抗生素肾损害及相关临床问题-医学课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,1,病理与临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别诊断,治疗,预后,6,5,抗生素,一把双刃剑,抗生素肾损害,一个易被忽视的问题,急性肾损伤（,acute kidney injury,，,AKI,）,急性肾小管坏死（,acute tubular necrosis,，,ATN,）,急性间质性肾炎（,acute interstitial nephritis,，,AIN,）,肾小管功能异常、电解质紊乱和,/,或肾性尿崩症等表现,肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等,抗生素肾损害概念及类型,指应用抗生素所引起的肾脏功能及结构异常的统称,AKI分类（RIFLE系统）,Acute Dialysis Quality Initiative Group,GFR,标准,尿量标准,高危,SCr,增高,1.5,倍,0.5mlkg,-1,h,-1,达,6h,损伤,SCr,增高,2,倍,0.5mlkg,-1,h,-1,达,12h,衰竭,SCr,增高,3,倍或,SCr,急性升高,(,44 mol,L,）达,355mol,L,0.3mlkg,-1,h,-1,达,12h,或无尿,12h,丧失,持续性,ARF,；肾脏功能完全丧失达,4,周以上,ESRD,ESRD3,月以上,Bellomo et al.Crit Care.2004,8:R201-212,肾功能急剧下降，,48,小时内血肌酐增加到损伤前的,1.5,倍或增加,26.4mol/L,，和,/,或尿量,0.5ml/kgh,，持续,6,小时以上。参照,ADQI,提出的,RIFLE,标准，将,AKI,分为,5,期。,AKI,诊断标准,发生率,触目惊心,一组,2663,例各类药物不良反应报告（,adverse drug report,，,ADR,）中抗生素所致者占,46.19%,药源性疾病死亡病例中抗生素列首位,抗生素肾损害的发生率难以确切统计，,其发生率与以下因素有关,所用抗生素的种类、剂量、时间,患者生理状态,合并的基础疾病,所观察人群的差异,当地医疗水平,判断肾损害的标准及标志物,各种抗生素中氨基糖苷类、,-,内酰胺酶类抗生素、利福霉素类相对多见，喹诺酮类抗生素肾损害近年有所上升,80,90,年代药物所致,ADR,中,-,内酰胺酶抗生素占,49.61%,345,例,-,内酰胺酶类抗生素所致的肾损害资料显示头孢类抗生素占,93.04%,，主要与头孢拉定、头孢唑林和头孢地嗪等品种有关，青霉素类仅占,6.96%,发生率,触目惊心,氨基糖甙类抗生素,肾毒性强度依次为新霉素妥布霉素庆大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素链霉素，,其毒性与药物剂量及疗程呈正比,氨基糖苷类抗生素肾损害,占药物肾损害的,51.79%,氨基糖苷类抗生素所致的,肾毒性发生率,10%,20%,氨基糖苷类抗生素所致,ATN,发生率,5,15%,而在,ICU,高危人群氨基糖苷类抗生素,AKI,的发生率高达,58%,，,eGFR,60ml/min/1.73m2,、糖尿病、伍用其他肾毒性药物、造影剂、低血压为独立危险因素,，较未发生,AKI,患者相比，其死亡率高,住院患者中庆大霉素肾损害发生率在性别上无差异，而阿米卡星肾损害则女性较男性多见（,31.6%VS 6.7%,）,Gupta et al.Vancomycin nephrotoxicity.Netherlands J