肝功能异常和护肝药物临床应用讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝功能异常和护肝药物临床应用,主要内容,肝功能异常的实验室检查,肝功能异常的主要因素,肝功能异常的临床表现,肝功能异常的药物治疗,1,2,3,4,肝功能异常的主要因素,正常,异常,解毒,分泌,合成与分 解代谢,清除能力,疾病因素,：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等）,药物因素,感染：,我国最常见，排第一病种,病毒：最常见，我国是病毒性肝炎大国，包括各型肝炎病毒，甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；CMV病毒,细菌感染：大肠杆菌、金葡菌、结核杆菌等,寄生虫：血吸虫、肝吸虫、疟疾等,其他病原体：阿米巴、真菌,肝功能异常的主要因素,药物性,肝损伤,近几年越来越受到重视,使用的药物品种越来越多，医生和病人对药物的依赖也越来越重，尤其是滥用药物的问题越趋严重,在这种背景下，药物性肝损害的比例不断上升,治 病,致 病,药毒物物,P450,活性中间体,稳定代谢物,第一相：氧化还原,肾、胃肠、皮肤、乳汁、体液,第二相：结合,脂质过氧化,蛋白质,核酸,获得抗原,膜功能受损,酶功能损害,变态反应损害,致癌、致畸,葡萄糖醛酸转移酶等,线粒体、微粒体,体外,LC,药物性肝损害的发生机制,目前已知可导致肝损害的药物种类,(1),抗感染类药物,:,大环内酯类、四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性。近年来头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道。有细胞性损害和淤胆性损害药物，如氨苄西林，交沙霉素，头孢他啶，红霉素，复方新诺明，酮康唑。,(2),抗肿瘤药物：抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒副作用较为常见，几乎,各类抗肿瘤药物,均可引起肝脏损害。,目前已知可导致肝损害的药物种类,(3),解热镇痛抗炎药物,:,对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。,(4),中枢神经系统药物,:,氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等。,(5),降糖药物,:,以,第一代磺酰脲类降糖药,导致肝损害多见，其他类型口服降糖药如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等。,目前已知可导致肝损害的药物种类,(6),抗甲状腺类药物,:,丙基硫氧嘧啶等。,(7),维生素及酶类药物,:,维生素,A,、烟酸、天门冬酰胺酶等。,(8),性激素类,:,甲基睾丸酮、甲孕酮等。,(9),心血管类,:,钙拮抗剂、心律平等。,目前已知可导致肝损害的药物种类,(10),中草药,:,单味中药：,有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大黄、泽泻、乌头碱、鸡血藤等。,中成药：,中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等。,(11),肝病治疗药物：,干扰素、免疫调节剂，部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝炎。,（,12,）反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝炎。,药物性肝损伤类型,急性药物性肝损伤,(90%),肝细胞性损伤,胆汁淤积性肝损伤,混合性肝损伤,慢性药物性肝病,(10%),慢性肝炎和肝硬化,慢性肝内胆汁淤积,肝血管病变,肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,症状（1）,与原发病相关的症状：发热、寒战、关节痛、皮疹、腹痛,消化功能障碍食欲减退、厌油、恶心、呕吐、腹泻,胆红素代谢异常黄疸、瘙痒、大便或尿液颜色改变,热量不足疲倦乏力、体重减轻,肝功能异常的临床表现,症状（,2）,白蛋白合成障碍,浮肿、腹胀（腹水）、气促（胸水）,维生素类代谢障碍夜盲、皮肤出血,凝血因子合成障碍牙龈出血、鼻衄、呕血、黑便、月经过多等出血倾向,激素代谢异常性欲减退、月经失调,肝性脑病精神改变、性格异常,一、蛋白质代谢功能检查,除,球蛋白以外的大部分血浆蛋白，如白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、多种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子及各种转运蛋白等均由肝脏合成，当肝细胞受损时，这些血浆蛋白质合成减少,球蛋白系免疫球蛋白，由,B,淋巴细胞及浆细胞所产生，当肝脏受损，尤其是慢性炎症时，刺激单核吞噬细胞系统，球蛋白生成增加,肝功能异常的实验室检查,1,、血清总蛋白和白蛋白、球蛋白比值测定,反映肝脏功能的重要指标,血清总蛋白及白蛋白增高,主要由于血清水分减少，总蛋白浓度增加，而全身总蛋白量并未增加，如急性失水、肾上腺皮质功能减退等,肝功能异常的实验室检查,总蛋白及白蛋白降低,肝细胞损害：,常见肝脏疾病：亚急性重症肝炎，慢性中度以上持续性肝炎、肝硬化、肝癌等,白蛋白减少常伴有,球蛋白增加，