,3,CH,2,CH,H,CH,2,OH,CH,3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,Ca,+,K,+,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,Ca,+,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈的结合位点,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,格列奈类药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,格列奈类浓度,(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,药代动力学,瑞格列奈,血糖峰值：30分钟左右,半 衰 期：30-60分钟,血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟,餐后血糖下降开始时间：45分钟,持续时间：约4小时,特点,避免24小时连续刺激胰岛素分泌,低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4%,一般不产生夜间低血糖,体重增加不明显（1kg，安慰剂组1.6kg）,轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用,92%,经粪胆途径排出，无肾毒性作用,欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的,2,型糖尿病患者中安全使用口服药物,口服降糖药物的研究进展,长效,Glp,1,药物,DPPIV,抑制剂,普兰林肽,泛,PPAR,受体激动剂,SGLT,（钠依赖的,Glu,转运体）,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础,单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差,联合治疗的目的,改善糖代谢，长期良好的血糖控制,保护,细胞功能，延缓其衰退,减轻胰岛素抵抗,延缓、减少并发症的发生和死亡,单一药物不能满意控制血糖,不同作用机理的药物可以联合，扬长避短,一般联合应用,2,种药物，必要时可用,3,种药物,考虑费用,效果因素,2型糖尿病联合疗法的原则,口服药物的联合应用,促进胰岛素分泌制剂,（,磺酰脲类、餐时血糖调节剂,）,-糖苷酶抑制剂,双胍类,噻唑烷二酮类,降糖药的应用原则,同类口服降糖药不联用,磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始,口服降糖药联用一般不超过,2,种,严格掌握适应症和禁忌症,妊娠、哺乳期不用口服降糖药,口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素,2型DM治疗原则,肥胖者,饮食控制，运动锻炼，降低体重。,如无效：加,双胍类和,/,或,糖苷酶抑制剂,仍无效：加,磺脲类或胰岛素促泌剂,，也可加,胰岛素增敏剂,继发性失效：,a.,口服药联用胰岛素,b.,单用胰岛素,非肥胖者,饮食控制、运动锻炼,如无效：加,磺脲类或胰岛素促泌剂,仍无效：加,双胍类或糖苷酶抑制剂，也可加胰岛素增敏剂,继发性失效：,a.,口服药联用胰岛素,b.,单用胰岛素,谢谢,