Med,2011,9(8):380-383,万古霉素肾毒性发生率,万古霉素肾毒性的危险因素,抗生素相关性肾损害,不但是药物性,AIN,重要原因，而且也是医源性,ARF,或,AKI,的重要病因,115,例肾活检确诊的,AIN,中药物相关者占,39.4%,，其中,抗生素引起者占药物相关,AIN,的,73.3%,；,52,例,药物性,ARF,中抗生素相关者占,42.3%,；,189,例,AKI,中抗生素引起者,57,例，,占,30.19%,，同样药物性,AKI,占儿童,AKI,的,16%,；,1,病理与临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别诊断,治疗,预后,6,5,肾脏对抗生素的易感性,-,其生理及解剖特点有关,肾脏血流大，约占心搏出量的,1/4,肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大,近端小管有分泌和重吸收药物的作用,肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度,尿液,pH,的改变，影响药物的溶解度,肾小管上皮细胞酶的活性可被硫氢基等抑制,肾脏是高代谢器官,老年人因生理性减退而肾储备功能减退,儿童体内酶系统发育不全,发病机制（,I,）,影响肾脏血液动力学,肾脏固有细胞的增殖和凋亡,免疫变态反应,肾小管上皮细胞直接毒性,肾小管内梗阻,细胞因子,其他：氧化应激、脂质过氧化,EGF,、,TGF-,、,PDGF,：肾小管上皮细胞增殖,TGF-,、,IGF-1,：肾小管上皮细胞肥大,MCP-1,、粘附分子：,EMT,-SMA,、,CTGF,肾脏血液动力学的影响,有效血容量的下降,多粘菌素及两性霉素,B,可引起肾小血管收缩,系膜细胞收缩,肾小血管炎及微血栓,肾脏固有细胞损伤,直接作用损伤肾小管上皮细胞,通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，其中,溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用,损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞的功能，造成肾小管吸收、酸化和浓缩功能的异常，而此时肾功能则正常，损伤严重者则引起肾小管细胞的坏死，即引起,AKI,或,ARF,系膜细胞、内皮细胞、足细胞损伤？,氨基糖甙类抗生素（,AG,）肾损害机制,氧化应激,细胞能量代谢改变,细胞膜流动性改变,释放出酸性水解酶,Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202,AG,肾损害机制的新认识,C Martine-salgado et al.Toxicology and Apllied Pharmacology 223,（,2007,）,86-98,可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底侧钙离子敏感受体（,calcium-sensing receptor,，,CasR,）而抑制肾脏特异的,Na+-K+-Cl-,转运体、肾脏外髓钾通道、,Na+-K+-ATP,酶和细胞间弥散四个转运途径，导致尿钠、尿钾和尿钙排泄增加及相应的电解质紊乱。,Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202,头孢霉素类抗生素直接肾毒性,抑制对乙酰化底物的摄取,头孢烯环与肾小管上皮细胞转运蛋白活性部位,-,残基结合而抑制转运蛋白功能，从而抑制肾小管上皮细胞线粒体的呼吸功能和细胞内酶的活性，使肾小管上皮细胞损伤，甚至死亡,头孢霉素还,可激活氧化应激反应,，导致细胞内,PKC,、,MEK/ERK,，,cAMP,等信号通路的紊乱，促进自由基导致的脂质过氧化损伤,去甲金霉素透过集合管主细胞基底侧有机酸阳离子转运体（,organic anion transporter,，,hOAT,）,hOAT1,和,hOAT3,进入细胞内。