七章信号转导异常与疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本章要求,掌握,：细胞信号转导的概念，细胞信号转,导主要途径和调节。,熟悉,：细胞信号转导异常的原因与发生环,节，信号转导异常与继发性胰岛素,抵抗的关系。,了解,：与信号转导异常有关的疾病（胰岛,素抵抗性糖尿病、肿瘤、心肌肥厚,与 心衰）。,机体的每一个细胞都在一定部位执行专门功能，而机体为适应环境变化所完成任何生命活动都需许多细胞相互协调、相互配合地工作。,为此，各种细胞间就形成复杂的信号转导系统，它包括：,信号（配体）受体受体后信号转导通路靶蛋白,。,影响靶细胞代谢、功能、分化、生长、形态结构、生存状态。,生理学意义：对认识生命活动的本质有重要,意义。,医学意义：深入认识发病机制；,为新的诊断和新药设计及新的治,疗技术提供思路和作用靶位。,受体：接受化学信号的细胞膜或细胞内的蛋,白质。,识别、结合；,作用,转换配体成为细胞内分子可识别的,信号。,细 胞 内,分类 受体,细 胞 膜,依受体种类的信号转系统的分类,一、细胞内受体,核受体介导的信,号转导通路,（一）配体,类固醇激素,甲状腺激素,维甲酸,维生素,D,等。,（二）过程,激素入胞,受体构象改变,与,HSP,解聚,受体核内转移部位、,DNA,结合部暴露,激素受体复合物转入核,结合,HRE,改变细胞基因表达。,启动转录因子 开放,即,下游基因。,转录调节因子 关闭,本质：是配体调控的转录因子，在核内通,过核受体经,HRE,调节基因转录。,GC,入胞,激素,-,受体复合物,核受体与,HSP,脱离,核,受体域内核转位信号暴露,激素,-,受体复合物入核,以,二聚体形式结合于靶基因上激素反应元件（,HRE,）,募,集具有组蛋白乙酰转移酶,(HAT,）活性的共激活因子,组蛋白乙酰化,染色体结构打开,DNA,模板裸露,转录因,子与,DNA,结合,形成转录起始复合物,促进转录,出现激素生物效应,。（生理学,P339,药理学,P350,）,负性,HRE(GR,),GR,其他转录因子（,AP-1 NF-,B,）,交互抑制或拮抗,.,抑制靶基因表达,抑制免疫和抗炎。,HRE,激素反应元件,细胞膜受体,离子通道型受体,细胞内质膜受体,Gs,Gi,二、膜受体介导 七次 跨膜 受体,信号转导,Gq,G12,PTK,受体家族,酶偶联 与,PTK,连接受体,单 跨 膜 受 体,PSTK,型受体,死亡受体家族,细胞膜受体,膜外区,膜受体是糖蛋白、分为 跨膜区,膜内区,根据其结构的同源性和信号转导模式的,类似性将膜受体分为以下受体类型（家族）,（一）离子通道型膜受体（,化学门控性通道）,是具有受体和离子通道功能的蛋白分子。,本质：是化学信号与电信号转换器。,作用：将化学信号转变成电信号,影响,细胞功能。,细 胞 膜,1,、分为,离子型通道,细胞内的质膜,细胞膜：常为神经递质；,2,、配体,细胞内的质膜上：多为第二信使。,3,、作用：配体,受体离子通道开放实,现信号转导。,（二）七跨膜受体,GPCR,家族,1,、主要过程：,活化,配体受体结合,受体,G,蛋白,或,抑制,下游效应分子,改变第二信使含量、分布,代谢过程,相应靶分子构象改变,改变细胞 与,基因表达,功能。,（三）单跨膜酶偶联受体,1,、特点：,（,1,）仅有一个跨膜段，多为糖蛋白；,（,2,）第一步反应直接依赖酶的催化作用。,自身具有酶的活性；,酶偶联受体 或,与酶分子结合存在。,单跨膜酶偶联受体主要有：,PTK,家族：,酪氨酸蛋白激酶型受体或,受体酪氨酸激酶（,RTK,）家族,。,与,PTK,连接的受体：,PSTK,型受体家族：,丝,/,苏氨酸蛋白激酶型受,体家族 如,TGF,R,；,死亡受体家族,:,如,TNFR,Fas,等,；,第二节 膜受体介导,的跨膜信号转导通路,一、举例,（一）,GPCR,家族,1,、,G,a,有四个亚家族,刺激型,G,蛋白（,Gs,）,抑制型,G,蛋白（,Gi,）,:,抑制,AC,活性。,IP,3,Gq:,激活,PLC,PIP,2,DG,G12,2,、,G,蛋白,其他磷脂酶途径,GPCR,激活,PLA2,、,PLD,等。,3,、,PI-3K-PKB,通路：促进细胞存活与凋亡等。,4,、离子通道途径：神经、心血管功能调节。