雅法资本：mRNA治疗领域的行业发展.pdf

来源：雅法全球医疗研究，雅法资本展望中国mRNA治疗领域的行业发展雅法资本July 2023 来源：雅法全球医疗研究，雅法资本目录一mRNA的历史沿革二mRNA的开发方向三全球mRNA药物研发管线概括四国际领先mRNA公司管线概括五全球mRNA上市药物概括六mRNA挑战与机遇七中国mRNA资产交易概括八mRNA未来展望3来源：雅法全球医疗研究，雅法资本mRNA的60年历史沿革196119901995199219971998-2023首 次 信 使 R N A（m R N A）被 发 现在 之 后 的 1962年 和 1982年 间 相 继 发 现 了与 R N A 相 关 的 复 制 酶 和 逆 转 录 酶，以 及RNA剪接和催化核酶，促进了基于mRNA的新药研发。Brenner et al.,1961首 次 将 m R N A 作 为 治 疗 用 药 物 分 子Scripps Research Institute的科学家们使用 mRNA短暂的逆转了不能产生激素加压素的大鼠的尿崩症。Jirikowskiet al.,1992首 个 m R N A 公 司 成 立作 为 mRNA 生 物 药 企 的 奠 基 石MerixBioscience 成 立，并 于2004年公司更名为ArgosTherapeutics首 次 发 表 动 物 体 内 描 述 体 外 转 录m R N A 的 报 告W o l f f等 人 首 次 证 实 了 直 接 向 小 鼠 体 内 注射 mRNA 可以产生活性蛋白质，且产生的蛋白质具有剂量依赖性。这种直接注射 mRNA，并表达出特定蛋白达到治疗作用，就是mRNA疗法的雏形。Wolff et al.,1990首 次 将 m R N A 作 为 疫 苗 开 发罗伯特和他的团队设计了第一个编码 癌 症 抗 原 的 m R N A 疫 苗。Conryet al.,1995m R N A 快 速 发 展 期2009年脂质纳米颗粒(LNP)递送系统首次申请专利。2010年全球mRNA领导者Moderna成立。2016年中国第一家mRNA制药公司斯微生物创立。2020年辉瑞的mRNA疫苗获FDA紧急使用许可。2023年3月中国首款国产mRNA新冠疫苗获批上市。4来源：雅法全球医疗研究，雅法资本mRNA的开发方向预防性疫苗肿瘤免疫其他应用领域p 抗传染病如COVID-19、HUIV、HSV、RSV、HIV、流感、狂犬病、巨细胞病毒等等。p 目前看来预防性疫苗的研发数量和进展是所有治疗领域里面最多和阶段进展最快的。p 癌症疫苗如多种实体瘤的癌症疫苗。头部mRNA企业针对宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤布局较多。p 肿瘤免疫在mRNA的应用是继疫苗之后最多最快的。p 蛋白替代疗法p 再生医学p 基因工程p 细胞疗法p 过敏免疫p 随着越来越多的公司在mRNA应用领域的探索，mRNA除了疫苗以外的应用正在遍地开花。p 肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法等各个领域，mRNA的身影都开始频繁出现。Moderna作为业内公认第一的mRNA巨头是多个领域应用的拓荒者。请参考后续图表展示Moderna产品管线及其应用领域。p 业界目前已充分认识到mRNA的应用潜力。国际医药巨头如辉瑞、礼来、GSK、赛诺菲等，以及国内较为知名的大型制药公司如恒瑞、石药、君实、康希诺等，都相继开展mRNA产品线相关布局。这些药企有的参与当下热门的新冠疫苗研发，有的结合公司自身的特长或与其他公司合作，将mRNA应用于肿瘤、传染病、罕见病、心血管疾病等多种不同适应症。5来源：雅法全球医疗研究，雅法资本线性mRNA自复制mRNA环状mRNAp 线性mRNA是一种常见的mRNA形式，其结构是直线形状的。优势其制备过程相对直接且成本较低技术成熟半衰期短在某些特殊治疗形式中具有优势 劣势：其在细胞中的半衰期较短，这意味着它在细胞中的存在时间较短，因此需要较高的剂量或者重复给药才能达到持久的效果。p 自 复 制 mRNA（Self-amplifyingmRNA,saRNA）是一种具有自我复制能力的mRNA。这种mRNA包含了病毒的复制机制，使得一旦递送到细胞内，它能够在细胞内进行复制，增加其数量 优势递送内容对比线性mRNA更少，具有更少的副作用 劣势：复制过程可能诱发细胞免疫反应需要大量的序列优化，可能会出现复制靶向序列过少，复制酶过多的情况。p 环状mRNA（Circular RNA,circRNA）是一种特殊的RNA分子，它的3和5末端相连，形成一个封闭的环形结构 优势结构稳定，不易被降解潜力很大，在很多生物过程中起到重要作用 劣势：制备复杂，成本较高mRNA技术矩阵6来源：雅法全球医疗研究，雅法资本Source:医药魔方全球mRNA研发管线分析p全球在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有188个p适应症分类1.