从法规看生物类似药循证积累的必经之路课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,1,3,2,生物类似药亟需规范监管,法规对生物类似药的指引之途,生物类似药法规影响深远,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更佳、,剂量更低,3,例使用重组甘精胰岛素联合餐时胰岛素治疗血糖控制不佳的,T2DM,患者，将重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素并根据血糖控制情况调整胰岛素剂量后，,空腹血糖控制更佳,、胰岛素,剂量明显减少,转换治疗前后基础胰岛素剂量,基础胰岛素剂量（,IU,）,*病例一：转换前,4,天,vs.,转换后,4,天；,#,病例二：转换前,6,天,vs.,转换后,4,天,病例三：转换前,3,天,vs.,转换后,6,天,平均空腹血糖（,mmol/L,）,转换治疗前后平均空腹血糖,*,#,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,胰岛素生物类似药转为原研胰岛素血糖控制更平稳,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素后，,3,例,T2DM,患者的,血糖波动更小，血糖控制更平稳,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,病例一,病例二,重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素转换治疗前后,5,点,/7,点血糖谱比较,病例三,临床疗效存在差异的原因探讨,重组甘精胰岛素与原研甘精胰岛素临床疗效差异的可能原因,加强饮食运动教育,规范胰岛素注射技术,蛋白结构,生产工艺,免疫原性,注射装置,可控,因素,不可控,因素,药物本身的差异,行为规范的影响,张霞,等,.,重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的,3,例,2,型糖尿病患者病例分析,.,药品评价,2017,14(5):21-26,此类现象的产生，是,必然,还是,偶然,？,生物类似药,与,原研,药存在差异的根本原因在于？,化学仿制药,vs.,生物类似药,FDA.What are Generic Drugs?Accessed July 7,2014.(,https:/www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm,),CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）,2015,定义,对,小分子药物,而言,与参照药（一般指原研品）结构完全,相同,，并具备相同剂型、安全性、强度、给药途径、质量、疗效和适应症的,替代,品,化学仿制药,1,对分子量大、结构复杂的,生物制剂,而言,在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有,相似性,的治疗性生物制品,生物类似药,2,生物制剂仿制难度高，难以和原研药完全一致,Richard O.Dolinar,et al.J Diabetes Sci Technol.2014,8(1):179185,生物制剂,分子大且结构复杂,生产工艺复杂,异构性，且难以塑造,化学制剂,分子小，化学结构标准,标准的生产工艺,统一、可预测的结果，容易塑造,生物类似药,成分可能不同,生物活性可能不同,吸收性能有所不同,纯度差异可能影响免疫原性,需要进行药效学研究建立生物相似性,化学仿制药,相同的化学结构,相同的生物活性,生物利用度会因配方而变化,申请批准的药代动力学研究充分,生物制剂,仿制难度较高且与原研药在,成分、活性及免疫原性等方面存在较大差异,生物类似药的上市需满足更高标准,多种胰岛素生物类似药在相应的生物类似药法规颁布之前已投入市场,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Owens DR,et al.Diabetes Technol Ther 2012,14(11):989-896,国家,胰岛素,生物类似药,胰岛素生物类似药,上市时间,生物类似药法规,颁布时间,中国,Basalin,2005,2015,墨西哥,Bonglixan,2008,2011,印度,Basalog,2009,2011,印度,Glaritus,2009,2011,巴基斯坦,Basalin,2009,？,生物类似药若想在,欧盟、美国,等高度规范的市场获批上市，,则必须满足在生产工艺、,PK/PD,、疗效、安全性等方面的更高标准,1,3,2,生物类似药亟需规范监管,法规对生物类似药的指引之途,生物类似药法规影响深远,全球生物类似药法规的覆盖越来越全面,出于质量、疗效及安全性等多方面的考虑，众多国家陆续颁布生物类似药或专门针对胰岛素生物类似药的相关法规,Heinemann L,et al.Diabetes Technol Ther.2015,17(7):510-,5,26,全球对生物类似药的监管不断加强,WHO.GUIDELINES ON EVALUATION OF SIMILAR BIOTHERAPEUTIC PRODUCTS(SBPs)2009,；,EMA.Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 2014,；,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product,；,FDA.Guidance for Industry:Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product,；,CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则,（试行）,2015,；,FDA.Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017,；,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,FDA 2014,年,7,月发布,证明与参照药具有生物相似性的科学考虑,、,证明与参照药具有生物相似性的质量考虑,2017,年,1,月发布,生物制剂的非专利名称,、,生物类似药可互换性草案指南,EMA2005,年出台,生物仿制药指导原则,2014,年,4,月发布,关于包括重组人胰岛素和胰岛素类似物在内的生物类似医药产品的临床与非临床发展指南,CDE 2015,年,2,月发布,生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）,WHO 2009,年发布,生物类似药审评指南,综合篇,进阶篇,门槛篇,法规对生物类似药的指引之途,生物相似性,生物类似药开发严格的阶梯式要求,FDA,、,WHO,、,EMA,以及,CFDA,等权威机构对生物类似药的申请、审核均提出一系列阶梯化要求,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,Lavalle-Gonzlez FJ,et al.Postgrad Med 2014,126(6):81-92,；,CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则,（试行）,2015,生物类似药开发的阶梯式要求,动物研究,临床研究,上市后安全监测,结构与功能研究,动物毒性研究、,PK/PD,研究、免疫原性研究,人,PK,、,PD,对比研究,免疫原性对比研究,安全及有效性对比研究,药物警戒,案例：,Marvel,胰岛素生物类似药的上市申请,历经波折仍失败,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431;,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/845,；,Refusal of the marketing authorisation for Solumarv(insulin human),EMA/765377/2015,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2015,提交上市申请：,Marvel,速效胰岛素,Marvel,长效胰岛素,Marvel30/70,预混胰岛素,Marvel,在第,120,天撤回,上市申请：,Marvel,速效胰岛素,Marvel,长效胰岛素,Marvel30/70,预混胰岛素,Marvel,提交、撤回,上市申请：,Isomarv,Solumarv,Combimarv,Marvel,上市申请遭,CHMP,否决：,Solumarv,提交申请的档案,三种产品在,24,名健康志愿者中的,PD,单剂量、随机、交叉钳夹研究,不清楚同一受试者是否参与所有研究,PK,数据来自,PD,数据,526,例,T1DM,或,T2DM,患者的研究,6,个月双盲、对比研究以比较三种产品与参照药,6,个月开放延长研究（不在档案中）,主要终点：,24,周时的,HbA1c,水平,担忧,试验未设盲,未抑制内源性胰岛素,无评估钳夹技术成功的标准,无血糖维持情况的相关数据,担忧,未提供详细生产过程,无法证明用于临床研究的,Solumarv,可代表计划上市的批次,Marvel,胰岛素生物类似药,vs.,参照药,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754,生物类似药,参照药,Marvel,速效胰岛素,Marvel,长效胰岛素,Marvel30/70,预混胰岛素,原研重组常规人胰岛素,原研重组中效人胰岛素,原研重组预混人胰岛素,被拒原因一：未提供详细生产工艺,人类药用产品委员会（,CHMP,）：,Marvel,公司提交的申请未详细记录用于确保产品质量的验证程序（如,发酵、纯化,、化合物的,杂质,或,稳定性,的测定）,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,当改变市场上出售的蛋白质产品的生产工艺时，必须通过适当的分析测试、功能测定和,/,或动物,/,临床研究来评估变化的影响，以证明对安全性或有效性相关的,产品特性、剂量、质量、纯度或效力,无不利影响,FDA,Marvel,长效胰岛素：,未适当描述用于形成低精蛋白锌晶体的,精蛋白特征,且未详细记录其,制造、结晶,过程,Marvel,预混胰岛素：,未有处方研究表明其,30:70,混合物的,稳定性,被拒原因二：,PK/PD,数据存在缺陷,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,EMA,：,PK/PD,研究人群可选用正常体重的健康志愿者或,1,型糖尿病患者。