脑胶质瘤的化疗泰道的相关研究PPT优质课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,脑胶质瘤的化疗泰道的相关研究,泰道,（替莫唑胺）研发历程,1984,，,Cancer Research Technology Ltd.,首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用,1992,，替莫唑胺,期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用,1992,，先灵葆雅与,Cancer Research Technology Ltd.,签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权,1993,，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：,5260291,），有效期至,2013,年,11,月,1999,，先灵葆雅替莫唑胺被,FDA,批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤,2002,，先灵葆雅,替莫唑胺改善癌症治疗的,发明,专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号,CN 1345240A,）,2005,，,EORTC 26981,国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位,2005,，先灵葆雅替莫唑胺被,FDA,批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤,2008,，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被,SFDA,批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤,生理,pH,条件下，替莫唑胺可,自发转化,为,5-(3-,甲基三氮烯,-1-),咪唑,-4-,酰胺（,MTIC,）,Denny BJ et al.Biochemistry,1994;33:9045,替莫唑胺,新型咪唑四嗪类药物,AIC:5-,氨基咪唑,-4-,甲酰胺，经肾脏排泄,甲基化重氮阳离子,替莫唑胺通过,DNA,甲基化发挥细胞毒作用,DNA,甲基化,是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：,甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到,DNA,上，引起,DNA,蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。,替莫唑胺作用机制示意图,替莫唑胺引起,DNA,甲基化的位点,位置,/,碱基,%,总加合物细胞毒作用,O,6,鸟嘌呤,5,高,N,7,鸟嘌呤,70,低,N,3,腺嘌呤,9,低,其他部位,16,低,尽管,O,6,-,甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为,5,，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。,Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045,SPRI,data on file,泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征,口服生物利用度：,100%,迅速完全吸收,达峰时间,(T,max,)=0.39 1.33 h,可透过血脑屏障,脑脊液,:,血浆,=28 30%,快速排泄，重复用药无蓄积作用,半衰期（,t,）,=1.8 h,口服方便，生物利用度接近,100%,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,重复用药，无蓄积性毒性,Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.,该研究也提示：,肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度,Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.,Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.,有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，,直达肿瘤病灶,SPRI,data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,非血液学不良反应,恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率,6%,）,恶心与呕吐,轻中度，呈自限性,标准止吐治疗容易控制,头痛,常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系,无中枢神经系统毒性,无脱发,成人和儿童均良好耐受,未发现继发性器官毒性反应,SPRI,data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性,血液学不良反应,轻中度骨髓抑制,容易处理，在,7 10,天内恢复,最低点于每,28,天周期的第,21 28,天出现,非蓄积性,剂量限制性毒性反应,(DLT),：血小板减少症,中性粒细胞减少症,替莫唑胺同步放化疗期间,3-4,级血液学毒性发生率仅为,7%,Sen.Ted Kennedy,Sen.Ted Kennedy,ABC News:15 months,Standard treatment,Standard survival.,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,EORTC 