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比，持续下降，提示肝细胞坏死进行性加重，预后不良，治疗后白蛋白上升，提示肝细胞再生，治疗有效,肝功能异常的实验室检查,总蛋白及白蛋白降低,营养不良：,摄入不足或消化吸收不良,蛋白丢失过多：,如肾病综合征，蛋白丢失性肠病、严重烧伤急性大失血等,消耗增加：,结核、甲亢、恶性肿瘤等,血清水分增加：,水钠潴留或静脉补充过多的晶体溶液；较少见有先天性低白蛋白血症,肝功能异常的实验室检查,总蛋白及球蛋白增高,总蛋白增高主要是球蛋白增高，其中又以,球蛋白增高为主，常见原因：,慢性肝脏疾病：,慢性肝炎、肝硬化等,M,蛋白血症：,多发性骨髓瘤、淋巴瘤等,自身免疫性疾病：,系统性红斑狼疮、风湿热,慢性炎症与慢性感染：,如结核病、疟疾及慢性血吸虫病等,肝功能异常的实验室检查,总蛋白及球蛋白蛋白降低：,主要是合成减少,生理性减少：,小于3岁的婴幼儿,免疫功能抑制：,长期应用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂,先天性低,球蛋白血症,肝功能异常的实验室检查,5,.AG,倒置,可以是白蛋白降低或球蛋白增高，见于严重肝功能损伤及,M,蛋白血症，如慢性肝炎、肝硬化、原发性肝癌、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症等,肝功能异常的实验室检查,1.降低：,营养不良、慢性感染、晚期恶性肿瘤,肝胆系统疾病：肝炎、肝硬化、肝癌及胆汁淤积性黄疽,对早期肝炎、急性重症肝炎有特殊诊断价值,2.增高：见于,Hodgkin,病,2,、血清前白蛋白测定,比白蛋白更能早期反映肝细胞损害,它的血清浓度明显受营养状况及肝功能改变的影响,肝功能异常的实验室检查,二、脂代谢功能检查,血液中的胆固醇及磷脂主要来源于肝脏,当肝细胞损伤时，脂肪代谢发生异常，因此测定血浆脂蛋白及脂类成分，尤其是胆固醇及胆固醇脂的改变，是估计肝脏对脂类代谢功能的重要手段。,肝功能异常的实验室检查,1,.,肝细胞受损：总胆固醇降低,2,.,胆汁淤积,:,总胆固醇增加，其中以游离胆固醇增加为主,3,.,营养不良及甲状腺功能亢进症：总胆固醇减少,血清胆固醇和胆固醇酯,肝功能异常的实验室检查,三、胆红素代谢功能检查,总胆红素（,TBIL,）、结合（,DBIL,）及非结合胆红素（,IBIL,）升高程度判断黄疸类型,肝功能异常的实验室检查,1,.,溶血性黄疸：,TBIL,、,IBIL,明显升高,2,.,胆汁淤积性黄疸,:,TBIL,、,DBIL,明显升高,3,.,肝细胞性黄疸：,TBIL,、,IBIL,、,DBIL,均升高,三、血清酶及同工酶检查,1,、血清氨基转移酶及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,血清氨基转移酶：,丙氨酸氨基转移酶(,ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(,AST),1,、血清氨基转移酶及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,(1)急性病毒性肝炎：,ALT,与,AST,均显著升高，可达正常的20,50倍，甚至100倍，,ALT,升高更明显，,ALTAST1，,急性重症肝炎：初期以,AST,升高明显，症状恶化时，酶活性反而降低，即出现“胆酶分离”，提示肝细胞严重坏死，预后不佳。,肝功能异常的实验室检查,(2)慢性病毒性肝炎：转氨酶轻度上升(100200,u),或正常，,ALTAST1,(3)酒精性肝病、药物性肝炎等非病毒性肝病：转氨酶轻度升高或正常，且,ALTAST1,肝功能异常的实验室检查,(4)肝硬化：转氨酶恬性取决于肝细胞坏死程度，终末期肝硬化转氨酶正常或降低,(5)胆汁淤积：转氨酶正常或轻度上升,(6)急性心肌梗塞后68小时，,AST,增高，1824小时达高峰，45天后恢复,(7)其他疾病：如肺栓塞、胰腺炎、休克等，转氨酶轻度升高(50200,u),2,、血清碱性磷酸酶（,ALP,）及其同工酶,肝功能异常的实验室检查,(1)肝胆系统疾病：各种肝内、外胆管阻塞，,ALP,明显升高，且与血清胆红素升高相平行；累及肝实质细胞的肝胆疾病(如肝炎、肝硬化)，,ALP,仅轻度升高,肝功能异常的实验室检查,(2)黄疸的鉴别诊断：,胆汁淤积性黄疸：,ALP,明显升高,肝细胞性黄疸：,ALP,正常或稍高,肝内局限性胆道阻塞：,ALP,明显增高，,ALT,无明显增高,3,、乳酸脱氢酶,LDH,测定,肝功能异常的实验室检查,LDH,常见升高原因：,1.,心血管疾病：,心梗、心肌炎、休克,2.,溶血性疾病：,任何原因引起的溶血,3.,肝病：,肝炎、肝硬化、阻塞性黄疸,4.,肾脏疾病：,肾盂肾炎、肾小管坏死,5.,恶性肿瘤：,肝肿瘤、淋巴瘤、白血病,4,、,谷氨酰转移酶及同工酶测定,肝功能异常的实验室检查,(1)胆道阻塞性疾病：,GGT,明显升高，可达参考值上限的10倍以上,.,此时,GGT、ALP、,及血清胆红素呈平行增加,(2)急、慢性病毒性肝炎、肝硬化：急性肝炎时，,GGT,呈中等度升高，慢性肝炎、肝硬化非活动期，酶活性正常，若,GGT,持续升高，提示病变活动或病情恶化,肝功能异常的实验室检查,(3)急、慢性酒精性肝炎、,药物性肝炎,：,GGT,可呈明显或中度以上升高(300-1000,UL)，ALT,和,AST,仅轻度增高，甚至正常。,(4)其他：脂肪肝、胰腺炎、前列腺肿瘤等,GGT,亦可轻度增加。