由于健康志愿者具有存在内源性胰岛素的特点，可考虑,抑制内源性胰岛素,或校正测得的血清胰岛素浓度以评估内源性胰岛素,FDA,：,在评估两种产品的相似性时，,PK,、,PD,参数通常比临床疗效的终点更敏感，除另有规定外，,必须进行,PK,和,PD,对比性研究,EMA/FDA,PD,研究,PK,研究,PD,数据存在,不一致、信息缺失,及,统计误差,等问题,PD,研究选择,24,名健康男性志愿者进行，静脉低剂量胰岛素输注时,未抑制内源性胰岛素,分泌,PK,数据来自,PD,研究，,未进行独立的,PK,对比,研究,PK/PD,数据未显示生物等效性,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754,；,Kuhlmann,Marre.Br J Diabetes 10:90,9,7,EMA.Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues 2015,FDA,：,生物类似药与参照药在,PD,方面具有类似,剂量,-,反应曲线,，及相似,PK,曲线和临床免疫原性曲线,，则可说明两种产品无临床差异,EMA,：,PK,主要终点指标，,90%CI,在,80%,125%,的等效范围是可接受的,FDA/EMA,PK,PD,胰岛素（,U/mL,）,葡萄糖输注率（,mg/kg/min,）,时间（,h,）,时间（,h,）,相比于参照药，,Marvel,速效胰岛素未显示生物等效性，其葡萄糖输注速率与,PD,的总,AUC,在,80-125%,之间，,但第,1h,的,AUC,超出,45%,被拒原因三：有效性数据不支持生物相似性,纳入,526,例,T1DM,或,T2DM,患者进行,6,个月双盲、对比研究，以比较,Marvel,三种胰岛素产品与参照药的疗效,WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/845,符合方案的数据比例,比例（,%,）,中途退出研究的患者比例,比例（,%,）,与参照药的差异可归因于患者的需求、不依从及药物不良反应，,但所有原因均可能与其,耐受性更差,相关,被拒原因四：安全性数据缺乏且不支持生物相似性,主要安全性数据来源于有效性试验前,6,个月的双盲阶段,WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/000846 WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/845,产生胰岛素,IgG,抗体,不良事件,参照药组,试验组,参照药组,试验组,比例（,%,）,T1DM,患者的使用安全性,产生胰岛素,IgG,抗体,不良事件,参照药组,试验组,参照药组,试验组,比例（,%,）,T2DM,患者的使用安全性,非临床研究以及,PK/PD,研究结果不确定时，需进行安全、有效性对比研究,FDA,被拒原因五：免疫原性评估不足,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011 May 1;5(3):741-754,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,CHMP,指出，,Marvel,公司三种胰岛素产品针对免疫原性的评估不充足,免疫应答性质？,临床疗效？,不良反应？,研究人群？,至少通过,1,项临床研究,来比较生物类似药与参照药的免疫原性，并基于参照药，考虑免疫反应的严重程度和发生率,FDA,Marvel,胰岛素生物类似药上市申请被拒的原因分析,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431;,Heinemann L,et al.J Diabetes Sci Technol.2011,5(3):741-754;,Kuhlmann,Marre.Br J Diabetes 10:90,9,7;,WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Long Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/000846;WITHDRAWAL ASSESSMENT REPORT FOR Insulin Human Rapid Marvel,Procedure No.EMEA/H/C/845,Marvel,长效胰岛素：精蛋白特征、制造、结晶过程？