感染疾病（mRNA疫苗）占比最大（77%）2.其次为肿瘤（18%），遗传性罕见病排名第三（5%），此外，还有1个用于心血管领域p临床阶段分类1.早期（IND、Phase 1、1/2）项目占比最大（72%）；中期（Phase 2、2/3）项目占比（14%）；晚期（Phase 3、NDA）相比占比（12%）2.4个项目获批，均为新冠疫苗（Moderna3个，BioNTech1个）3.除疫苗外，治疗类mRNA均处于早中期p申办方分类（包括单独或合作申办）1.Moderna：53个2.BioNTech/辉瑞：45个3.CureVac：8个020406080100INDPhase 1Phase 1/2Phase 2Phase 2/3Phase 3NDAApproval感染：新冠感染：其他感染：流感感染：新冠/流感/RSV感染：RSV肿瘤遗传性罕见病心血管7来源：雅法全球医疗研究，雅法资本p从全球mRNA药物市场来看，当前已上市的2款mRNA产品均用于治疗新型冠状病毒肺炎。2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。p中国公司方面，石药新型冠状病毒mRNA疫苗，代号：SYS6006，于2023年3月22日在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2）感染引起的疾病(COVID-19）。SYS6006为石药集团自主研发涵盖OmicronBA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗。以重组蛋白疫苗为对照，观察加强接种后7-28天，SYS6006的保护效力为70.2%；观察加强接种后14-28天，SYS6006的保护效力为85.3%。SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻。此前，2022年9月29日，印度尼西亚国家食品药品监管局宣布授予沃森生物和苏州艾博两家公司共同研发的一款针对新冠原始毒株的mRNA疫苗（商品名：AWcorna）紧急使用授权（EUA），用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。2022年12月8日，斯微生物的新型冠状病毒mRNA疫苗获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权，用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。p目前从已上市产品来看，均为新冠疫苗产品，同时海内外也有多条针对肿瘤的mRNA药物也在快速推进临床试验中。此外多家公司也在积极开发针对罕见病、非新冠传染病等疾病的mRNA药物，或与CAR-T或CAR-NK等细胞药物相结合以实现自体细胞治疗，各类合作或联合开发活跃。全球mRNA上市药物8来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna公司基本信息：公司平台介绍：p 成立时间：2016年p 资本市场：美股纳斯达克上市（2018年12月）市值520亿美元（2023年4月）p 企业总部：美国特拉华州p 主营业务：基于mRNA或mRNA的转化药物及医疗服务Moderna的mRNA平台通过人工智能，结合专有的数字药物设计工具和高度自动化的生产设施，可以选择任何人类蛋白质组中的蛋白质进行改造或设计新型蛋白质。递送工具采用最为常见的LNP递送，递送方式涉及皮下注射，肌肉注射，心内注射，瘤内注射，吸入式递送和静脉输液。公司管线策略：公司对外合作-全球管线布局最多，领域最全面，上市产品最多。-约18条呼吸类疫苗涵盖儿童，青少年和成人。9条潜伏性和公共安全性疫苗。3条癌症疫苗。-其他多条肿瘤免疫，再生疗法，细胞疗法，肺部疾病等管线覆盖心血管，肺部疾病，遗传病，罕见病的多种适应症。9,Moderna 公司ppt及网站整理来源：Moderna公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本Moderna管线分析治疗模式适应症/疾病领域代表管线感染疾病疫苗COVID-19疫苗三款已上市mRNA疫苗RSV疫苗mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，已进入全球性III期临床阶段，III期临床结果显示其预防RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。Moderna计划在2023年上半年递交mRNA-1345监管申请。季节性流感疫苗mRNA-1010是一款四价流感疫苗，可以预防甲型H1N1、H3N2和乙型Victoria、Yamagata流感病毒所致流感。目前，Moderna已针对mRNA-1010开展了多项III期临床试验。巨细胞病毒（CMV）疫苗mRNA-1647包含了六段mRNA序列，其中五段mRNA编码了五聚体蛋白复合物，第六种mRNA编码了CMV糖蛋白B（gB）。