,5,、,腺苷脱氨酶,ADA,测定,肝功能异常的实验室检查,肺结核病及肝病患者血清,ADA,显著升高,6,、,胆碱脂酶测定,肝功能异常的实验室检查,有机磷中毒,7,、,胆碱脂酶测定,肝功能异常的实验室检查,有机磷中毒,肝脏病检查项目选择原则如下：,1,.,健康检查,:,ALT、,肝炎病毒标志物、血清蛋白电泳及,AG,比值测定,前两者可发现病毒性肝炎，后两者可发现慢性肝病,2,.,怀疑为无黄疸性肝炎时,:,急性,:ALT,，前白蛋白、胆汁酸、尿内尿胆原及肝炎病毒标志物,慢性,:,加查,AST、ALP、GGT、,血清蛋白总量、,AG,比值及血清蛋白电泳,3,.,黄疸的诊断与鉴别诊断,:,TBIL、DBIL，,尿内尿胆原与胆红素、,ALP、GGT、,胆汁酸,4.,怀疑为原发性肝癌,:,除查一般肝功能(如,ALT、AST、TBIL、DBIL),外，加查,AFP、GGT,、,ALP,、,LDH,5.,怀疑为肝脏纤维化或肝硬化时,:,ALT、AST、TBIL、AG、,蛋白电泳、,MAO,6,.,疗效判断及病情随访,:,急性肝炎：,ALT、AST、,前白蛋白、,ICG、TBIL、DBIL,，尿内尿胆原及胆红素,慢性肝病：,ALT、AST、TBIL、DBIL、PT、,血清总蛋白、,AG,比值及蛋白电泳等，必要时查,MAO,原发性肝癌：,AFP、GGT、ALP,及其同工酶等,肝功能异常的治疗,综合治疗：,一般治疗：包括基础、支持和心理治疗,病因治疗：抗病毒治疗，戒酒，停用有关药物和可疑药物，免疫调节,护肝药物的应用,人工肝,并发症的防治：感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征,介入或外科治疗：动脉栓塞、肝移植,护肝药物的临床应用,降酶为主,退黄为主,解毒为主,肝细胞保护,膜修复剂,降酶保肝,抗炎保肝,退黄,丹参、凯时,还原性谷胱甘肽、,N-,乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、,Vit E,五味子制剂（联苯双酯、五酯片、百赛诺、护肝片等）,甘草甜素类（如美能、甘利欣、强力宁等）,易善复（多烯磷脂酰胆碱）,熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁,利胆保肝,抗氧化剂,保肝治疗,抗炎保肝药物：,激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎,甘草酸：,包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁,有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用,甘草酸：,不良反应：,水钠潴留,高醛固酮症,高血压,低血钾,高血糖,腹水病人慎用,抗氧化、解毒药物：,还原型谷胱甘肽、,硫普罗宁,：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用,葡醛内酯：肝泰乐,乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药,硫普罗宁,：,增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；,降低肝细胞线粒体中,ATP,酶活性，使,ATP,含量升高,，,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。,直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防止脂肪肝的发生。,PS,国家药品不良反应监测中心发布第,12,期药品不良反应信息通报,:,鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加 强 临床用药的监护。,提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。,鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。,硫普罗宁,不良反应：,过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停药。,消化系统：食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，,罕见味觉异常。可减量或暂时停服。,长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停用。,其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木,应停服。,药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。,降酶药物：,联苯双酯：对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常35月后才渐减药,五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳,水飞蓟素：,对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用，可抑制血清ALT、AST升高，同时有促进胆汁分泌、降低血清总胆固醇及肝脏脂质的含量。,水飞蓟素：,具有抗过氧化活性。,可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部,。