,1,、,受体,2,、,2,受体,M,受体,Gs,Gi,腺苷酸环化酶,cAMP,PKA,靶蛋白,磷酸化,磷酸化,CREB,靶基因,转录,CRE,腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,G,蛋白活性的调节,受体,G,GTP,GDP,G,G,GDP,G,GTP,效应蛋白,效应蛋白,配体,配体,-,受体,受体 激活型,G,蛋白,Ca,2+,或,K,+,G,蛋白 激活的,G,蛋白 通道,G,蛋白效应器 效应器,AC,PLC,PDE,cAMP,IP,3,、,Ca,2+,第二信使 浓度 或,DG,激活或抑制。,cGMP,依赖第二信使,的酶或通道,G,G,蛋白偶联受体跨膜信号转导的主要信号蛋白,Gq,蛋白,(,生化书,P384),激活,PLC,-,IP,3,/DAG-PKC,通路介导信号转导,Gq,激活,PLC,PIP,2,DAG,激活,PKC,受体,IP,3,血管平滑肌,促进,Ca,2+,通道磷酸化,基因转录,Ang,平滑肌心肌,电压依存性,Ca,2+,通道,细胞增殖,内质网受体,开放,肥大,胞浆,Ca,2+,Ca,2+,通道开放,释,Ca,2+,入胞,CaM,CaM-,底物,（钙调蛋白依赖性蛋白激酶）,CaM-K,收缩,GPCR,胞膜,Ca,2+,离子通道,Ca,2+,IP,3,DAG,G,q,PI2,PLC,PKC,Biologic responses,CA,Ang,等,G,R,R,基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生,细胞内,Ca,2+,库,（二）酪氨酸蛋白激酶型受体（,PTK,单跨膜）,（又称受体酪氨酸激酶,RTK,）,(1),受体：胰岛素受体、,多种生长因子受体、,与其有同源性的癌基因产物,等,20,多种。,(2),作用：细胞生长、分化、代谢；,机体的生长发育起重要作用。,(3),转导过程：,依表皮生长因子（,EGF,）为例,EGFEGFR,EGFR,磷酸化,并形成二聚体 衔接因子,Grb2,结合到受体上,Grb2,募集,SOS SOS,结合到,Grb2,后被活化活化,Ras,激活,Raf-MEK-ERK,激活的,ERK,转位细胞核,影响靶基因表达水平,ERK,底物磷酸化,调节细胞生长分化,注,Grb2,：含,1,个,SH2,和,2,个,SH3,结构域生长因子结合蛋白。,SOS,：小,G,蛋白正调节因子。（,生化书,P386,）,Raf-MEK-ERK,通路（,MAPK,途径）,活化,Ras,激活,Raf,（,丝氨酸苏氨酸激酶,MAPKKK,）,MAPK,激活,MAPKK(MEK,丝氨酸酪氨酸激酶,),级联磷酸化,激活,MAPK(ERK1,丝氨酸苏氨酸激酶,),ERK,（三）与,PTK,连接的受体,（非受体型的,PTK,）,此,PTK,是,受体和效应分子之间的,信号转导分子,配体受体结合、激活胞内某种,PTK,磷酸化（激活）下游信号蛋白产生生物效应。,细胞因子受体超家族；,1,、包括 淋巴细胞抗原受体；,部分细胞粘附分子。,2,、作用：参与调节造血、免疫、炎症反应。,如：,JAK,家族、,Src,家族、,FAK,家族。,3,、转导过程,以蛋白酪氨酸激酶,JAK-STAT,通路信号转导为例,干扰素,细胞因子,IL-2,激活受体结合的,JAK,IL-3,STAT,磷酸化,形成二聚体入核,作为转录,因子影响相关基因表达,改变靶细胞增殖、,分化。,STAT:,转录激活子,JAK,：蛋白酪氨酸激酶,Janus kinase,（生化书,387,图,15-17,）,（,四）丝,/,苏氨酸蛋白激酶型受体,转化生长因子,-,（,TGF-,），自身具有丝氨酸激,酶（,PSTK,）催化结构域,。,（生化书,388,图,15-19,）,TGF-,受体,受体激活,转录因子,Smad,丝氨酸磷酸化,同源,磷酸化,Smad,分子形成 或 寡聚体入核,异源,促进细胞外基质的形成；,抑制免疫功能；,调节靶基因的转录,调节细胞的生长分化；,激活细胞凋亡。,Smad,：,取自果蝇,（,Mad,）,和线虫的,（,Sma,）,基因。,（,五）,TNF,受体家族,有十多个成员,作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、,抗病毒、,诱导凋亡,等。