,Marvel,预混胰岛素：稳定性？,PD,数据：不一致、信息缺失及统计误差,PK,：未进行独立,PK,对比研究,PK/PD,：未显示生物等效性,符合方案的数据比例低,中途退出研究的患者比例高,免疫应答性质？,临床疗效？,不良反应？,研究人群？,数据来源于有效性试验前,6,个月的双盲阶段,T1DM,患者不良事件及胰岛素,IgG,抗体比例高,原因,分析,生产,工艺,免疫,原性,PK/PD,有效性,安全性,有效性数据不支持生物相似性,PK/PD,数据存在缺陷,未提供详细生产工艺,免疫原性评估不足,安全性数据缺乏且不支持生物相似性,因无法提供免疫原性数据曾影响甘精胰岛素生物类似药上市,2009,年,8,月，,Basalin,在哥伦比亚上市申请被退回，其原因是无法提供免疫原性数据,Instituto Nacionalde Vigilanciade Medicamentosy Alimentos:Sala especializada de medicamentos y productos biolo gicos de la comisio n revisora,Acta No.31.Ministeriode la Proteccio n Social,Bogata,Repu blicade Colombia.2009,生物类似药上市后还需加强药物警戒,Giovanni Polimeni,et al.,Acta Diabetol,.2015,52:423431,FDA.Guidance for Industry:Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.2015,稳健的上市后安全监测是确保生物产品（包括生物仿制治疗性蛋白质产品）的安全性和有效性的重要组成部分,需考虑上市后的,安全性,检测,特定产品的安全性和,有效性,问题,咨询美国,FDA,确保满足具体的标准,FDA,随用药患者数量增加及患者特征的扩充，生物制品安全性的认知发生改变,需进行严密的药物,警戒监测,，以发现生物类似药与参照药间潜在的,安全性,差异,药物警戒可及早发现药物不良反应,生物类似药须有完善的上市后安全监测计划，为临床试验提供必要补充,Schellekens H.Nephrol Dial Transplant 2005,20(Suppl 6):vi3-vi9,；,Schellekens H,et al.J Immunotoxicol 2006,3(3):123-130,Eprex,：,-,重组人肾红细胞生成素；,PRCA,：纯红细胞再生障碍性贫血,20,世纪,90,年代末，在美国以外地区使用抗贫血药,Eprex,后发生纯红细胞再生障碍性贫血（,PRCA,）的患者人数显著增加,2002-2003,年使用,Eprex,发生,PRCA,的患者人数,美国以外,美国,美国以外地区，生产工艺调整,以“促红素,PRCA,事件”为例，如进行药物警戒则可及早发现不良反应,生物相似性,结构与功能研究,动物毒性研究、,PK/PD,研究、免疫原性研究,人,PK,、,PD,对比研究,免疫原性对比研究,安全及有效性对比研究,药物警戒,通过,通过,通过,通过,通过,通过,胰岛素生物类似药在亚洲的使用现状,亚洲糖尿病联合评估（,JADE,）显示，,23.9%,的患者接受原研胰岛素治疗，,6.9%,的患者接受胰岛素生物类似药治疗。使用胰岛素生物类似药的患者主要来自印度、菲律宾、中国和越南,使用胰岛素生物类似药患者的,HbA1c,较原研药组高,0.4%,，胰岛素剂量也偏高,2015 ADA 1023-P Utilization of Biosimilar Insulin in Asian Patients with Diabetes-The Joint Asia Diabetes Evaluation(JADE)Program,P=0.01,胰岛素剂量（,IU/kgd,）,使用原研胰岛素与胰岛素生物类似药,的剂量比较,JADE,项目中使用胰岛素生物类似药,的患者在不同国家的分布,综合篇,进阶篇,门槛篇,法规对生物类似药的指引之途,可互换性,生物相似性,生物类似药的自动替换性存在争议,化学仿制药：,与原研药结构相同，结构简单，欧美监管机构允许药剂师,自主替换,，无需通知开处方的医生,生物类似药：,不同机构对此考虑不同,Dowlat H A,et al.Diabetes Obesity&Metabolism,2016,18(8):737-746,Giovanni Polimeni,et al.Acta