,对肝细胞膜有稳定作用。,但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。老年人需慎用。,水飞蓟素：,具有抗过氧化活性。,可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部,。,对肝细胞膜有稳定作用。,但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。老年人需慎用。,副作用：腹泻。,水飞蓟,细胞膜,修复剂：,多烯磷脂酰胆碱,易善复、,易必生,能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常,常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害,GSH-R,易善复,易善复治疗非酒精性脂肪肝,易善复治疗,代谢综合症,治疗酒精性肝损害的机制,酒 精,乙醛,免疫应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF-,KUPFFER,细胞激活,GSH,降低,TNF-,敏感性,线粒体损伤,化学增活素,(,氧化亚氮,),细胞因子,(TNF-,others),类花生酸类物质,(,血栓素,),Schenker S,Hoyumpa AM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436,TNF-,:,肿瘤坏死因子,GSH:,谷胱甘肽,TGF-,:,转化生长因子,炎症,/,免疫,/,坏死,/,细胞凋亡,易善复,GSH,升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制,KUPFFER,细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450,细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶,谷胱甘肽（,GSH,）,抑制,P450,含量及活性,增强谷胱甘肽还原酶活性,易善复,治疗药物性肝损害的机制,特异体质性肝毒素,结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性,降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和再生,保护及修复肝细胞,易善复,治疗药物性肝损害的机制,退黄药物（,1）：,熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；利胆作用；稳定肝细胞膜,腺苷蛋氨酸（思美泰）：,有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害,门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP,酶活性,刺激了钠泵的动力,胱硫醚,半胱氨酸,S-,腺苷高胱氨酸,还原性,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,腺苷,丝氨酸,半胱氨酸,合成酶,CH3,转甲基反应,转硫化通路,膜磷脂甲基化,质膜流动,肝内胆汁郁积,SH,2,思美泰,直接胆红素的转运,拮抗氧应激,细胞膜脂质过氧化,损伤肝细胞恢复,退黄保肝,双效合一,胆汁流动和排泄,转巯基作用,胆汁流动和排泄,思美泰应用注意：,中枢：兴奋、昼夜节律紊乱,胃肠：烧心感,退黄药物（,2）：,中成药制剂：,丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏者禁用,苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用,茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒,利胆药物：,可选用：低分子右旋糖苷,250500ml、654-2 1020mg、肝素12502500u，静滴,中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片,以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内游胆患者，注意此类药物会使PT延长,前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管，,1020ug qd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用,改善代谢,抗过敏,促胆汁分泌,抗纤维化,解毒,改善循环,膜保护剂,众多护肝药物？如何选择？,免疫调节,退黄,选择药物的一般原则,不用药：,慢性肝炎病情稳定时，肝脏炎症活动轻时，最好不用药,精简用药：,根据病情精心选择用药方法及药物，以不超过,23种为宜；疗程视病情而定，一般23个月，忌频繁换药，不规则治疗，避免滥用或疗程过长,宜采用,中西医结合,治疗,选择药物的一般原则,不过分依赖护肝药物：,临床用的护肝药物，多在实验室特定条件下，观察到其对肝细胞损害有保护作用，临床效果差强人意，故不应长期使用、过分依赖,综合治疗：,适当休息，合理饮食，心理疏导,模糊状态下的选用原则,1.,生物膜保护剂,2.,抗氧自由基肝损伤类,3.,抗炎类,感谢聆听！,