他汀类药物安全性培训课件.ppt

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他汀类药物的肌肉毒性（2）,他汀诱发肌病的发生率,肌病：大剂量他汀治疗研究中,10.5%,的患者报告肌肉症状，高于临床对照试验中观察到的,1-5%,；,肌痛：门诊患者发生率为,7%,，是停药的主要原因,；,肌炎：发生率为,0.1%,0.5%,；,阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉症状的发生率分别为,14.9%,、,18.2%,、,10.9%,和,5.1%,；,1 他汀类药物的肌肉毒性（3）,他汀诱发肌病的机制,他汀类药物抑制,HMGCoA,还原酶,CoQ10,合成减少 肌细胞能量代谢异常,胆固醇合成减少 导致肌细胞膜功能异常,影响了与细胞分裂增殖相关的物质的合成,他汀诱发肌病的机制,HMG-CoA,胆固醇,LDL-C,泛醌,(,辅酶,Q),肌细胞复制,肝脏效应,肌肉效应,甲羟戊酸,他汀类,异戊烯腺嘌呤,HMG-CoA,还原酶,多萜醇,肌细胞膜功能异常,肌细胞能量代谢异常,肌病是他汀的类效应，与他汀使用剂量以及血中浓度相关，但与,LDL-C,降幅无关,-by NLS,Schachter M.,Fundam Clin Pharmacol,.2005;19(1):117-25.,Evans M,Rees A.,Drug Saf.,2002;25(9):649-63.,他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：,亲水性他汀对骨骼肌影响较小,McTaggart F,et al.Am J Cardiol.,2001;87(Suppl):28B-32B.,培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较,抑制（,%,）,浓度（,nM,）,0.1 1 10 100 1000 10,4,10,5,100,80,60,40,20,0,西立伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,Thompson PD,et al.Am J Cardiol,.2006;97(8A):69C-76C.,1,他汀类药物的肌肉毒性（,4,）,他汀诱发肌病的临床处置和对策,开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的,CK,值，特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时；,初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后的,1,个月内,确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，并给予对症处理和保护肾功能；,Thompson PD,et al.Am J Cardiol,.2006;97(8A):69C-76C.,1,他汀类药物的肌肉毒性（,5,）,他汀诱发肌病的临床处置和对策,建议具有症状性肌病的患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；,不建议服用,CoQ10,来预防和治疗他汀相关肌病；,如果患者能够耐受肌病症状，而且,CK,不高或,CK 10,倍,ULN,，建议可以原剂量或减量继续服用；,避免诱发他汀相关肌病的,危险因素,初用他汀类及剂量升高后的肌肉症状,图,a,是他汀起始治疗后肌病症状发生的时间分布,;,图,b,是高剂量他汀治疗发生肌病症状的时间分布；,两组中症状发生的中位时间都为,1,个月,Bruckert E,et al.Cardiovasc Drugs Ther,.2005;19(6):403-14.,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,12,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,12,他汀初始治疗后时间,(,月,),他汀初始治疗后时间,(,月,),患者百分比,患者百分比,PRIMO,：他汀相关肌病发生的危险因素,OR,95%CI,P,值,降脂治疗引起的肌痛史,10.12,8.23-12.45,0.0001,不明原因肌肉抽筋,4.14,3.46-4.95,0.0001,CK,升高史,2.04,1.55-2.68,0.0001,肌肉症状家族史,1.93,1.10-3.34,0.022,降脂治疗引起的肌肉症状家族史,1.89,1.12-3.17,0.017,甲状腺功能减退,1.71,1.10-2.65,0.017,持续他汀治疗,超过,3,个月治疗,0.28,0.21-0.37,0.0001,抗抑郁药治疗,0.51,0.35-0.74,0.0004,他汀种类,a,阿托伐他汀,1.28,1.02-1.60,0.035,辛伐他汀,1.78,1.39-2.99,0.0001,氟伐他汀,XL,0.33,0.26-0.42,3,倍上限）发生率没有正比关系,注：瑞舒伐他汀,40mg,尚未在中国注册,Brewer