Diabetol.2015,52:423431,EMA,不支持生物类似药的自动替换,FDA,对生物类似药,的可互换性提出明确要求,FDA,认为生物制品可替代参照药,FDA,最新发布,证明生物类似药与参照药具有可互换性的考虑,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,与参照药具,生物相似性,在,任何适用的患者,中可预期产生与参照药,相同的临床结果,对于单个患者需,多次使用,生物产品，在和参照药交替或转换使用时，,安全性和疗效,降低的风险应不大于使用参照药且无交替或转换的情况,满足以上,3,点，,FDA,将确定该生物产品与参照药是可互换的,证明生物类似药可互换性的要点,01,研究终点,04,适应征外推,05,给药途径,02,研究设计,03,研究人群,生物类似药可互换性的证明需建立在临床循证证据逐步积累的基础上，且基于生物类似药的特征，应进行逐案审核,FDA,鼓励申办方早日与,其,讨论产品开发计划,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,证明生物类似药可互换性的要点,生物类似药可互换性的证明,研究终点,对于胰岛素类产品而言，,HbA1c,用于检测潜在的临床相关性差异通常不够敏感,Dowlat H A,et al.Diabetes Obesity&Metabolism,2016,18(8):737-746,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,FDA,产品开发早期即可对,PK/PD,检测方法进行开发和验证,生物学相关的,PD,检测方法，应尽量快捷敏感,除了考察,PK/PD,外，如有免疫原性和安全性方面的考察数据更好,主要终点：,药物交替使用后对,PK/PD,的影响,免疫原性评估,次要终点：,HbA1c,胰岛素剂量,低血糖发生率,体重变化,生物类似药可互换性的证明,转换研究,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,导入期,A,：参照药；,B,：拟可互换品,转换组（,ABAB,）,非转换组（,A,）,随机化阶段,转换研究设计图,（,A,）,样本大小,基于,PK,结论进行考虑，受试者间,AUC,tau,或,C,max,的变异,是主要考虑因素,转换次数,/,时间,导入期时间充足,转换组,每个产品,至少,单独暴露两次（即至少,3,次转换）,最后一次转换,至少三个或以上半衰期,PK,采样,最后一次转换后，,停用参照药至少,3,个半衰期,后,进行采样,研究分析,主要终点：,PK,数据,次要终点：,安全性,、,免疫原性,、,有效性,转换研究设计与分析的注意事项,生物类似药可互换性的证明,综合研究,若想用一个试验来同时证明相似性和可互换性，可采用综合的两个阶段研究设计,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,第一阶段,A,：参照药；,B,：拟可互换品,第二阶段,参照药组（,A,）,拟可互换品组（,B,）,A,B,B,主要终点,综合研究设计图,生物类似药可互换性的证明,研究人群,Dowlat H A,et al.Diabetes Obesity&Metabolism,2016,18(8):737-746,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,FDA,参与转换研究的人群应,足够敏感,，以检测出转换后,PK/PD,、常见不良事件和免疫原性的差异,FDA,推荐申办方在可互换性试验中,使用,病人,进行试验，在使用健康人群试验时需权衡优缺点，对于特定方案可以在试验进行之前和,FDA,进行讨论,证明生物类似药可互换性的研究，在转换风险较高的患者中进行较为理想，如,1,型糖尿病,或使用,胰岛素治疗的,2,型糖尿病,患者,生物类似药可互换性的证明,其他要点,FDA,对证明生物类似药可互换性的研究条件及给药途径也作了相应的要求,FDA.Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry.2017,研究条件,申办方应尽量采用有助于,支持适应症外推,的条件下,进行试验,给药途径,如原研药具有多个给药途径，应采用,最敏感,的,给药途径,进行试验，以评估给药途径可能引起的免疫原性,综合篇,进阶篇,门槛篇,法规对生物类似药的指引之途,命名原则,注射装置,可互换性,生物相似性,FDA,最新发布,生物制剂的非专利名称,FDA.Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017,举例,：共享核心名称,replicamab,的产品专利名称：,replicamab-cznm,；,replicamab-hjxf,以“,核心名称,+,四个小写字母后缀,”的形式命名原研生物制剂、相关生物制剂、生物类似药的非专利名称,FDA,可在不良事件自发报告、药物警戒结算及索赔记录中作为确定具体产品的关键要素,，保障患者用药安全,FDA,对,随机后缀命名规则,的,建议,FDA,建议的随机后缀命名规则,FDA.Nonproprietary Naming of Biological Products-Guidance for Industry 2017,后缀应满足以下条件：,唯一的,不带含义的,四个小写字母中需至少有三个不同,非专利的,以连字符连在核心名称后面,没有限制其使用的法律阻碍,后缀不应该是：,虚假或具误导性，如对疗效和安全性作出虚假陈述,除连接后缀和核心名称的连字符外，还包含数字和其它符号,包含或暗示任何成分名称或核心名称,与已上市的产品名称相似，或容易被误认为是已上市产品的名称,暗示或类似许可证持有人姓名,与其它,FDA,制定的非专利名后缀十分相似的名称,FDA,对生物类似药注射装置的考虑,注射装置的制造商须对其安全性负责，有义务对注射装置相关的所有投诉或不良事件进行跟踪、记录和调查,Kramer