失代偿肝硬化.pptx

Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,Klicken Sie,um das Titelformat zu bearbeiten,仅供内部学习使用,恩替卡韦在,HBV,相关肝硬化,失,代偿患者,中的应用,主要内容,HBV,相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效,恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险,总结,主要内容,HBV,相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效,恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险,总结,HBV,相关肝病进展的自然史,急性,HBV,感染,慢性,HBV,感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,肝癌,死亡,/,肝移植,肝硬化失代偿,5,年发生率,20%,既往或现症,HBV,感染者约占全世界人口的,1/3,全球约有,3.54,亿慢性,HBV,表面抗原（,HBsAg,）携带者,5,年发生率,8%20%,约,8%/,年,约,15%/,年,1.,J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85.,2.J,Hepatol.2012 Aug;57(2):442-50.,HBV,相关肝硬化,失代偿,的相关问题,SIRS=,全身炎症反应综合征,HBV,相关肝硬化失代偿的长期预后如何？,HBV,相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，,5,年生存率仅为,14%35%,。,HBV,相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？,最常见的相关,并发症包括腹水（,70%,）、静脉曲张破裂出血（,34.3%,）、黄疸（,26%,）、肝细胞癌（,25%,）、自发性腹膜炎（,7.3%,）和肝性脑病（,5.2%,）。,影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？,发生肝性脑病、血白蛋白,2.8 g/dL,、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴,SIRS,和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。,2.J Hepatol.2012 Aug;57(2):442-50.,失代偿患者的抗病毒治疗原则,2012,年欧洲肝病学会（,EASL,）慢性,HBV,感染临床,指南,在,HBV,相关肝硬化失代偿患者,中,禁用干扰素,（干扰素,会使,HBV,相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高,）,。,应,使用恩替卡韦,等强效核苷（酸）类药物（,NAs,）抗病毒治疗。该情况下,恩替卡,韦剂量,应为,1 mg/d,（而非,0.5,mg/d,）,。,接受,NAs,治疗,3 6,个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此避免肝移植，在这类患者中，应终身使用,NAs,。,部分,病情严重的,患者仍需肝移植,治疗，在这类患者,中持续,使用,NAs,使移植时,HBV DNA,降,至不可测水平可降低移植后,HBV,复发风险。,1.,J Hepatol.2012 Jul;57(1):167-85.,治疗,24,周时，,ETV,组,HBV DNA,降幅显著优于,ADV,组（治疗差异：,1.74 log,10,拷贝,/mL,，,P,0.0001,）,在治疗,48,周内的各时间点，,ETV,组,HBV DNA,降低的幅度均优于,ADV,组,3,.Hepatology,.2011 Jul;54(1):91-100.,主要结果,1,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用,ETV=,恩替卡韦；,ADV=,阿德福韦酯,研,究,1,HBV DNA,降幅,平均,HBV DNA,水平（,log,10,拷贝,/mL,）,HBV NDA,检出下限：,300,拷贝,/mL,治疗时间（周）,9,8,7,6,5,4,3,2,1,基线,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,ETV 1.0 mg,（,n=100,）,ADV 10 mg,（,n=91,）,p,0.0001,ADV-3.40,ETV-4.48,3,.Hepatology,.2011 Jul;54(1):91-100.,主要,结果,2,HBV DNA300,拷贝,/ml,的患者比例,(n=100),(n=91),P,0.001,P,0.001,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用,治疗,24,周和,48,周时，,ETV,组,HBV DNA 300,拷贝,/mL,的患者比例明显高于,ADV,组（,P,均,48,周,纳入,13,项研究进行荟萃分析,ETV=,恩替卡韦；,LMV=,拉米夫定,4.World,J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,结局观察指标：,HBV DNA,检测不到的患者比例、,HBV DNA,水平,、,HBeAg,血清学转化、血生化检查结果、,CTP,评分、耐药和不良反应,恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定,主要结果,1,在治疗,12,周、,24,周和,48,周时，,ETV,组,HBV DNA,降至检测不出水平的患者比例高于拉米夫定组。