,两性霉素,B,和去甲金霉素可抑制加压素刺激的,V2AQP2,信号，导致肾性尿崩症,两性霉素,B,还可造成集合管闰细胞细胞膜小孔，,H+,返渗入细胞内，抑制尿,H+,排泄，引起远端肾小管酸中毒,免疫反应介导损伤,许多抗生素及其代谢产物可诱导机体变态反应而引起肾损害，造成过敏性,AIN,、免疫性肾小球疾病、溶血性贫血、甚至过敏性休克引起缺血性,ATN,I,型至,IV,型变态反应均可参与，以,I,型和,III,型为主,体液免疫和细胞免疫也均参与其中,少数,-,内酰胺酶类抗生素（如青霉素、头孢曲松）可作为半抗原与红细胞膜及血浆蛋白结合 形成全抗原，导致,II,型变态反应而溶血,三重复合物，激活补体造成靶细胞损伤（利福平）,肾小管梗阻,可在尿液中形成结晶，直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏,溶血导致血红蛋白尿而引起,横纹肌溶解而致肌红蛋白尿,常见于磺胺类抗生素、部分,-,内酰胺类抗生素及喹诺酮类等,1,病理与临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别诊断,治疗,预后,6,5,病 理,主,要以肾小管间质病变为主,轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性，重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落，呈典型的,ATN,改变,小血管炎（小动脉周围炎细胞浸润）,肉芽肿样改变,“小管炎”是,AIN,特征改变之一,浸润炎症细胞以,T,细胞为主，嗜酸细胞浸润较特异改变,AIN,：间质炎细胞浸润（单核、淋巴细胞），水肿、小管炎,间质肉芽肿形成,嗜酸细胞浸润,免疫荧光与电镜（,IF/EM,）,免疫荧光一般无免疫球蛋白及补体沉积，偶见,C3,和,IgG,沿肾小管基膜分布,电镜所见与光镜相吻合，包括间质水肿、灶性淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸细胞聚集,亚细胞器改变,肾小管基膜断裂,典型的髓样小体（氨基糖苷类抗生素）,肾小球病变类型,MCD,FsPGN,MN,RPGN,CrGN,ANCA-GN,足细胞病？,大量蛋白尿,临床表现,肾损害的类型,肾损害轻重,基础疾病的严重程度,机体的免疫反应程度,临床表现,(I),用药至发病时间,用药至发病时间：多数,3,周内，再用药,2-3,天,氨基糖苷类抗生素多数用药后,7,10,天,利福平则多数为间断用药,喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现,临床表现（,II,）,主要表现,非特异症状,:,胃肠道症状、乏力等,全身过敏反应表现：发热、皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状，仅占,15%,肾损害的表现类型有以下几种,临床表现（,III,）,肾损害的类型,GFR,下降，尿素氮及血肌酐水平升高,单纯肾小管功能损害，而肾功能正常,AIN,ATN,：少尿型或非少尿型,ARF,大量蛋白尿或肾病综合征或血尿,慢性肾功能不全,抗生素引起水电解质和酸,碱,平衡,类型,机制,抗生素,低钠血症,阻断,ENaC,或刺激,ADH,甲氨苄啶，环丙沙星,高钠血症,下调,AQP2,或,ADH,作用下降,两性霉素,B,，去甲金霉素,低钾血症,细胞膜穿孔,两性霉素,B,、青霉素、氨基糖甙等,高钾血症,阻断,ENaCs,或钾负荷,青霉素、两性霉素,B,、甲氨苄啶,代谢性酸中毒,线粒体中毒损伤、焦谷氨酸酸中毒、,D-,乳酸酸中毒,青霉素、利奈唑胺、所有抗生素,范可尼综合征,损伤小管,四环素、氨基糖甙,Bartter,样综合征,刺激,CasR,卷曲霉素，氨基糖苷类抗生素,1,病理与临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别诊断,治疗,预后,6,5,诊断与鉴别诊断,临床表现缺乏特异性，缺乏诊断的统一标准。部分起病隐匿，容易漏诊和误诊,任何抗生素使用过程中出现肾损害的证据，均应考虑到抗生素肾损害的可能,不明原因,AIN,、,ATN,或其他肾小管损伤的表现者首先考虑,用药史,+,主要临床特征,+,停药后恢复,+,排除其他疾病,=,诊断,肾活检意义,诊断与鉴别诊断,尿中出现嗜酸性白细胞是,AIN,的诊断依据,尿嗜酸性白细胞,/,白细胞总数,5%,是,AIN,的最好依据,血中可找到抗利福平抗体,临床上应用抗生素时应密切观察尿量、尿酶、镜下血尿和肾功能等变化以便及早期明确诊断,在抗生素使用过程中出现在单纯的水、电解质和酸硷平衡紊乱，即使肾功能正常，也要考虑到抗生素相关性肾损害的可能