目前mRNA-1647已进入全球性的III期临床研究阶段。癌症疫苗个性化肿瘤疫苗使用mRNA编码在癌症患者的肿瘤细胞中因为基因突变而产生的neoantigen。这些新抗原在健康组织中不存在，可以激发人体的免疫反应。其中mRNA-4157能够编码高达34种不同的新抗原。系统性分泌&细胞表面治疗慢性心力衰竭等mRNA-0184编码称为松弛素（relaxin）的激素融合蛋白。有望通过一次注射，长时间表达松弛素-2。目前已启动1期临床试验。系统性细胞内疗法丙酸血症（propionic acidemia，PA）等PA是因线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（PCC）缺乏导致丙酸及其代谢产物蓄积而导致的疾病。mRNA-3927通过编码PCC的和亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能以达到治疗PA的目的。目前处于临床2期。肺部吸入疗法囊性纤维化（CF）等VX-522是Moderna与Vertex共同开发的一款吸入性mRNA疗法。患者吸入被脂质纳米颗粒包裹的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）mRNA后，其将被递送到肺部以产生CFTR蛋白的功能拷贝。瘤内注射免疫疗法肿瘤mRNA-2752包含有能编码产生OX40L/IL-23/IL-36 3种靶蛋白的mRNA链。这3种蛋白可通过直接或间接作用促进T细胞的增殖、分化，提高免疫能力。可开发用于抗肿瘤和免疫性疾病治疗。局部再生疗法冠状动脉疾病AZD8601为基于 mRNA 编码血管内皮生长因子A（VEGF-A）的疗法10,Moderna 公司ppt及网站整理,Moderna 公司ppt及网站整理来源：Moderna公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal成人呼吸疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1273/SpikevaxCOVID-19疫苗1273.214COVID-19疫苗Omicron变体+野生型1273.222COVID-19疫苗Omicron（BA.4/5）变体+野生型1273.529COVID-19疫苗Omicron变体1273.351COVID-19疫苗Beta变体1273.617COVID-19疫苗Dleta变体1273.211COVID-19疫苗Beta变体+野生型1273.213COVID-19疫苗Beta+Delta变体1283COVID-19疫苗下一代(2-5 C)1010流感疫苗1020流感疫苗1030流感疫苗1011流感疫苗1012流感疫苗成人呼吸疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1345老年人呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗1073COVID+流感疫苗mRNA-1273 mRNA-10101230COVID+流感+RSV疫苗1287地方性人类冠状病毒1045流感+RSV疫苗青年&儿童呼吸疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1273COVID-19(青少年)TeenCove1273COVID-19疫苗（儿童）1345儿童RSV疫苗1653儿童hMPV+PIV3疫苗1365儿童RSV+hMPV疫苗*注：Moderna的所有管线均为mRNA相关11,Moderna 公司ppt及网站整理,Moderna 公司ppt及网站整理来源：Moderna公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线潜伏性疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1647CMV疫苗1189EBV病毒疫苗（用于预防传染性单核细胞增多症）1195EBV疫苗（预防长期的EBV后遗症）1608HSV疫苗1468VZV疫苗1644艾滋病疫苗1574艾滋病疫苗系统性分泌和细胞表面治疗资产适应症临床前一期二期三期上市0184松弛素6981PD-L1 自身免疫性肝炎公共卫生疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1893寨卡疫苗1215尼帕疫苗癌症疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市4157个性化的癌症疫苗（PCV）5671KRAS疫苗4359检查点疫苗瘤内免疫肿瘤学资产适应症临床前一期二期三期上市2752OX40L/IL-23/IL-36(三联体)实体瘤/淋巴瘤MEDI1191IL-12 