HB Jr.,Am J Cardiol,.2003;92(4B):23K-29K.,*,连续检测,2,次升高,正常上限的,3,倍,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C,的降低,(%),发现,ALT,正常上限,3,倍,的患者比例,*,(%),氟伐他汀,(20,40,80mg),洛伐他汀,(20,40,80mg),阿托伐他汀,(10,20,40,80mg),辛伐他汀,(40,80mg),瑞舒伐他汀,(10,20,40 mg),他汀诱发肝损害的发生率,2,他汀类药物的肝脏毒性（,2,）,他汀诱发肝损害的机制,肝脏是他汀类药物发挥药理作用和代谢的器官,有观点认为，转氨酶的升高肝脏合成胆固醇减少，血胆固醇水平降低的反映；,大剂量他汀可引起肝细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸的合成导致中心带肝细胞坏死,Yan XW,Chin J Cardiol,March 2011,Vol.39 No.3,2,他汀类药物的肝脏毒性（,3),2012,年,FDA,更新了对于他汀安全性的公告,公告虽取消了常规肝酶检测，,但仍建议在他汀治疗启动时以及出现肝脏损害症状时进行肝酶检测。,他汀,www.Fda.gov/consumer,Feb.2012,长期接受他汀治疗的患者，不建议常规监测肝酶和肝功能，原因如 下：,他汀导致的不可逆的肝损害是罕见的，属于特异质反应；,没有证据表明监测肝脏生化指标能有效识别个体应用他汀治疗出现的罕见不可逆的肝损害；,常规监测肝酶监测并不能有效地预测和防止此类罕见不良反应的发生,不同他汀说明书注意事项部分对肝脏/肝功能影响的说明,同其他,HMG-CoA,还原酶抑制剂一样，过量饮酒和,/,或有肝病史者应慎用本品。,建议在,开始治疗前,及,开始第,3,个月,进行肝功能检测。,若血清转氨酶升高超过正,常值上线,3,倍，本品应停用或降低剂量,。,对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。,瑞舒伐他汀,同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受治疗的患者有,0.7%,出现血清转氨酶持续升高（,2,次或,2,次以上超过正常值上限,3,倍）。,用药剂量为,10,、,20,、,40,和,80mg,的患者转氨酶异常的发生率分别为,0.2%,、,0.2%,、,0.6%,和,2.3%,。,治疗前、治疗开始后,12,周,及,剂量增加后,12,周,应检查肝功能，,此后应定期（如每半年）检查,。通常肝酶异常发生在治疗前,3,个月内，,患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常,。,如,ALT,或,AST,持续升高超正常值上限,3,倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药,。,应慎用于过量饮酒和,/,或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见,【,禁忌,】,）。,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀中国说明书（,2012,年,2,月）,阿托伐他汀中国说明书（,2012,年,9,月）,Child-pugh,评分及分级,A,级,B,级,C,级,5,分,6,分,7,分,8,分,9,分,9,分,瑞舒伐他汀,全身暴露量不升高,观察到暴露量升高,无经验,阿托伐他汀,C,max,和,AUC,均增加了,4,倍,C,max,和,AUC,分别增了,16,倍和,11,倍,未说明,注：均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过,3,倍正常上限的患者。,检查项目,Child-pugh,评分,1,2,3,肝性脑病（级）,无,1-2,3-4,腹水,无,轻度,中度,总胆红素,(20,mol/L),51,凝血酶原时间延长,(,秒,),6,白蛋白,(g/L),35,28-35,9,C,级,瑞舒伐他汀中国说明书（,2012,年,2,月）,阿托伐他汀中国说明书（,2012,年,9,月）,不同他汀说明书对于肝功能受损,/,肝功能不全患者的说明,2,他汀类药物的肝脏毒性（,4,）,他汀诱发肝损害的临床对策,服用他汀的患者如果出现无症状的氨基转移酶水平升高,3,倍,ULN,，应该重新测定氨基转移酶水平，如果仍然升高，应该排除是否有其它病因学因素；应该根据临床情况考虑是继续服用，还是减量服用，还是停药。,根据委员会的建议，肝硬化代偿期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可以安全接受他汀类治疗。