,信号转过程,TNFa,受体,I,B,磷酸化从,NF-,B,脱落,NF-,B,激活入核,多种细胞因子,粘附分子,NF-,B,结合增强子元件,影响 免疫受体 基因转录。,急性时相蛋白,应激反应蛋白,（生化书,387,图,15-18,）,TNFR,结合,TNF,受体,相关蛋白 与胞内多种接头蛋白结合,FasL TNFrp,激活细胞凋亡器（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）,细胞,凋亡。,多种磷脂酶,TNFR,受体,激活 转导通路,激活,SAPK,转录因子,NF-,B,触发细胞保护反应,细胞免于凋亡。,注：,SAPK,：应激激活的蛋白激酶,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活,性的主要方式,（一）蛋白激酶蛋白磷酸酶是信号开关分子,1,、蛋白可逆性磷酸化修饰是快速调节效,应蛋白的活性最重要的信号通路开关。,提高其活性；,（,1,）蛋白磷酸化可能,降低其活性。,（,2,）蛋白磷酸酶衰减蛋白酶信号。,跨膜受体家族,一般是靠蛋白可逆性磷酸,化，修饰调节效应蛋白的活性,2,、蛋白丝氨酸,苏氨酸激酶和,蛋白酪氨酸激酶，,是最主要蛋白激酶。,结论：,蛋白可逆磷酸化,是构成细胞外信号启动的信号转导过程的,共同通路；,代谢功能,生 长,是细胞 发 育 调控中心。,凋 亡,癌 变,蛋白激酶,激活,效应蛋白可逆磷酸化,快速,磷酸酶,（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）,神经的兴奋抑制,肌肉收缩,调节其活性,导致 腺体分泌,离子转运,代谢,等生物效应。,如：,（,1,）受环核苷酸调控的,PKA,Gs,激活,ACcAMP-PKA,多种蛋白磷酸化,调节其功能。,使,心肌细胞膜上,L,型,Ca,2+,通道磷酸化细胞,外,Ca,2+,内流；使,激活糖原磷酸化酶激酶肝糖原分解。,心肌收缩力,能量供应,。,PKA,入核,磷酸化,CREB,促进,CREB,与,靶基因中,CRE,结合激活靶基因转录。,（,2,）磷酸化在信号转过程中也发挥重要作用,如,MAPK,家族的酶，就是由磷酸化级联反应激,活（幻灯,26,）。,注：,CREB cAMP,反应元件结合蛋白,MAPK,丝裂原激活的蛋白激酶,（二）,G,蛋白的,GTP/GDP,结合状态,决定信号通路开关,GPCR,家族,Ras,（小,G,蛋白）见幻灯,25,（三）通过调控基因表达产生较为缓慢,的生物效应,核受体的本身是配体依赖性的转录因子，,与配体结合后入核 调节靶基因表达。,小结：,1,、信号转导通路特异性的基础,受 体,是由 决定的；,信号转导蛋白,调节,2,、不同信号通路间存在相互 协同 作用；,制约,3,、细胞最终结果是多条信号转导路间综合,作用的结果。,第三节 信号转导异常,发生的环节和机制,发放,接受,(,受体,),代谢,信号 异常,细胞 障碍,在细胞内转导通路 功能,靶蛋白,疾病。,原因：理化因素、生物因素、遗传因素。,某些转导蛋白基因突变或多形性，导致疾病发生，,并决定疾病的严重性或对药物的敏感性。,一、细胞外信号发放异常,（一）神经和体液因子分泌异常,1,、配体产生,变化或拮抗因素,过多,（,1,）肢端肥大症和巨人症,(Acromegaly and gigantism),生长激素,(growth hormone,GH),腺垂体合成、分泌 的激素，功能：是促进机体生长和物质代谢。,生长激素（,GH,分泌的调节,(regulation of growth hormone secretion),机制,(mechanism)30,40,垂体腺瘤,协和医院以,PCR,法检测,40,例肢端肥大 症患者垂体,GH,分泌瘤组织,Gs,基因突变发生率为,55,（,22,例）,约,37.5,GH,瘤细胞生长抑素受体后,Gi,功能,缺陷，导致,GH,的过度分泌。,.,表现,(manifestations),身材高大,肢端肥大,有医疗记录的世界最高的男性是,Robert Wadlow(Illinois),。