I,Sauer T:Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:163171;Heinemann L,et al.Diabetes Technol Ther 2017,19(2):79-84,Guidance for Industry and FDA Staff:Technical Considerations for Pen,Jet,and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products.2013,申请上市的生物类似药，若储存于注射装置中，将被视为是一个整体产品，但在一定情况下，注射装置可能需要,单独申请,FDA,产品标签,剂量刻度,及清晰度,储存,剂量准确性,处理,生物类似药注射装置的严格要求,生物类似药胰岛素笔变异系数大、注射压力高,目标剂量在,5 IU,时，甘精仿制药胰岛素笔较原研甘精胰岛素笔的变异系数有更大趋势,在不同注射速度时，甘精仿制药胰岛素笔的稳定注射压力显著高于原研甘精胰岛素笔,Friedrichs A,et al.J Diabetes Sci Technol 2013,7(5):1346-1353,不同胰岛素笔变异系数,变异系数（,%,）,注：,CS,、,SS,为原研胰岛素笔，,GL,为甘精仿制药胰岛素笔,平均稳定注射压力（,N,）,不同注射速度的稳定注射压力,6 U/s,10U/s,*,表示与,CS(6 U/s),之间的差异，,p 0.05,；,表示与,SS(6 U/s),之间的差异，,p 0.05,；,表示与,CS(10 U/s),之间的差异，,p 0.05,；,表示与,SS(10 U/s),之间的差异，,p 0.05,1,3,2,生物类似药亟需规范监管,法规对生物类似药的指引之途,生物类似药法规影响深远,生产企业：需确保生物类似药的相似性及安全性,SFDA.,仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）,CDE.,生物类似药研发与评价技术指导原则,（试行）,2015,Richard O.Dolinar,et al.J Diabetes Sci Technol.2014,8(1):179185,Heinemann L,et al.Diabetes Technol Ther 2017,19(2):79-84,药品生产企业是开展生物类似药质量一致性评价的主体,高表达细胞株和细胞发酵工艺的开发,蛋白纯化工艺,、,过程控制,建立可靠的质量标准,对产品或注射装置的投诉或不良事件进行跟踪、记录及调查,全面开展与被仿制药的对比研究,解决影响内在质量的关键问题,实现与被仿制药在内在物质和临床疗效方面的一致,技术开发,质量把关,安全跟踪,临床医生：需合理使用生物类似药,Dowlat HA,et al.Diabetes Obes Metab.2016,18(8)737-46,Heinemann L,Home PD,Hompesch M,Diabetes Obes Metab.2015,17(10)911-8,生物类似药应仅在明确说明,风险,和,获益,，,并征得患者同意的情况下使用,1,英国糖尿病协会建议在,没有较好临床原因的情况下不要改用生物类似药,1,在,未,证明可互换性前，需根据,临床判断,及,临床经验,来决定,是否使用,1,如在急诊、住院或旅行时需改用生物类似药，应注意,降低胰岛素剂量,，并频繁,监测血糖,以实现血糖达标且不增加低血糖风险,1,转换治疗时，应考虑,使用的,注射装置对患者,依从性,及,疗效,的影响,1,2,患者：生物类似药法规的不断完善为其提供医疗保障,法规的不断完善及对生物类似药安全性要求的提高，在保证疗效及降低药费的同时，更为患者获得安全可靠的医疗提供了保障,Dowlat HA,et al.Diabetes Obes Metab.2016 Aug;18(8)737-46,Heinemann L,Home PD,Hompesch M,Diabetes Obes Metab.2015;17(10)911-8,质量,、,疗效,及,可信度,是,患者考虑,生物类似药的,重要因素,患者,应在与,保健专业人员协商,后决定是否使用生物类似药治疗，并,记录,与换用新产品相关的,不良反应,总结,鉴于生物制剂的复杂性，,全球对生物类似药的监管不断加强，,FDA,对,其生物相似性,提出,阶梯化,要求,，为生物类似药的发展提供指引,生物类似药可互换性的证明需建立在临床循证证据逐步积累的基础上，,FDA,从研究终点、研究设计、研究人群、适应症外推以及给药途径等方面提出证明可互换性的具体要求,生物类似药法规影响深远。临床医生应谨慎对待生物类似药，没有较好临床原因或未证明可互换性之前避免换用；,患者,应与,医护,人员协商后决定是否使用，并记录相关不良反应,Thanks,