,Cohen DE,et al.Am J Cardiol.,2006;97suppl:77C-81C.,目录,他汀类药物的肝脏毒性,2,他汀类药物与新发糖尿病,4,他汀类药物的肌肉毒性,3,1,他汀类药物的肾脏损害,3,3,3,5,6,他汀类药物与认知功能,3,7,小结,8,他汀类药物与癌症风险,他汀类药物相关相互作用,他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全,严重肾功能不全是他汀相关肌病易患因素之一,他汀所致的急性肾功能衰竭又常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关，他汀所致的急性肾小管损害为药物的类效应,2010,年一项荟萃分析显示，在,200,000,人年的样本中，与其它他汀药物相比，,RSV,发生肌病、横纹肌溶解、急性肝损害、急性肾衰竭的风险比无显著性差异,3,他汀类药物的肾脏损害（,1,）,SP ZHAO,Chin J Cardiol,March 2011,Vol.39 No.3 298,Garcia LA,Pharmacoepidemiol Drug Saf,2010,19:1218,不同他汀药物诱发肾损害的发生率,与他汀药物相比，安慰剂组出现蛋白尿和血尿的比例仍然很高；,证据提示，蛋白尿的发生率与他汀剂量相关，与其对,HMGCoA,还原酶的抑制强度有关；,瑞舒伐他汀使用的是,FDA,许可的最高剂量，非中国批准剂量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中剂量，因此显示其蛋白尿发生率较低,Adapted from,FDA Briefing Document NDA 21-366 for the use of rosuvastatin,Bays H.,Am J Cardiol,.2006;97(8A):6C-26C.,Statin,Patients,N(dose),Urine Abnormality(statin dose/s),Urine Dipstick,Proteinuria +,Urine Dipstick,Hematuria +,Proteinuria +,and Hematuria +,Dietary lead-in,5,811,1%,3%,0.10%,Placebo,372,3%,5%,0.00%,Pravastatin(20-40 mg),191(20 mg),1%(20 mg),7%(20 mg),0.5%(20 mg),67(40 mg),Simvastatin(20-80 mg),517(20 mg),4%(20 mg),8%(80 mg),0.8%(40 mg),356(40 mg),337(80 mg),Atorvastatin(10-80 mg),710(10 mg),2%(10 and 20 mg),4%(10 mg),0.6%(10 mg),667(20 mg),245(40 mg),377(80 mg),Rosuvastatin(5-40 mg),653(5 mg),4%(40 mg),10%(40 mg),1.3%(40 mg),1,202(10 mg),1,460(20 mg),2,384(40 mg),早期他汀的肾脏临床研究,ALERT,：,2002,肾移植,氟伐他汀,40mg LDL-C,下降,32%,心脏性死亡，非致死心梗,70-104,例，,31%,下降，,P=0.005,主要终点无差异,4D,：,1255,件糖尿病的透析患者，,4,年,阿托伐他汀,20mg,，,LDL-C,下降,39mg/dl,心脏性死亡，非致死心梗，卒中,8%,下降,主要心脏事件,18%,下降,p=0.003,Fellstrm B,Transplantation.,2005 Jan 27;79(2):205-12.,Christoph W,NEJM,353;3,www.nejm.org july,21,2005,辛伐他汀与蛋白尿,早在,1990,年就有病例报道，,辛伐他汀,的使用与蛋白尿的发生有关，但是该报道并没有说明基线蛋白尿水平，而且很难确定两者之间的是否存在因果关系。,Deslypere JP,et al.Lancet,.1990;336(8728):1453.,La Belle P,Mantel G.,Lancet.,1991;337(8745):864.,辛伐他汀的使用与,蛋白尿的发生有关,安慰剂对照研究中,24h,定量尿蛋白测定显示辛伐他汀的使用与尿蛋白的无相关性,氟伐他汀与蛋白尿,2002,年有研究发现，高脂血症患者服用,氟伐他汀,导致血尿、蛋白尿和横纹肌溶解症。,Modi JR,Cratty MS.,Ann Pharmacother,.2002;36(12):1870-4.,URANUS,：瑞舒伐他汀组患者,蛋白尿量处于正常范围,一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对,2,型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率,(UAE),的影响。