26981,研究：,多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑,III,期试验,替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗具有长期生存获益,研究背景,术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法,术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期,本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Taphoorn MJB et al.http/published online november 17,2005.,年龄,18 70,岁,组织学证实,GBM,多中心、对照,WHO,体能状态,2,无立体定向或近距离放疗,总生存期,无进展生存期,安全性,生活质量,替莫唑胺,同步放化疗,巩固化疗,随机,单独放疗,替莫唑胺,:75 mg/m,2,/,天，口服，共,6,周；随后,150 200 mg/m,2,，第,1 5,天，每,28,天重复,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放疗,:,每天,30 x 200 cGY,，总剂量,60 GY,研究设计,患者入选标准,新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤,1870,岁,WHO,体力状态评分,0-2,活检或手术后,6,周内,之前未接受过化疗或放疗,血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好,书面知情同意书,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,研究对象,本研究为国际,III,期多中心临床研究（,EORTC26981/NCIC,）：,15,个国家、,85,个中心参与,共入组,573,例患者（,1870,岁之间）,随访时间：,5,年,所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤,患者皆已接受了外科切除术,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,单独放疗,n=286,替莫唑胺同步放化疗,n=287,平均年龄,岁,57,(2371),56,(1970),男,/,女,(%),61/39,64/36,PS 01 vs 2 (%),88/12,87/13,基线使用皮质激素,(%),75,67,切除手术,84,83,仅仅活检,16,17,患者基本特征,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长,患者的无进展生存期,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长,患者的中位生存期,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66,.,254,175,76,39,23,14,6,278,144,31,11,6,3,0,风险人数,替莫唑胺联合放疗,单独放疗,泰道（替莫唑胺）同步放化疗,对预后良好的患者能达到最大疗效,A,组为小于,50,岁、,WHO,体力状态为,0,级的患者，,B,组为小于,50,岁、,WHO,体力状态为,1,至,2,级或大于,50,岁的患者，,MMSE,评分大于等于,27,，两组患者均为预后较好的患者,两组数据表明：,与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,替莫唑胺同步放化疗,对预后不良患者仍有显著治疗意义,C,组患者为大于,50,岁，,MMSE,评分小于等于,26,分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好,图中,Kaplan-Meier,曲线表明：,与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,5,年随访结果：,泰道,（,替莫唑胺）同步放化疗,+,辅助化疗具长期生存获益,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66,.,替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗的,2,年、,3,年、,4,年、,5,年,的生存率均显著优于单独放疗,泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量,对参加,EORTC 26981,研究的,573,名患者中的,490,名患者进行健康相关生活质量（,HRQOL,）的随访评估,图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其,HRQOL,总体评分自基线无显著改变,Stupp R et al.Lancet Oncl 2005;6:937-44.,泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测,自放疗第,1,天至放疗最后一天，每日口服,TMZ 75 mg/m,2,(,每周,7,天,),，,(,最多,49,天,理论上至少持续,40,天,),放疗前,1,小时口服替莫唑胺,第,1,天口服止吐药预防,eg.,1-2,天,:5HT3,拮抗剂,(e.g.,昂丹司琼,4 mg),3-4,天,:,甲氧氯普胺 或多潘立酮片,10 mg,5,天后,:,不使用任何止吐药,每日放疗，周一到周五，,每天,30 x 200 cGY,，总剂量,60 GY,每周检查全血细胞计数,使用以下药物预防卡氏肺囊虫,每,4,周吸入喷他脒（,Pentamidine,）,增效联磺片每周,3,次,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,3-4,级毒性,单独放疗,n=286%,替莫唑胺同步放化疗,n=287%,贫血,0,1,白血球减少症,0,3,嗜中性白血球减少症,0,4,发热性中性粒细胞减少症,0,1,血小板减少症,0,3,疲劳,/,体力状况,6,9,皮疹,/,皮肤科,1,1,恶心,/,呕吐,1,1,感染,2,3,视力,1,1,血液学毒性,非血液学毒性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,泰道（替莫唑胺）耐受性良好,最常见的血液学毒性：,血小板减少症、中性粒细胞减少症,通常在,1-2,周内迅速恢复,未发现有累积的骨髓抑制,替莫唑胺同步化放疗期间,3-4,级血液学毒性发生率仅,7%,替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,EORTC 