伊达比星的临床应用培训课件.ppt

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style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,内容,艾诺宁产品介绍,艾诺宁在,AML,（,Non-APL,）,的临床应用,艾诺宁在,APL,的临床应用,产品,急性白血病,慢性白血病,淋巴瘤（,NHL,）,其他,AML,ALL,APL,CML,CLL,滤泡性淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,毛细胞白血病,复发难治,AML,伊达吡星,氟达拉滨,克拉屈滨,为适应症,为非适应症,艾诺宁,：新一代蒽环类药物,Berman E,et al.Blood 1991;77(8):1666-1674.,柔红霉素,艾诺宁,独特的化学结构,柔红霉素的蒽环结构,4,位的甲氧基移除，,使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。,艾诺宁：作用机制,艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物,嵌入,DNA,双链的碱基间，断开,DNA,双螺旋结构，抑制,DNA,聚合酶和核酸合成，抑制,DNA,链的延伸、复制和转录，细胞死亡；,抑制,DNA,拓扑异构酶,，促使,DNA,链断裂，使细胞停留在细胞周期的,G2,期，,DNA,裂解，细胞凋亡。,药理学和药代动力学优势,抗肿瘤活性强，作用时间长,伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素,1,。,伊达比星醇有更长的半衰期，长达,72,小时,3,在体内抗肿瘤作用时间长。,降低原发耐药导致的诱导治疗失败,体外试验表明：和,DNR,相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。,临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治,AML,原发耐药的发生,2,。,可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统,伊达比星醇可穿过血脑屏障,4,，治疗,CNSL,。,1,、,Ames MM,Spreafico F.Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.2,、,Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-3273,3,、产品说明书,;4,、,Joel M et al.Cancer Research 1990;50:6525-6528,对,CCRF-CEM,的生长抑制率（,%,）,对,CCRF-CEM,的,DNA,破坏率（,%,）,伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性,Ames MM,Spreafico F.Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.,伊达比星,伊达比星,代谢物*,柔红霉素,阿霉素,代谢物,柔红霉素,代谢物,阿霉素,100,80,60,40,20,0,百,分,比,100,14.3,52.1,2.1,1.2,3.3,0.9,0.1,CCRF-CEM,人类白血病细胞株,100,100,100,Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-3273.,CEM,：淋巴细胞敏感细胞株；,CEM-VBL,：淋巴细胞,耐药,细胞株,HL-60,：髓细胞敏感细胞株；,HL-60/RV+,：髓细胞,耐药,细胞株,淋巴细胞白血病细胞株,髓细胞白血病细胞株,IDA,IDA,DNR,DNR,IDA,IDA,DNR,DNR,CEM-VBL,CEM,HL-60/RV+,HL-60,100,80,60,40,20,0,Control Growth%,伊达比星对多药耐药细胞作用,Berman E,McBride M.Blood 1992;79:3267-3273.,显著降低,AML,病人的原发耐的机率,MSKCC,研究,US,多中心研究,SEG,研究,IDA,DNR,P,值,IDA,DNR,P,值,IDA,DNR,P,值,入组,60,60,97,111,103,106,完全,缓解,48,(80%),35(58%),.005,68(70%),65(59%),.08,74(69%),63(55%),.08,原发耐药,8,(13%),21(35%),.,006,6,(6%),22,(20%),.004,13,(13%),26,(25%),.03,Arcamone F,Cancer Research 1985;45:5995-5999.,静脉注射伊达比星,15mg/m,2,后的平均血浆浓度,伊达比星,伊达比星代谢产物,血,浆,浓,度,（,ng/ml,）,50,10,5,1,1,4,8,24,36,48,72,96,小时,代谢产物半衰期时间更长,CCSG,研究显示，伊达比星静脉注射后,18-30,小时，,脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为,9.5%,和,95.2%,Joel M et al.Cancer Research 1990;50:6525-6528,代谢产物可穿过血脑屏障,9.5%,95.2%,n=21,脑,脊,液,中,药,物,检,出,率,%,伊达比星,伊达比星代谢产物,伊达比星醇,100,80,60,40,20,0,内容,艾诺宁产品介绍,艾诺宁在,AML,（,Non-APL,）,的临床应用,艾诺宁在,APL,的临床应用,法国,ALFA-9801,研究,患者来源：,1999,年,12,月,-2006,年,9,月间入组的,478,例,50-70,岁的初发非,M,3,的,AML,患者,(,中位年龄,60,岁,),，比较,3,种不同化疗方案,DNR,、,IDA3,、,IDA4,的疗效,第一组,柔红霉素,80mg/m,2,d1-3,阿糖胞苷,200mg/m,2,d1-7,第二组,伊达比星,12mg/m,2,d1-3,阿糖胞苷,200mg/m,2,d1-7,第三组,伊达比星,12mg/m,2,d1-4,阿糖胞苷,200mg/m,2,d1-7,巩固第一疗程,柔红霉素,80mg/m,2,d1,阿糖胞苷,1g/m,2,BID