,研究纳入,465,例伴血脂异常的,2,型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀,10-40mg,（,n=172,）、阿托伐他汀,10-80mg,（,n=172,）。治疗,16,周后观察疗效。,因为每组的样本量较小，因此无统计学差异,100,80,60,40,20,0,-20,UAE(,g/min),剂量,例数,10mg,N=129,20mg,N=30,40mg,N=12,10mg,N=99,20mg,N=39,40mg,N=21,80mg,N=13,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,治疗,16,周后的尿白蛋白量：,瑞舒伐他汀,4.5,g,/min,阿托伐他汀,5.0,g,/min,Sorof J,et al.Diabetes Res Clin Pract,.2006;72(1):81-7.,URANUS,：瑞舒伐他汀对轻中度,CKD,患者肾功能的影响与阿托伐他汀相似,所有人群,中度肾功能不全患者,（,基线,eGFR,0.05,P0.05,基线,终点,基线,终点,基线,终点,基线,终点,P=0.73,一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对,2,型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率,(UAE),的影响。,研究纳入,465,例伴血脂异常的,2,型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀,10-40mg,（,n=172,）、阿托伐他汀,10-80mg,（,n=172,）。治疗,16,周后观察疗效。,JUPITER,：瑞舒伐他汀对中度,CKD,患者肾功能无不良影响,Ridker PM,et al.J Am Coll Cardiol,.2010;55(12):1266-73.,目的：分析伴中度,CKD,人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效,设计：纳入,3267,例基线时,eGFR5 X ULN,0.28,3.9,4.8,肝脏疾病,0.40,1.0,0.7,新发糖尿病,0.75,0.4,0.4,ALT 4 X ULN,0.35,0.8,1.2,与药物相关的,SAE,0.80,84.1,82.1,任何严重不良事件,(SAE),0.78,32.1,31.5,需要永久停止使用研究药物的,SAE,0.49,48.0,46.1,导致死亡的不良事件,横纹肌溶解,新诊断的癌症,肌病,发生不良事件的患者比例（,%,）,0.2,7.7,22.3,瑞舒伐他汀,(n=1389),0.1,8.6,24.9,安慰剂,(n=1378),0.66,0.41,0.21,P,值,0.79,0.4,0.5,肌酸激酶,3-5 X ULN,0.56,96.7,96.3,任何不良事件,在超过,2700,例终末期肾病患者使用中，瑞舒伐他汀,治疗组的,不良事件发生率与安慰剂相似,(P=0.56),Fellstrm BC,et al.N Engl J Med,.2009;360(14):1395-407.,目的：评估瑞舒伐他汀,10mg,在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性,设计：纳入,2750,例接受血液透析治疗,3,个月、,50-80,岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀,10mg/d,或安慰剂治疗，治疗共,4.6,年，评估生存和心血管事件。,瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中三项主要大型研究汇总,研究,入组患者,治疗组,结论,URANUS,伴有血脂异常的,II,型糖尿病患者,瑞舒伐他汀,10-40,mg(n=172),阿托伐他汀,10-80,mg(n=172),16,周,所有人群：,瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗,16,周后在尿白蛋白量上无论是基线相比还是组间相比，均无显著性差异,JUPITER _CKD,既往无,CAD,病史,男性,50,岁，女性,60,岁,LDL-C130mg/dL,CRP,2.0mg/L,中度肾功能不全：,eGFR60mL/min/1.73m,2,中度肾功能不全,(eGFR60mL/min/1.73m,2,),瑞舒伐他汀,20,mg(n=1638),安慰剂,(,n=1629),中位：,1.9,年,瑞舒伐他汀对中度肾功能不全患者的肾功能无显著改变,AURORA,终末期肾病患者,接受血液透析治疗,3,个月,50-80,岁,中度肾功能不全,(eGFR60mL/min/1.73m,2,),瑞舒伐他汀,20,mg(n=1638),安慰剂,(,n=1629),中位：,1.9,年,瑞舒伐他汀在终末期肾病的血透患者中使用安全性和耐受性良好,一系列瑞舒伐他汀在肾功能受损患者中的研究结果显示，,RSV,对蛋白尿和肾功能均无显著影响，且总体安全性和耐受性良好,Jonathan