,22,岁（,1944,年）死亡时身高约,2.72m,世界最高的女性是中国湖南的曾金莲，,17,岁（,1982,年）死亡时身高约,2.48m,（,2,）,脑缺血、缺氧创伤,谷氨酸释放,或,重摄取,脑内谷氨酸,导致：,NMDA,受体过度激活,Ca,2+,内流,激活磷脂酶、蛋白酶细胞死亡。,NMDA:,谷氨酸,/,天冬氨酸。,缺血性损伤,神经系统兴奋毒性作用 形成癫痫,神经退行性变,起重要作用。,2,、病理情况,多种神经内分泌改变,信号转导,的变化。,例如，,神经内分泌 交感,N,兴奋,心功能损害,CO,系统,体 液,RAS,激活,CA Ang ALD,内皮素 升压素 分泌,结果：,多肽生长因子、细胞因子,（,1,）心缩力回心血量,维持血流动力学；,心脏舒缩功能,（,2,）信号系统过度激活,毒 性 作 用,诱,心衰。,导心肌细胞凋亡,3,、配体产生异常导致信号转导障碍,（,继发性受体异常,）,过多,如：甲状腺素分泌 细胞代谢功能障碍,不足,(,二,),病理性或损伤性刺激,应激原,1,、病原体及其产物,TLR,（,TOII,样受体）,是病原体相关受体。,其中对,LPS,了解最多，,LBP:LPS,的结合蛋白,LPS,的受体是由,MD-2,组成。,TLR4,LPS,、,IL-I,、,TNF,启动炎细抱内的信号转导通路,LPS,受体,MyD88,（胞内连接蛋白）,IL-1,受体,IL-1,受体连接激酶,（,IRAK,）,（,IL-IRAcP,）,接头蛋白（,TRAF6,）,TNF,受体,接头蛋白,NIK,（,NF-,B,诱导激酶）,（,TNFR1,）,(TRAF2),I,B,激酶,（,受体：巨噬细胞和,I,B,磷酸化与,NF-,B,脱离,中性粒细胞的受体）,NF-,B,入核,调节多种基因表达,参与炎症与免疫,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,LPS,通过多条细胞内转导途径，激活巨噬,细胞、中性白细胞等的,TNF,促炎细胞因子,IL-1,基因表达,趋化因子,脂质炎症介质,活性氧,启动炎症,炎细胞进一步激活,炎症进一,步扩大,引起炎症级联反应。,2,、导致细胞损伤的理化刺激,（,1,）损伤,DNA,致畸变和致癌的因素,紫外线、粒子射线、过多的活性氧。,（,2,）对,DNA,非损伤性刺激,创伤、缺氧等。,二、受体或受体后信号转导异常,（一）受体异常,免疫学因素,编码受体的基因突变,继发性改变,生殖细胞,遗传性受体病；,发生在,体细胞突变与肿瘤发生发展有关。,受体功能所需的相关或辅助因子缺陷也,受体功能异常。,1,、遗传性受体病,因编码受体的基因突变，使受体数量或功能,异常而引起的遗传性疾病。,（,1,）受体缺陷导致的疾病,数量减少,受体 靶细胞对配体反应性,。,功能丧失,家族性高胆固醇血症,（,familial hypercholesterolaemia,FH),1939,年，,Muller,首次报告了一个有遗传性缺,陷的家系,血清胆固醇水平升高,跟腱黄色瘤,年轻时发生缺血性心脏病,LDL,受体的代谢,(metabolism of LDL receptor),Clinical example,男性，,6,岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿,出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色,瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，,且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦,部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。,5,岁后,双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不,等的结节状黄色瘤。,患儿双手关节处腱性黄色瘤,患儿臀部和股部疹性黄色瘤,Clinical example,体检：,心脏听诊主动脉瓣区可闻,级收缩期杂音,实验室检查：,血清总胆固醇,(TC),21.3 mol/L,(2.825.95 mmol/L),甘油三酯,(TG)1.2 mmol/L,(0.561.7 mmol/L),高密度脂蛋白胆固醇,(HDL-C)0.8 mmol/L,(1.032.07 mmol/L),低密度脂蛋白胆固醇,(LDL-C)19.6 mmol/L,(2.73.2 mmol/L),FH,患者的血清呈乳白色,Clinical example,心电图示左室肥厚及心肌缺血,;,心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光斑、主动脉狭窄。