d1-4,巩固第一疗程,伊达比星,12mg/m,2,d1,阿糖胞苷,1g/m,2,BID d1-4,巩固第二疗程,柔红霉素,80mg/m,2,d1-2,阿糖胞苷,1g/m,2,BID d1-4,巩固第二疗程,伊达比星,12mg/m,2,d1,阿糖胞苷,1g/m,2,BID d1-4,第,1,次,随机分组,+,挽救治疗,CR,CR,CR,无后续治疗,rIL-2,维持,第,2,次,随机分组,Pautas C,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):808-814.,伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好,AML92,研究化疗流程图（,芬兰白血病研究组,）,研究方案特点,诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗,巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗,对,327,例非移植患者进行,10,年生存随访,Koistinen P,et al.Eur J Haematol 2007;78(6):477-486.,*,60,岁初治患者,伊达比星,12mg/m,2,IV D1,3,5,巯基嘌呤,75mg/m,2,PO BID D1(-7)-9,初始原发,AML,患者,中位年龄,48(16-65),岁,(N=327),阿糖胞苷,50mg/m,2,IV,推注,D1,100mg/m,2,IV,滴注,D1(-7)-9,伊达比星,8mg/m,2,IV D6-8,阿糖胞苷,1.5g(1.0g)/m,2,IV BID D1-5*,米托蒽醌,12mg(8mg)/m,2,IV D2-5,依托泊苷,100mg/m,2,IV D1-4,阿糖胞苷,1.0g(0.5g)/m,2,IV BID D1-4,安吖啶,115mg/m,2,IV D1-5,阿糖胞苷,3.0g/m,2,BID D1-2,伊达比星,8mg/m,2,IV D6-8,阿糖胞苷,1.5g(1.0g)/m,2,IV BID D1-5,第,1,疗程,诱导治疗,第,2,疗程*,第,3,疗程,第,4,疗程,第,5,疗程,*如第,1,疗程达到,CR,则视第,2,疗程为巩固治疗，如第,1,疗程未达到,CR,则视第,2,疗程为再次诱导治疗,*首轮,87,例患者接受阿糖胞苷,2.0g(1.5g)/m,2,治疗,括号中为,56,岁患者的剂量,诱导治疗结果,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,OS,（,1,）,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,未移植,202,例病人中位生存时间：,2.2,年,5,年生存率：,43,，,10,年生存率：,37%,OS,（,2,）,Koistinen et al,EJH,2007,0902-4441,P=NS,5,年生存率,10,年生存率,60,岁患者,45%38%,60,岁患者,39%31%,Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究,患者来源,：,1997年1月2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（1860岁）；,涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77%。,研究目的：,以标准IA方案诱导治疗,AML,，按危险分层进行大剂量Ara-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。,Sweden 研究,Eur J Haematol 2009;83(2):99-107.,Sweden,研究,Wahlin A,et al.Eur J Haematol 2009;83(2):99-107.,原发,/,继发,AML,患者,(N=279),中位年龄：,51,岁,(18-60,岁,),IA,方案,伊达比星,12mg/m,2,/d3,阿糖胞苷,200mg/m,2,/d7,高危：安吖啶,100mg/m,2,/d D2,、,4,阿糖胞苷,3g/m,2,BID D1,、,3,、,5,安吖啶,150mg/m,2,/d5,阿糖胞苷,100mg/m,2,/d7,依托泊苷,110mg/m,2,/d5,未,CR,CR,中低危：,阿糖胞苷,3g/m,2,BID D1-3,、,5-6,伊达比星,8mg/m,2,/d3,+,阿糖胞苷,800mg/m,2,/d3,+,依托泊苷,150mg/m,2,/d3,高危：,阿糖胞苷,3g/m,2,BID D1-3,、,5-6,中低危：安吖啶,100mg/m,2,/d D2,、,4,阿糖胞苷,3g/m,2,BID D1,、,3,、,5,巩固治疗,第,1,疗程,巩固治疗,第,2,疗程,巩固治疗,第,3,疗程,诱导治疗,中位随访期：,90(61137),个月,入组患者中,93%,为中高危患者,CR,伊达比星方案的总缓解率高达,80%,Wahlin A,et al.Eur J Haematol 2009;83(2):99-107,.,4,年总生存率,21,伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障,不同年龄段、不同危险程度，伊达比星经多个国际临床验证，,CR,率均,80%,多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星,CR,率,80%,小结,AML,（,Non-APL,）,伊达比星全程治疗,AML,缓解率高、生存率高,药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物；,伊达比星全程治疗,AMLCR,率可达,82%,，,5,年,OS 43%,，,10,年,OS,可达,37%,；,相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低；,NCCN,指南和,急性髓系白血病中国诊疗指南,推荐：伊达比星用于,AML,一线治疗。