固体肿瘤*注：Moderna的所有管线均为mRNA相关111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal12,Moderna 公司ppt及网站整理来源：Moderna公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线全身细胞疗法资产适应症临床前一期二期三期上市3927PCCA/PCCB 丙酸血症（PA）3705MUT 甲基丙二酸血症(MMA)3745G6P酶糖原贮藏病1a型(GSD1a)开放指数3139鸟氨酸转氨酰酶缺乏症（OTC）3283PAH 苯丙酮尿症(PKU)3351Crigler-Najjar综合征1型（CN-1）局部再生治疗法资产适应症临床前一期二期三期上市AZD8601VEGF-A 心肌缺血吸入肺部治疗资产适应症临床前一期二期三期上市VX-522囊性纤维化(CF)*注：Moderna的所有管线均为mRNA相关111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal13,Moderna 公司ppt及网站整理来源：Moderna公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-BIONTECH公司基本信息：公司平台介绍：p 成立时间：2008年p 资本市场：美股纳斯达克上市（2019年10月）市值275亿美元（2023年4月）p 企业总部：德国p 主营业务：mRNA技术平台、抗体技术平台、小分子技术平台以及细胞疗法平台BioNTech公司有5大技术平台，分别为免疫系统平台、靶点发现平台、多平台创新引擎、人工智能平台以及生产和自动化平台。其中，免疫系统平台主要是以mRNA这种在人体蛋白调控以及基因表达过程中发挥重要作用的生物大分子入手，通过mRNA来制备传染病疫苗、肿瘤疫苗、CAR/TCR等细胞疫苗以及下一代免疫调节因子。公司管线策略：公司对外合作（仅限mRNA管线相关合作）不同于Moderna和CureVac，BioNtech的管线除了mRNA，还有布局抗体，细胞疗法和小分子免疫调节共计30余条管线。在mRNA板块，BioNtech主要专注在肿瘤和传染病两个方面，其最先进的资产是mRNA个性化肿瘤疫苗，正在临床试验中用于治疗多种实体瘤，现已进入临床二期实验阶段。14,Moderna 公司ppt及网站整理来源：BIONTECH公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本BIONTECH管线介绍疾病领域药物类型平台/适应症代表管线肿瘤mRNA疗法FixVac(fixed combination of shared cancer antigens)BNT111为编码NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4种肿瘤相关抗原的mRNA疫苗，递送载体为脂质体（liposomal，LPX），通过静脉注射的方式输入病人体内。目前处于临床2期。iNeST(patient specific cancer antigen therapy)BNT122为个体化新抗原疫苗，利用mRNA编码患者肿瘤中表达的新抗原，注入人体后，可以表达高水平的新抗原蛋白，从而激发强力免疫反应。Intratumoral ImmunotherapyBNT131利用mRNA编码细胞因子IL-12sc，IL-15sushi，IFN和GM-CSF，通过增加这些细胞因子在肿瘤微环境中的浓度，使得免疫系统可以更容易地识别和对抗癌症。RiboMabs(mRNA-encoded antibodies)BNT141编码针对CLDN18.2的分泌IgG抗体，CLDN18.2是在某些实体瘤上表达的靶结构。针对几种实体瘤类型的首次人体1/2期试验于2022年1月启动。RiboCytokines(mRNA-encoded cytokines)BNT151是一款编码IL-2变体的mRNA，它的设计减弱了IL-2与IL2R结合的能力，旨在激活效应T细胞的同时，避免激活具有免疫抑制能力的调节性T细胞。细胞疗法CAR-TBNT211将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的CARVac相结合。首先给患者输注低剂量的CLDN6靶向CAR-T疗法。然后注射编码CLDN6的mRNA疫苗CARVac。CARVac会在DC细胞表面表达CLDN6，刺激CAR-T细胞扩增。Neoantigen-based T cell therapyBNT221是基于NEO-STIM平台开发的个体化新抗原特异性T细胞疗法。由收购Neon Therapeutics公司获得。TCRs/抗体新一代免疫检查点调节剂肿瘤靶向抗体BNT321是一种针对sialyl Lewis a（sLea）的IgG1抗体，sLea是一种在胰腺和其他实体肿瘤中特异表达的新表位。小分子免疫调节剂Toll-Like Receptor BindingBNT411是静脉应用型的TLR7激动剂，开发策略包括与药物atezolizumab、卡铂和依托泊苷联合使用，针对化疗无效的小细胞肺癌。