,在治疗期间各时点，,ETV,组患者,HBV DNA,水平均低于,LMV,组（,P,均,0.01,）,。,ETV=,恩替卡韦；,LMV=,拉米夫定,4.World,J Gastroenterol,.,2013 Oct 21;19(39):6665-78,P,=0.0004,P,0.0001,P,0.0001,HBV DNA,降至检测不出水平的患者比例（,%,）,治疗时间,研,究,2,恩替卡韦在失代偿患者中,有效改善生化学指标和严重程度评分,主要结果,2,治疗,12,周、,24,周和,48,周时，,ETV,组患者的总胆红素和,CTP,水平低于拉米夫定组。,ETV=,恩替卡韦；,LMV=,拉米夫定；,CTP,评分,=Child-Turcotte-Pugh,评分,治疗期间总胆红素水平（,mol/L,）,P,0.0001,P,0.0001,P,0.0001,治疗期间,CTP,水平,P,=0.009,P,=0.0008,P,=0.02,4.World,J Gastroenterol,.,2013 Oct 21;19(39):6665-78,研,究,2,研究结论,4.World,J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,HBV,相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或,拉米夫定的对比研究：荟萃分析,研,究,2,在,HBV,相关肝硬化失代偿患者中,，,恩替卡韦,的抗病毒作用强于拉米夫定,恩替卡韦,有效,改善,HBV,相关肝硬化失代偿患者的,总胆红素水平和,CTP,评分,真实世界,研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者,发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险,基于两个患者队列的回顾性,-,前瞻性队列研究,5,.Hepatology,.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,研,究,3,研究设计,恩替卡韦队列（,n=1446),慢性乙型肝炎患者,恩替卡韦治疗,12,个月,历史对照队列,(n=424,）,未接受抗病毒治疗的,慢性乙型肝炎患者,主要终点：累积肝脏事件发生率*,次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡,平均年龄,5112,岁,随访,3613,个月,平均年龄,4113,岁,随访,11431,个月,*,肝脏事件定义,为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和,/,或肝脏相关,死亡,在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（,n=69,），恩替卡韦治疗队列（,n=482,）的各项临床终点风险均降低。,恩替卡韦能有效降低肝硬化患者,发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险,主要结果（,恩替卡韦,队列,vs,历史对照队列）,5,.Hepatology,.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,肝硬化患者发生肝脏事件（,A,）、,肝细胞,癌（,B,）、肝脏相关死亡（,C,）、全因死亡概率的,Kaplan-Meier,曲线（历史对照队列,vs,恩替卡韦队列）,恩替卡韦队列,肝脏事件概率,肝细胞癌概率,肝脏相关死亡概率,全因死亡概率,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,恩替卡韦队列,历史对照队列,P,=0.001,P,=0.036,P,0.001,P,0.001,研,究,3,恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善,主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者,vs,历史对照）,病毒持续抑制的,肝硬化,患者累积肝脏事件发生率（,P=0.001,）、肝细胞癌（,P=0.02,）、肝脏相关死亡（,P0.001,）和全因死亡（,P0.001,）发生率均显著低于对照组。,恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善,肝硬化患者发生肝脏事件（,A,）、,肝细胞,癌（,B,）、肝脏相关死亡（,C,）、全因死亡概率的,Kaplan-Meier,曲线（历史对照,vs,病毒未持续抑制的患者,vs,病毒持续抑制的患者）,病毒未持续抑制,肝脏事件概率,肝细胞癌概率,肝脏相关死亡概率,全因死亡概率,历史对照,病毒未持续抑制,历史对照,P,=0.001,*,P,=0.02,*,P,0.001,*,P,500,核苷（酸）类似物初治,患者,病例来自,2,个中心，共,117,例,每,3,个月随访一,次,共,随访,5,年,有出血史者内镜治疗根除静脉，无出血史内镜随访,除非不能,耐受，均,服用心得安,病毒学,指标,出血率,无出血,间期,:,从,入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）,内镜下积分,门静脉直径、脾面积,转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板,恩替卡韦,0.5 mg/d,，,n=29,阿德福韦,10 mg/d,，,n=28,拉米夫定,100 mg/d,，,n=15,替比夫定,600 mg/d,，,n=4,拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗,n=3,未接受抗病毒治疗,观察指标,6,.World,J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,主要,结果（抗病毒治疗,组,vs,对照组）,研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（,29.1%vs 65.8%,，,P,0.001,）,Kaplan-Meier,分析显示,，接受抗,病毒,治疗的患者无,出血,时间延长。,多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测因素（,HR,，,11.3,；,P,0.001,）。,抗,病毒治疗组和对照组出血率（,%,）,无出血时间的,Kaplan-Meier,分析,抗病毒治疗,病毒学突破,未抗病毒治疗,随访时间（月）,研,究,4,6,.World,J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）,不同抗病毒治疗药物之间的,比较显示，,ETV,组和,ADV,组出血率显著低于对照组（,P,0.001,，,P,=0.006,），而,LMV,组,出血率与对照组无统计学差异（,P,=0.531,）,4,例患者出现病毒学突破（,LMV,组,3,例，,ADV,组,1,例），出现病毒学突破的患者预后较差（肝功能恶化、出血、死亡）,*与对照组相比,*,P,0.001,*,P,0.006,*,P,=0.531,ETV=,恩替卡韦；,LMV=,拉米夫定；,ADV=,阿德福韦酯；,LdT=,替比夫定,研,究,4,6,.World,J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,抗病毒治疗能有效延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,主要,结果（不同抗病毒药物之间的比较）,不同抗病毒治疗药物之间的,Kaplan Meier,分析,显示,，在治疗的最初,2,年，各抗病毒药物间无出血概率相近，,随时间延长,ETV,组略,显,优势。,ETV=,恩替卡韦；,LMV=,拉米夫定；,ADV=,阿德福韦酯,无出血时间,Kaplan-Meier,分析,无出血概率,随访时间（月）,研,究,4,6,.World,J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,研究结论,研,究,4,抗病毒治疗能有效延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,抗病毒治疗能,有效减少和延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,。,恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。,小 结,恩替卡韦用于慢性乙肝失代偿患者不仅可以,强效抗病毒,，患者的生化学指标和严重程度也有所改善。（,Hepatology.2011 Jul;54(1):91-100,）,在,HBV,相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦在改善生化学指标、病毒学指标和严重程度评分等方面,优于拉米夫定,（,World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78,）,恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。（,Hepatology.2013 Feb 6.doi:10.1002/hep.26301.,）,抗病毒治疗能,有效减少和延缓,HBV,相关肝硬化患者的,静脉曲张破裂出血,，恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。（,World J Gastroenterol.2013 Oct 28;19(40):6849-56.,）,主要内容,HBV,相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效,恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险,总结,恩替卡韦,在慢性乙肝失,代偿患者中,的,安全性特征,7,.Hepatology,.2011 Jan;53(1):62-72,.,研究设计,纳入,112,例,HBV,相关,肝功能失,代偿患者,TDF 300 mg,（,n=45,）,FTC 200 mg/TDF 300 mg,（,n=45,）,随机分组（,2:2:1,）,18 69,岁,HBV DNA,10,3,拷贝,/mL,CTP,评分,7 12,分,既往无,ETV,或,TDF,暴露史，,ADV,暴露,24,个月,治疗,1,年,主要终点,：安全性,耐受失败（因不良反应永久停药）,血肌酐较基线时升高,0.5 mg/dL,或血磷,2 mg/dL,多中心、双盲、随机、,II,期临床试验,ETV 0.5 mg,或,1 mg,（,n=22,）,ETV=,恩替卡韦；,TDF=,替诺福韦酯；,FTC=,恩曲他滨,研,究,5,恩替卡韦,在慢性乙肝失,代偿患者中,的,安全性特征,7.Hepatology,.2011 Jan;53(1):62-72,.,主要结果,1,ETV=,恩替卡韦；,TDF=,替诺福韦酯；,FTC=,恩曲他滨,治疗,48,周时达到主要安全性终点的患者比例（,%,）,耐受失败定义为因,不良反应永久停,药；血肌酐升高,定义,为较,基线时升高,0.5,mg/dL,；血磷降低定义为,0.05,）。