S,，,et al.Diabetes Res Clin Pract.2006;72(1):81-7.,Ridker PM,，,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-1273.,Fellstrm BC et al.N Engl J Med 2009:360;13951407,在高心血管风险患者中,-,常规剂量的瑞舒伐他汀具有相似的肾脏保护作用,-,经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似,Savarese G,et al.,Int J Cardiol,2012 May 25.,2012,荟萃分析：,瑞舒伐他汀对肾脏的影响,荟萃分析显示：,经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似,Savarese G,et al.Int J Cardiol 2012 May 25.,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，,平均随访52.56,周,，评估其对,GFR和,新发蛋白尿的影响,-1.48,0,1.48,支持安慰剂组,支持治疗组,Abe et al.(2011),Bianchi et al.(2003),CARDS(2009),CARDS(2009),Fassett et al.(2010),Gocoechea et al.(2006),JUPITER(2011),Kostapanos et al.(2007),Kostapanos et al.(2007),LORDS(2011),METEOR(2007),Sawara et al.(2008),Verma et al.(2005),合计,(I-squared=7.0%,，,P=0.376),0.04(-0.34,0.43),0.93(0.38,1.48),0.11(-0.07,0.29),0.05(-0.04,0.14),0.11(-0.24,0.47),-0.02(-0.56,0.52),0.05(0.02,0.08),0.21(-0.22,0.63),-0.01(-0.43,0.42),0.20(-0.22,0.62),0.05(-0.08,0.19),0.39(-0.26,1.05),0.22(-0.21,0.65),0.06(0.03,0.08),0.52,0.25,2.40,9.11,0.61,0.26,80.99,0.42,0.42,0.43,4.00,0.18,0.41,100.00,%,权重,SMD(95%CI),研究,Zerial M,McBride H.,Nat Rev Mol Cell Biol,.2001;2(2):107-17.,3,他汀类药物的肾脏损害（,2,）,他汀诱发肾损害的机制,聚丙烯酰胺凝胶电泳法证实，蛋白尿中主要是小于白蛋白的低分子量蛋白，提示与肾小管对正常滤过的蛋白的重吸收出现异常；,GTP,结合蛋白在受体介导的胞吞（,receptor-mediated endocytosis,，,RME,）过程中具有多重作用。,RME,是近曲小管细胞对蛋白重吸收的重要机制；,他汀药物可能影响了,GTP,结合蛋白的活性，影响了肾小管对蛋白的重吸收过程，导致蛋白尿的发生。,3,他汀类药物的肾脏损害（,2,）,他汀诱发肾损害的机制,Sidaway,等,1,通过负鼠肾细胞系（,opossum kidney,，,OK,）证实了这个假设：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀可以抑制,OK,细胞对白蛋白和,2-,微球蛋白的再摄取；,试验还证实，这种,抑制作用与对,HMG-CoA,的抑制程度相关；,Sidaway JE,et al.J Am Soc Nephrol,.2004;15(9):2258-65.,3,他汀类药物的肾脏损害（,3,）,他汀诱发肾损害的处置和对策,回顾性分析瑞舒伐他汀,12500,患者的,NDA,数据库，发现他汀类药物在发生蛋白尿和血尿方面没有差异（,0%-0.3%,）,FDA,在,2005,年声明，没有证据表明瑞舒伐他汀或其它他汀药物能导致肾损害或肾衰竭。,患者接受他汀治疗期间不需要常规监测血清肌酐和蛋白尿水平，但是开始他汀治疗前建议评估患者肾功能。,3,他汀类药物的肾脏损害（,4,）,他汀诱发肾损害的处置和对策,接受他汀治疗的患者出现了蛋白尿也无需停药或调整剂量。但是应该进一步确认蛋白尿的原因，是他汀引起的，则需要根据说明书调整剂量；,慢性肾病患者并不是不能应用他汀，但是他汀的剂量应该根据患者的肾功能情况，按照说明书的建议调整。,目录,他汀类药物的肝脏毒性,2,他汀类药物与新发糖尿病,4,他汀类药