传染病mRNA疗法InfluenzaBNT161是一款四价mRNA流感疫苗HSV 2BNT163为预防性HSV-2的mRNA候选疫苗15,Moderna 公司ppt及网站整理来源：BIONTECH公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-BIONTECH管线肿瘤领域的mRNA资产适应症临床前一期二期三期上市BNT111晚期黑色素瘤(佐剂和转移)BNT112前列腺癌BNT113HPV16+头颈癌BNT115卵巢癌BNT116非小细胞肺癌BNT1221L黑色素瘤BNT122辅助性结直肠癌BNT122实体瘤BNT122佐剂 PDAC2BNT131实体瘤（IL-12sc，IL-15sushi、GM-CSF、IFN）BNT141多种实体瘤BNT141多种实体瘤(CD3+CLDN6)BNT151多种实体瘤（优化的 IL-2）BNT151,153多种实体瘤（IL-7、IL-2）41551328PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal抗感染mRNA资产适应症临床前一期二期三期上市BNT162b2COVID-19(Original)BNT162b2(Original/OmicronBA.4/BA.5-adapted bivalent)BNT162b2(Original/OmicronBA.1-adapted bivalent)BNT162b4COVID-19，增强T细胞BNT162b5COVID-19，增强刺突抗原162b2+161COVID-19 联合流感BNT161流感未命名带状疱疹BNT163HSV 2BNT164肺结核5BNT165疟疾未命名HIV5未披露疫苗未披露精准抗菌*注：本页图片只概括了公司mRNA的相关管线，不包含其细胞疗法，抗体，小分子管线。16,Moderna 公司ppt及网站整理来源：BIONTECH公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-CureVac公司基本信息：公司平台介绍：p 成立时间：2000年p 资本市场：美股纳斯达克上市（2020年8月）市值16亿美元（2023年4月）p 企业总部：德国图宾根p 主营业务：开发基于mRNA的疗法公司的核心技术是用未经化学修饰的mRNA作为载体来诱导人体产生相应编码的蛋白质，进而激活人体免疫系统产生相应的抗体来抵御疾病。为了提高mRNA的稳定性，CureVac分析了数百万个自然发生的序列，建立了丰富的核酸序列库，以最佳的方式组合mRNA片段来满足治疗的需要，而不必依赖额外化学修饰。除此之外，CureVac还在开发一款叫mRNA Printer，又称RNA“打印机”的技术，这是一个移动的、自动化的快速mRNA供应生产平台，可以驻扎在医院以提供个性化医疗。公司管线策略：公司对外合作公司主要在预防性疫苗和肿瘤免疫方向布局。近日，CureVac公司首席执行官 Franz-Werner Haas 在公司战略转变的电话会议上表示：经过修饰mRNA是预防性疫苗中表现最好的技术。CureVac正在放弃未经修饰的mRNA，并将整个传染病疫苗管线中广泛采用修饰的mRNA，只保留少数已经处于临床后期的未经修饰的mRNA新冠疫苗产品。17,Moderna 公司ppt及网站整理来源：CureVac公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本CureVac管线介绍治疗模式适应症/药物类型代表管线mRNA预防性疫苗COVID-19CV0501流感FLU SV mRNA为表达H1N1血凝素抗原（甲型流感亚型）的单价疫苗狂犬病CV7202为编码狂犬病毒糖蛋白RABV-G的非修饰mRNA，LNP递送拉萨病、黄热病/呼吸道合胞病毒/RNA肿瘤免疫肿瘤CV8102为单链，非编码RNA，模拟病原体感染，以激活TLR7/8和RIG-I，并诱导全身肿瘤免疫反应。18,Moderna 公司ppt及网站整理来源：CureVac公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国际领先mRNA公司概括-CureVac管线10600016PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal与GSK合作的mRNA预防性疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市CV0501COVID-19候选疫苗(Modified)CV2CoVCOVID-19候选疫苗(unmodified)FLU SV mRNA候选流感疫苗(Modified)CVSQIV候选流感疫苗(unmodified)CVSQIV其他传染病基于mRNA的预防性疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市CV7202狂犬病疫苗候选株CV7202拉萨病、黄热病CV7202呼吸道合胞病毒CV7202各种项目Rota,疟疾,普及流感基于RNA的癌症免疫疗法资产适应症临床前一期二期三期上市CV8102肿瘤候选物CV8102肿瘤相关的抗原CV8102新抗原*注：本页图片只概括了公司mRNA的相关管线，不包含其其分子疗法管线19,Moderna 公司ppt及网站整理来源：CureVac公司PPT及网站，雅法资本整理来源：雅法全球医疗研究，雅法资本Source:医药魔方中国mRNA研发管线分析p中国在研临床阶段mRNA药物（含疫苗）共有11个p适应症分类1.