,7,岁时每于剧烈运动即心绞痛发作,;,8,岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死,;,10,岁于冠脉搭桥术后猝死。,家系调查,患儿为,FH,纯合子,在患儿一代及父母和祖父母,3,代中共检查了,22,人，血脂测定结果有,11,人血浆胆固醇达到,FH,杂合子标准，其中,1,人,(64,岁,),有高血压和冠心,病史,中枢性尿崩症：,ADH,分泌减少,肾性尿崩症：,肾小管对,ADH,反应性降低,家族性肾性尿崩症,Clinical example,病史：男性患儿，,15,个月，因体温升高就诊。,患儿自出生后,3,个月开始反复出现原因不明的体温升高，最高达,38.9,应用过多种抗生素治疗无效。,体检：,T 38.4,，,R 21,次,/,分，,HR 110,次,/,分,神志清晰,生长发育较差。皮肤弹性差，黏膜干燥，心、肺和腹部检查（）。,Clinical example,化验室检查：,WBC,正常。,尿：,pH 6.0,，比重,1.004,，镜检 阴 性。,血：,Na,156 mmol/L,，,K,4.6 mmol/L,Cl,102 mmol/L,HCO,3,-,23 mmol/L,，,肝肾功能正常。,Clinical example,医生发现患儿排尿次数及量多，尿量,3100 ml/,日，饮水量,2800 ml/,日。饮用大量的水后患儿的体温回降到,37.3,，尿量亦增加，不久后体温又复升到,38.0,。,脑部,CT,和腹部,B,型超声波检查未见异常。其舅舅在出生一个月时发现多饮、多尿,在当地医院诊断为尿崩症。,Question,1,、患儿最可能发生了什么疾病？,2,、细胞信号转导障碍在该疾病的发生中起什么作用？,检查：,该患儿血浆,ADH 4 mU/L,（正常值,1,5 mU/L,），,可除外中枢性尿崩症。,ADH,的信号转导,(,signal transduction of ADH,),ADH,V,2,受体,激活,Gs,AC,活性,cAMP,PKA,激活,水通道蛋白移向胞膜,水重吸收,H,2,O,H,2,O,H,2,O,Gs,AC,cAMP,ATP,PKA,V,2,R,ADH,AQP,2,抽取患儿及母亲的外周血进行,DNA,检测，患儿,ADH,基因第,2,外显子区,1236,位点的,碱基,T,被,C,替换,使得,V2,受体蛋白,292,位,亮氨酸,残基被,脯氨酸,残基取代（,L292P,），,突变的受体不能有效地转位到细胞膜上,，而是积聚于细胞内，以致于,无法有效地与,ADH,结合,，从而出现多尿、烦渴及低渗尿等临床表现。,患儿母亲有该位点的杂合突变。,因遗传性,ADH,受体,(V2,型,),及受体后信号转导异常引起的多尿。,家族性肾性尿崩,Familial nephrogenic diabetes insipidus,编码,V,2,受体的基因突变使合成的,ADH,受体异常,发病机制,(,mechanism,),表现,(,manifestations,),性连锁隐性遗传,男性儿童发病,多尿，烦渴，多饮,血浆,ADH,水平无降低,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：,AR,减少和失活性突变,AIS,可分为：,男性假两性畸形,特发性无精症和少精症,延髓脊髓性肌萎缩,（,2,）受体过度激活导致的疾病,原因：,受体蛋白过度表达；,基因突变,受体不受控制的激,活状态；,受体的抑制活性成分缺陷。,例如：,TSHR,激活型突变,甲亢,Plummer,病,（,甲状腺自主高功能腺瘤）,甲状腺细胞上,TSHR,的激活型突变,细胞内,cAMP,持续。,2,、自体免疫性受体病,（,1,）机制：产生针对自身受体的抗体。,（,2,）原因：尚不清。,认为：与遗传和环境因素共同作用有关。