（此类更易漏诊）,1,病理与临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别诊断,治疗,预后,6,5,治疗,个体化,立即停用可疑抗生素,纠正水电解质和酸硷平衡紊乱，维持内环境稳定,肾脏替代治疗,(CBP,、,CRRT,、,PD),冬虫夏草及其制剂,还原型谷胱苷肽,糖皮质激素,碱化尿液,CBPCRRT,具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点,也可清除氨基糖甘类抗生素和头孢菌素,CBP,治疗,-,内酰胺类抗生素和利福平介导的,MODS,缺乏,RCT,糖皮质激素,改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损,AIN,，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松,(,龙,),0.5-1mg/kg/d,或甲泼尼龙,0.4-0.8mg/kg/d,治疗，,2-4,周病情好转后逐渐减量,一般总疗程,1-4,个月（,3,6,个月）,明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗,如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（,TW,、,LEF,、,CTX,）,药物名称,模型,作用机制,刊物,Sulfloraphane(,萝卜疏素）,LTC-PK1,大鼠,GM,线粒体保护,Evid Bas Complement Attennat Med,2013,Simvastatin,大鼠,GM,抗氧化（,50mg/kg/d),Saudi J Kidney Dis Transpl 2011,22(6):1181-6,Seaseam Oil(,芝麻油）,大鼠,GM+,对比剂,抗氧化,0.5ml/kg/d,po,Antimicrob Angents Chemother 2011,55(6):2532-6,帕立骨化醇,大鼠,GM,抑制炎症、纤维化、,EMT,，,0.3ug/kg/dx14d,Am J Physiol Renal Physiol,298:F301-F313,BMSC,大鼠,GM,促进修复而无预防，旁分泌作用，抑制转化,Plos One,2012,7(9):e44092,防治,GM,肾毒性药物的研究进展,帕立骨化醇对庆大霉素肾损害的保护作用,Park JW,et al.Am J Physiol Renal Physiol 2010:298:F301-F313,BMSC,促进庆大霉素肾损伤的修复,BMSC,促进庆大霉素肾损伤的修复,1,临床表现,2,3,主要内容,发病机制,发生率及概述,4,诊断与鉴别,治疗,预后,6,5,预 后,有无早期发现和及时治疗,有无基础肾脏疾病,所治疗疾病的类型,肾损害的严重程度,弥漫性组织损害,肉芽肿性间质肾炎,早期肾小球滤过率下降,老年和严重而弥漫肾组织损害,预 后,抗生素相关性,AIN,通常是自限性疾病,多数,ARF,能恢复并脱离透析,156,例,-,内酰胺类抗生素相关,AIN,回顾研究,17%,需要透析治疗,4,例死于急性肾衰竭,肾功能恢复时间变化大可从几天至数月不等,非少尿型通常比少尿型恢复更好,预 防,关键在于合理使用抗生素（部位、程度、,G+/G-,、二重感染、药敏试验、机体抵抗力等）,尽量避免联合用药,剂量与疗程,避免容量不足、利尿过度等等,尤其不能滥用抗生素,抗生素肾损害：,unresolved problem,发生率低估：按新的,AKI,标准和新的生物标记物,缺乏指南和诊断统一标准,发病机制并未完全阐明：,ERS?,，,Podocyte,、,endothelial cell,误诊和漏诊率高：单纯肾小管功能损伤者,治疗上：动物实验结果如何应用到人类？,预防为主：易感或高危人群的筛查和评估？,抗生素引起其他临床问题,肝功能异常：脂肪肝、肝细胞坏死、胆汁淤积性肝炎等,神经系统损害：耳聋、视力下降、周围神经病变、失眠、药物性脑病致神经精神症状、癫痫等,血液系统：,VitK1,缺乏、再障、溶贫、血小板下降等,其他,谢谢！,