,TDF,或,FTC/TDF,组（,n=90,）患者中有,7,例出现血肌酐升高或血磷降低，其中,1,例同时发生血肌酐升高和血磷降低；,ETV,组（,n=22,）中仅有,1,例患者发生血肌酐升高。,恩替卡韦,在慢性乙肝失,代偿患者中,的,安全性特征,7,.Hepatology,.2011 Jan;53(1):62-72,.,主要结果,2,ETV=,恩替卡韦；,TDF=,替诺福韦酯；,FTC=,恩曲他滨,治疗期间的不良事件（,AE,）发生率（,%,）,研,究,5,恩替卡,韦在慢性乙肝失,代偿患者中,的,安全性特征,7,.Hepatology,.2011 Jan;53(1):62-72,.,研究结论,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中,普遍耐受,，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。,研,究,5,随机对照研究,Jia2012,Li2010,Li2012,Lin2011,Ma2010,Qiu2011,Yang2012,4,0,1,0,0,5,0,45,31,26,21,22,30,30,1,0,0,0,0,0,0,30,38,28,29,20,31,30,55.2%,22.2%,22.6%,2.670.31,22.71,无法评估,3.220.14,75.75,无法评估,无法评估,11.350.66,196.81,无法评估,拉米夫定,+,阿德福韦,事件 事件总数,恩替卡韦,事件 事件总数 权重,危险比（,RR,）,M-H,固定效应模型，,95%CI,总计（,95%CI,）,205,206,100.0%,4.761.11,20.33,总事件数,10,1,异质性：卡方值,=0.70,，自由度,=2,（,P=0.71,）；,I,2,=0%,总体效应检验：,Z=2.10,（,P=0.04,）,RR,M-H,固定效应模型，,95%CI,0.002,0.1,1,10,500,拉米夫定,+,阿德福韦更优,恩替卡韦更优,在,HBV,相关失代偿肝硬化患者中，恩,替卡韦,的,肾毒性,明显低于拉米夫定,/,阿德福韦联合治疗,8,.J,Clin Pharmacol.2013 Sep 16.doi:10.1002/jcph.181.,肾功能不全的比较,血清肌酐升高的发生率,对,7,项在中国开展的随机对照临床试验（,n=411,）进行荟萃分析发现，与,拉米夫定,/,阿德福韦联合,治疗,相比，,恩,替卡,韦单药治疗显著改善,HBV,相关失代偿肝硬化患者的,CTP,评分（,P,0.00001,），血清肌酐升高的发生率明显降低（,P,=0.04,）。,研,究,6,HBV,相关失代偿肝硬化患者,中的耐药风险,一项纳入了,22,项研究的荟萃分析显示：,在,HBV,相关失代偿肝硬化患者,中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗,1,年未出现耐药,9,.Aliment,Pharmacol Ther.2012 Mar;35(6):674-89,1,年时耐药的发生率,2,年时耐药的发生率,研,究,7,小 结,恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中,普遍耐受,，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。（,Hepatology.2011 Jan;53(1):62-72.,）,荟萃分析发现，与拉米夫定,/,阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善,HBV,相关失代偿肝硬化患者的,CTP,评分，,血清肌酐升高的发生率明显降低,。（,J Clin Pharmacol.2013 Sep 16.doi:10.1002/jcph.181.,）,荟萃分析显示，在,HBV,相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦治疗,1,年未出现耐药，而拉米夫定的,1,年耐药率为,11%,，限制了后者在该人群中的使用。（,Aliment Pharmacol Ther.2012 Mar;35(6):674-89.,）,总 结,恩替卡,韦在乙肝失代偿,患者疗效上的优势包括：,-,强效抗病毒,作用,-,改善肝功能失代偿相关临床指标,-,有效,降低临床事件风险,改善肝硬化相关并发症,恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包括：,-,耐受性良好,，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。,-,肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗,-,耐药风险低,，适用于长期治疗,谢 谢,