,基因突变,受体一级结构改变,具有抗原性或,使原隐蔽抗原蔟暴露；,某一受体抗原与外来抗原（病原体）有共同的抗,原决定簇；,遗传、环境因素,机体免疫功能紊乱，将自,我认作非我。,阻断型：阻断受体与配体结合,靶细胞功能低下。,抗受体抗体,分为,刺激型：模拟信号分子或配体,使靶细胞功能亢进。,（,3,）举例：自体免疫性甲状腺病,功能亢进的毒性甲状腺肿（,Graves,病）,功能低下的桥本病,(,慢性淋巴性甲状腺炎,),抗 体 模拟,甲状腺刺激性,（,TSAb,）或,免疫球蛋白,TSH,作用；,体内有,（,TSI,）,甲状腺抑制型抗体,阻断,TSH,作用；,促甲状腺生长球蛋白（,TGI,）,Graves,病：弥漫性毒性甲状腺肿,TSH,TSH,受体,AC,PLC,cAMP,DAG,和,IP,3,甲状腺素分泌,甲状腺细胞增殖,Gs,Gq,弥漫性甲状腺肿,(Gravesdisease),刺激性抗体模拟,TSH,的作用,促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长,女性,男性,甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现,(,manifestation,s),桥本病,(Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与,TSH,受体结合,减弱或消除,了,TSH,的作用,抑制甲状腺素分泌,甲状腺功能减退、,黏液性水肿,黏液性水肿,(,myxedema,),重症肌无力,神经,-,肌肉接头兴奋传递过程,神经冲动运动神经末梢乙酰胆碱（,Ach,）,与运动终板膜表面的,N-,型（,n-Ach,）受体,结合受体构型改变离子通道开放,Na,+,内流形成终板电位,AP,肌纤维收缩。,重症肌无力,存在抗,n-Ach,受体的抗体而引起的神经肌,肉间传递功能障碍的自身免疫病。,ACh,运动神经末梢,Na,+,内流,肌纤维收缩,ACh,受体,抗,n-ACh,受体抗体,重症肌无力,实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力,患者的血清中可检测到抗,n-Ach,受体的抗体,;,将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可,诱发类似重症肌无力的变化。,发病率约,3/10,万,受累横纹肌，稍行,活动后即疲乏无,力，休息后恢复；,用抗胆碱酯酶药,后临床表现改善。,(2),表现,(manifestations),3,、继发性受体异常,配体对受体的自身调节,自身 数 量,配体,明显变化,或,受体 变化。,其他 亲和力,受体,称下调或内吞,；,受体,称上调。,意义：维持稳态；,影响细胞代谢；,对药物敏感性下降。,如,:,PKA,E,2,-,受体,激活 依次磷酸化受体,GRK,S,受体与,G,蛋白脱离,并 促使受体内吞,内吞,与抑制蛋白结合,降 解,受体部分 或,回细胞膜再利用。,(104,页,),心衰时,NE,-,受体下调,正性肌力,。,GRKS,：和,G,蛋白偶联的受体激酶,：,(,二,),受体后的信号转导通路异常,1,、基因突变,受体后信号转导异常；,常见于遗传病和肿瘤。,2,、配体异常或病理性刺激。,例如，霍乱病时：,精氨酸,201,和谷氨酰胺,227,是维持,GsGTP,酶活,性的关键氨基酸残基,霍乱毒素选择性催化,Gs,亚基的精氨酸,201,核糖化,(ADP-ribose),GTP,酶活性丧失,霍乱毒素,A,亚基入肠细胞,G,s,的,亚基,精氨酸核糖化修饰,G,s,的,GTP,酶失活,G,s,持续活化,AC,持续活化,细胞中,cAMP,持,续增高,PAK,持续活化,细胞膜,Na,+,、,CI,-,通道,持续开放水、电解质大量入肠腔腹泻、,电解质紊乱循环衰竭 甚或死亡。,肠 腔,Gs,CT,AC,cAMP ,Cl,-,H,2,O,Na,+,Gs 201Arg,核糖化,霍乱,(,Cholera,),生物因素干扰细胞内信号转导通路举例,表现,(manifestations),剧烈腹泻，脱水，休克。,第四节 与信号转导异常,有关的疾病举例,受体和信号转导分子异常可直接引起疾,病；,有的不直接引起疾病，但促使疾病发生,发展。