26981,研究：结论,替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗与单独放疗相比,显著延长患者的无进展生存期,显著延长患者的中位总生存期,显著延长患者的,5,年生存率,对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗可以达到最大疗效,对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗同样具有显著治疗意义,替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗具有良好的安全性,Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.,替莫唑胺标准方案,(5 days/28 days),治疗复发,GBM,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,组织学证实,GBM,放疗 亚硝基脲化疗失败,KPS,评分,70,无立体定向或近距离放疗,（,n,=179）,替莫唑胺,200 mg/m,2,/,天,或,150 mg/m,2,/,天,6 个月无进展生存期,甲基苄肼,150 mg/m,2,/,天,或,125 mg/m,2,/,天,随,机,化,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,研究设计,泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,泰道（替莫唑胺）显著提高复发,GBM,患者的缓解率,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,泰道（替莫唑胺）显著改善复发,GBM,患者生活质量,WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,替莫唑胺剂量密度方案,（,7 day on/7 day off,）,治疗复发,GBM,的疗效和安全性评估,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,研究设计,90,例复发胶质瘤患者入组,（其中包括,64,例,GBM,、,9,例,AA,、,2,例,AO,、,9,例,LGG,）,TMZ 150mg/m,2,/d,d 1-7,d 15-21,q28,天,12,个周期,主要研究终点,:,GBM,患者的,6,个月无进展生存率、总体人群的毒性,Wick A,et al.J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,（,95%CI,17-26,周）,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好,Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.,无机会性感染和毒性死亡,总计,13,名（,14.4%,）患者出现,4,级血液学毒性,4,级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和血小板减少，未见,4,级贫血,血液学毒性发生情况,Caroline Happold,，,J Neurooncol(2009)92:4548,ACNU,为基础的亚硝脲类化疗药物,治疗复发的胶质瘤,ACNU,为基础的亚硝脲类化疗药物：,无进展生存率,（,95%CI,2.49-2.90,）,Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.,ACNU,为基础的亚硝脲类化疗药物：,客观缓解率,Caroline Happold et al.J Neurooncol 92(2009):45-48.,ACNU,为基础的亚硝脲类化疗药物：,毒性反应,3-4,级血液学毒性发生率达到,50%,Caroline Happold,，,J Neurooncol(2009)92:4548,中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识,强烈推荐,治疗新诊断胶质母细胞瘤,替莫唑胺,(,TMZ,),同步放,化,疗联合辅助化疗方案,：,放疗的整个疗程,与,同步化疗，口服替莫唑胺,75 mg/m,2,，疗程,42,天,；,放疗结束后,4,周，辅助替莫唑胺治疗，,150mg/m,2,，连续用药,5,天，,28,天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至,200mg/m,2,，推荐辅助替莫唑胺化疗,6,个疗程。,泰道,与仿制品,-,中国注册临床研究结果比较,治疗复发的恶性脑胶质瘤,仿制品,-,蒂清,对照组,司莫司汀,P,值,病人,=130,89,41,无进展生存,(6,个月,ITT),56.2%,39.52%,0.0359,客观缓解率,(ITT),56.15%,45.84%,0.6670,不良反应 发生率,72.73,60.98,0.1790,产品相关,不良反应发生率,69.32,56.10,0.1424,泰道,对照组,司莫司汀,P,值,病人数,=151,83,68,无进展生存,(6,个月,ITT),78.87%,55.88%,0.0423,客观缓解率,(ITT),72.22%,57.31%,0.0060,不良反应,发生率,39.24,58.46,0.0216,产品相关,不良反应发生率,29.11,46.15,0.0349,研究表明：泰道,的疗效（无进展生存和缓解率）均优于对照组；并且不良反应发生率明显低于对照组，安全性良好。,研究表明：仿制品,-,蒂清,仅无进展生存优于对照组，客观缓解率与对照组无差别；不良反应发生率略高于对照组。,数据来源：泰道（替莫唑胺）注册临床研究；蒂清（替莫唑胺）注册临床研究,泰道,与仿制品,-,特点比较,泰道,仿制品,适应症,新诊断,GBM,同步放化疗,+,辅助化疗；复发,GBM,或,AA,辅助化疗,GBM,或,AA,，仅辅助化疗,适用患者,3,岁以上儿童及成人（复发,GBM,或,AA/AOA,）,仅能用于成人,贮藏,常温保存,冷藏保存,有效期,3,年,2,年,资料来源：,SFDA,批准的泰道、蒂清使用说明书,