,艾诺宁定位：,AML,全程治疗的关键药物,诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程,巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程,维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程,内容,艾诺宁产品介绍,艾诺宁在,AML,（,Non-APL,）,的临床应用,艾诺宁在,APL,的临床应用,艾诺宁,全反式维甲酸,(ATRA),APL(M3),的最佳治疗,APL,的临床特征,早幼粒细胞浆内充满异常颗粒,常伴有出血倾向,，,发生率达,72%,94%,，严重者出现,DIC,；,90%,的患者出现特异性,染色体,t,（,15,；,17,）（,q22,；,q12,）,改变；,对,化疗,敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞,毒,药物化,疗时，约有,10%,20%,患者死于出血；,维A酸,诱导,APL,细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡；,持续缓解时间较长,，是可治愈的恶性疾病。,2000,年以“诱导分化,+,伊达比星”研究结论成为国际公认的个体化分层治疗的,标准,PETHEMA,协作组,(LPA 96),和,GIMEMA,协作组,(AIDA 0493),联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。,自,2000,年联合研究结果公布后，后续,LPA99/2005,和,AIDA2000,研究，以,APL2000,等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为,NCCN,指南的分层标准,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247-1253.,NCCN Guideline,TM,Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2.2011.,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,EFS according to presenting WBC count,高,WBC,患者复发率高,LPA 96_Blood_1999,低危,中危,高危,WBC,（,10,9,/L,）,10,10,10,PLT,（,10,9,/L,）,40,40,不定,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,依据什么标准进行分层治疗,LPA 96,不分层与,LPA 99,分层治疗的比较,LPA96,和,LPA99,诱导治疗均采用,AIDA,方案（,ATRA+IDA,）,LPA96,没有根据危险度进行分层巩固治疗,LPA99,根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量,62.5%,MTZ,（米托蒽醌）在巩固中仅有,1,个疗程，且在,LPA99,中未加量，其余,2,个疗程中,IDA,加量，说明设计方案时，研究者对,IDA,长期生存优势的信心。,Blood.2004;103:1237 LPA99 3,年随访,Blood.2008;112:3130 LPA99 5,年随访,LPA 96,、,LPA 99,的,DFS,与,CIR,的比较,LPA99,中,3,年累计复发率（,CIR,）和无病生存率（,DFS,）分别为,9%,和,88%,。这一结果优于,LPA 96,研究的结果（,P,值分别为,0.02,及,0.03,）,Blood.2004;103:1237 LPA99 3,年随访,Blood.2008;112:3130 LPA99 5,年随访,加大,IDA,剂量后，,3,年累积复发率降低,50%,通过增加伊达比星剂量，中高危患者复发率下降,50%,全体患者复发率下降,47%,Blood.2004;103:1237 LPA99 3,年随访,Blood.2008;112:3130 LPA99 5,年随访,LPA 99,研究高危患者,5,年复发率仍高！,不同危险度患者的复发率。,5,年低、中、高危患者，累计复发率（,CIR,）分别为,3%,、,8%,、,26%,。三者间,P.0001,。,如何进一步降低高危组复发率？,如何优化中低危治疗方案？,Blood.2008;112:3130 LPA99 5,年随访,分层巩固的持续优化,-,从,LPA 96,、,LPA 99,到,LPA2005,LPA2005,在,LPA99,危险分层治疗的基础上：,1,、所有巩固治疗均使用,ATRA 2,、高危加用中剂量,Ara-C,3,、中、低危患者降低米托蒽醌用量,40%,以减轻化疗负担,MTZ,减量,40%,Blood.2010;115:5137 LPA2005,LPA 2005,研究结果,高危组,:,增加中剂量,Ara-C,后，,CIR,显著降低,P=0.03,中低危组,:,降低,MTN,剂量后，疗效没有降低。,LPA99,和,LPA2005,在,OS,、,DFS,和,CIR,的,P,值无差异,Blood.2010;115:5137 LPA2005,增加中剂量,Ara-C,，高危组患者,4,年复发率再次下降近,50%,Blood.2010;115:5137 LPA2005,中国诊疗指南推荐,APL,诱导和巩固治疗全程使用伊达比星,定位：艾诺宁,-,全反式维甲酸,(ATRA),治疗,APL(M3),的最佳伙伴,诱导治疗首选艾诺宁,1,个疗程,巩固治疗使用艾诺宁,2,个疗程,小结,APL,伊达比星联合,ATRA,是,APL,个体化分层治疗的基石,伊达比星联合诱导分化：高危患者复发率降低近,50%,；,相对于柔红霉素，伊达比星累积心脏毒性风险更低；,国内外权威诊疗指南推荐，伊达比星作为,APL,诱导加,巩固的全程治疗用药。,谢谢！,