,一般是由于：,数量,亲合力,受体,阻断型抗体,特定转导或中断,功能缺陷,后转导蛋白缺陷,靶细胞对该信号敏感性或消失相关细胞,代谢功能障碍疾病,胰岛素抵抗性糖尿病、心血管疾病、肿,瘤等，是多环节的复杂的信号转导异常。,一、胰岛素抵抗性糖尿病,糖尿病：,是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起,的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征,I,I,IRS,PI-3K,胰岛素作用信,号转导,(,signal transduction of insulin,),P,P,Ras,Grb2,胰岛素受体,PTK,磷酸化在,IRS-1,及,IRS-2,参与下与,Grb2,和,PI-3K,结合启动和,Ras-Raf-MEK-ERK,（幻灯,15,）等下游信号转导。,效应：,效应：,(1),促,G,转运蛋白,4,转位到膜上 外周组,织摄,G,能力；,(2),糖元合成酶激活糖原合成；,蛋白合成，,(3),基因表达,促细胞增殖。,（一）机制：,遗传、,环境,因素,数量减少,受体 与胰岛素的亲和力,胰岛素抵抗。,PTK,活性降低,（二）表现：,1,、,血糖升高；,2,、,血中胰岛素含量可增高、,正常或轻度降低。,（三）分型,1,、遗传性胰岛素抵抗性糖尿病,2,、自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病,3,、继发性胰岛素抵抗,型糖尿病,继发性胰岛素抵抗,型糖尿病,（,1,）发现：,胰岛素持续升高下调,IR,靶细胞对胰,岛素敏感性；,高胰岛素血症,部分肥胖者 及,糖 耐 量 异 常,细胞表面,IR,。,（,2,）原因：,肥胖者多摄入过多餐后血糖,胰岛素长期致,IR,下调,靶细,胞对胰岛素敏感性；,高 糖,胰岛素抵抗性糖尿病。,少运动,原因：高葡萄糖的毒性,IR,的,PTK,活性,（机制不清）,（,3,）对策：,管住自己的嘴，打断上述的恶性循环,IR,水平趋于正常；,迈开自己的腿 能量消耗；,运动增加,IR,对胰岛素的敏感性。,应激性糖尿,严重创伤,应激激素（,GC,）,应 激,感 染,细胞因子（,TNF,）,胰岛素受体区信号转导 组织细,干扰,胞对胰,细 胞 内 代 谢,岛素抵抗,应激性糖尿。,（血糖,，糖化血红蛋白不升高）,二、心肌肥厚和心衰,Bp,心 肌 负 荷 机械牵拉刺激,CO,神经内分泌系统 激活,瓣膜病 化学信号、细胞因子、生长因子,心肌收缩力,激活各自受体相应信号转导 回心血量,心肌肥厚重构,凋亡 发生,长时间心肌细胞,心衰,收缩力,发展,(,一,),、参与心肌肥厚发生的信号转导,1.,激活,PLC-PKC,通路,2.,激活,cAMP-PKA,通路,3.,激活,MAPK,通路,4.,激活其它通路,1,、激活,PLC PKC,通路,NE,磷脂酰二磷肌醇,Ang,激活,N-,体液因子,PLC,生长因子,IP,3,DAG,激活,PKC,促进基因表达刺激细胞增殖、肥大。,2,、激活,cAMP-PKA,NEG,蛋白耦连受体,GsAC,激活,cAMP-PKA,多种蛋白磷酸化,调节其功能。,3,、,MAPK,家族信号转导,化学信号,（生长因子、,E,、,Ang,）,力学信号,（牵拉机械刺激）,激活,MAPK,家族的,ERK,激活家族成员转入核内转录因子磷酸化调节基因表达心肌细胞增殖，参与肥大。,4,、其它信号转导,机械牵拉、化学信号,（心肌中生长因子、细胞因子,）,PI-3K-AKT,心肌细胞增殖,（,1,）激活,JAK-STAT,基质成分沉积,离子通道状态改变,（,2,）使,肥大心肌收缩力,Ca,2+,受体密度,注,PKB/AKT,：蛋白激酶,B/,蛋白激酶,JAK-STAT:,蛋白酪氨酸激酶,JAK-,转录因子,缺血缺氧 收缩力,心肌过度肥大 能量生成障碍,基质、沉积,顺应性,（二）心衰发生相关的信号转导异常,负荷过重,心梗、感染,心缩力,CO,组织灌流,瓣膜病等,NE,大量,Ang,分泌 导致：,TNF-,等促炎因子过度表达,1,、,-,肾上腺素信号转导异常,长期,-,受体下调,CO,交感兴奋,NE,与,过多,G,蛋白脱耦联,信号转导缺陷,NE,作用下调。,2,、促心肌细胞凋亡的信号转导增强,心肌是不分裂细胞心衰中凋亡作用非常重要,(1),1,-AR,促心肌细胞凋亡；,2,-AR,作用相反。,(2)TNF-,TNFR-1,激活凋亡执行器酶家族,细胞凋亡。,(3),感染、缺血,-,再灌大量活性氧细胞凋亡。,Thank You!,三、肿瘤,肿瘤细胞过度增殖的信号转导,原癌基因激活 产物,致瘤因素基因突变 或,相当,抑癌基因失活,部分,生长因子 多成分,是 受体 瘤信号转导改变,信号转导蛋白 多环节,致肿瘤发生。,早期：,调控 生长 增殖失控,分化,信号转导异常,细胞 分化受阻,细胞 凋亡 凋亡障碍,瘤细胞,高增殖、低分化。,晚期：,粘附性,控制细胞 基因变化,瘤细胞获得,运动性 转移性。,以下仅就过度增殖讨论。,机制,(,一,),、促细胞增殖的信号转导过强,1.,促细胞增殖因子增多,2.,受体改变,3.,细胞内信号转导蛋白的改变,（二）抑制细胞增殖的信号转导过弱,肿瘤发生机制：,促细胞增殖的信号转导过强；,减少,生长抑制因子受体 丧失,后的信号转导通路异常,细胞生长负调控,减弱,、,丧失,细胞癌变,。,肿瘤是,:,原癌基因激活 产物,致瘤因素基因突变 或,相当,抑癌基因失活,部分,生长因子 多成分,是 受体 瘤信号转导改变,信号转导蛋白 多环节,异常引起,。,Thank You!,自分泌机制，在肿瘤发生发展中起重要作用。,TGF,1,、肿瘤组织能分泌促细胞增殖因子,PDGF,FGF,瘤细胞受体,自身增殖,2,、受体改变,表 达,；,促细胞增殖因子受体 或,过度激活。,（,1,）某些生长因子受体表达异常增多,多种生长因子受体,RTK,是,结合,生长因子,与其有同源癌基因产物,R,s-R,f-MEK-ERK,启动,PLC,-DAG-PKC,等通路,PI-3K-PKB,基因表达,和,细胞增殖。,细胞周期运行,（,2,）突变使受体组成型激活,多肿瘤组织中有,RTK,的组成型突变,肺,乳腺 癌中有,N,端配体头部截短的,EGFR,卵巢,配体非依赖性的持续激活状态,持续刺激,细胞的增殖分化。,例如：,前列腺癌,乳腺癌 原癌基因的扩增,人的 有编码,EGFR,的 和,胃肠道肿瘤,过度表达。,卵巢癌,EGFR,是,EGF,和,TGF,的受体,TGF,EGFR,瘤细胞对 反应,增殖,EGF,（,3,）突变使受体组成型激活,多种肿瘤组织中有,RTK,的组成型突变,肺,N,端配体结合区,乳腺 癌中有缺失,卵巢 头部截短的,EGFR,受体处于配体非依赖性的持续激活状态,持,续刺激细胞的增殖、转化。,3,、细胞内信号转导蛋白的改变,肿瘤中最常见促进细胞增殖的信号转导蛋白改变，是小,G,蛋白,R,s,激活型突变。,R,s,GTP-,活性型,（,1,）,R,s,是单亚基,GTP,酶,R,s,GDP-,非活性型,R,s,GTP,激活,R,f-,MEK-MAPK/ERK,促细胞增殖,（,2,）在肿瘤中常见的突变,R,s,中第,12,、,13,位甘氨酸或,61,位谷氨酸被,其他氨基酸取代,R,s,自身,GTP,酶活性 保,持,R,sGTP-,活性型,R,s-R,f-MEK-ERK,通,路过度激活细胞过度增殖肿瘤发生。,EGFEGFR,EGFR,磷酸化,并形成二聚体产生,衔接因子,Grb2,结合到受体上,Grb2,募集,SOS SOS,结合到,Grb2,后被活化活化,Ras,激活,Raf-MEK-ERK,激活的,ERK,转位细胞核,影响靶基因表达水平,ERK,底物磷酸化,调节细胞生长分化,注,Grb2,：可被,SH2,识别的结合位点含,1,个,SH2,和,2,个,SH3,结构域生长,因子结合蛋白。,SOS,：小,G,蛋白正调节因子，含有被,Grb2,的,SH3,识别的结合膜,体结构。,瘤细胞中,S,C,癌基因表达,产物是,PTK,下游信号转导蛋白酪氨酸残疾磷酸化,R,s,的正调节鸟苷酸交换子（,GEF,）,R,sGTP,R,s-R,f-MEK-ERK,通路,过度激活细胞过度增殖肿瘤发生。,（二）抑制细胞增殖的信号转导过弱,肿瘤发生机制：,促细胞增殖的信号转导过强；,减少,生长抑制因子受体 丧失,后的信号转导通路异常,细胞生长负调控,减弱,、,丧失,细胞癌变。,肿瘤是,:,原癌基因激活 产物,致瘤因素基因突变 或,相当,抑癌基因失活,部分,生长因子 多成分,是 受体 瘤信号转导改变,信号转导蛋白 多环节,异常引起。,Thank You!,