感染疾病（mRNA疫苗）项目8个占比（73%）2.肿瘤项目3个占比（27%）p临床阶段分类1.早期（IND、Phase 1、1/2）项目6个占比（55%）；中期（Phase 2、2/3）项目2个占比（18%）；晚期（Phase 3、NDA）项目3个占比（27%）2.尚无获批项目（复星引进BioNTech项目显示处于2期阶段）3.治疗类mRNA项目（肿瘤）均处于早期阶段p申办方分类（包括单独或合作申办）1.斯微生物和沃森生物：2个2.其他13家：1个3.以上统计仅覆盖在国内申报的项目。如果统计在全球申报的项目，斯微生物有5个，嘉晨西海和丽凡达生物各有4个，艾博生物有3个。012345INDPhase 1Phase 1/2Phase 2Phase 2/3Phase 3NDAApproval感染：新冠肿瘤20来源：雅法全球医疗研究，雅法资本种子/天使/天使+29%Pre-A/Pre-A+11%A/A+/A+/Pre-B18%B7%C+3%战略投资29%并购3%2021-2023.4 中国mRNA公司最新融资轮次国内mRNA领域融资情况据不完全统计，2021年-2023年4月全国28家mRNA药物公司完成融资，共发生43起融资、并购事件。自新冠疫情后，中国市场涌现了一批专注于mRNA的新兴公司，这些公司大多成立于2020-2021年。从最新的融资轮次分布上看，中国mRNA公司的融资仍以早期融资为主，其中种子/天使轮融资最多，8家初创企业完成了天使轮融资。布局mRNA的头部基金布局mRNA的战略投资人Source:医药魔方21来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国内2020-2023年mRNA领域融资情况项目名称最新融资时间最新轮次融资金额最新投资机构高田生物2021-12-22B轮过亿元人民币海汇投资,泰鲲基金,晨壹投资,杭州金投,泰格医药,民生医药新合生物2021-12-21A+轮5亿元人民币佳银基金,鼎晖投资,顺禧基金,人保资本艾博生物2021-11-29C+轮3亿美元东方富海,五源资本,IMO Ventures,软银,韩国未来资产基金,Chimera,金镒资本,新风天域斯微生物2021-09-26战略投资-前海长城基金,九月达泰投资,海松资本斯微生物2021-06-03C轮近2亿美元国新国同，招银国际，中信证券，仁金投资，清松资本，九月达泰投资，奥博资本，国新资本，红杉资本中国，兴业国际信托，易方达基金，光远资本，辰韬资本，招商局资本，景林投资，尚珹投资，药明康德，歌斐资产奥罗生物2021-08-17天使轮-eTheRNA immunotherapies 远大医药近邻生物2021-07-05种子+轮超千万元人民币元生创投转录本2021-06-29天使轮-BIVF丽凡达生物2021-06-01并购-艾美疫苗启辰生2021-05-30Pre-A+轮数亿元人民币中金资本,阳光融汇资本厚存纳米药业2021-02-08战略投资-兆维科技高田生物2021-12-22B轮过亿元人民币海汇投资,泰鲲基金,晨壹投资,杭州金投,泰格医药,民生医药表：2022-2023年mRNA领域融资情况数据来源：医药魔方，雅法全球医疗研究2021年mRNA领域的融资高度活跃，最为代表性的企业斯微生物融资近2亿美元。艾博生物和新合生物也分别做了3亿美元和5亿美元的高额融资。资本市场在2021年对mRNA的热度非常高。22来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国内2020-2023年mRNA领域融资情况项目名称最新融资时间最新轮次融资金额最新投资机构荣灿生物2023-04-06战略投资-朴晔投资慧疗生物2023-03-10Pre-A轮超亿元人民币顺为资本,亚杰商会,红杉资本中国,聚明创投,中新集团嘉晨西海2023-02-27A+轮近亿美元结构调整基金,泰煜投资,泰珑投资,浙商创投,越秀产业基金,贞吉资本,建发新兴投资,华创资本,凯风创投,高瓴创投仁景生物2023-02-27Pre-A+轮近亿元人民币险峰,长安私人资本,楚天科技瑞吉生物2023-01-06Pre-B轮亿元人民币成业联投资,红杉资本中国,智明浩金,沃盈投资虹信生物2022-12-30天使+轮数千万元人民币深圳担保,南岭基金,弘陶资本,紫金港资本,海创药业,通化东宝威斯津生物2022-12-06A轮1.5亿元人民币光华开源,前海中投,中贝九洲,泰格医药康德赛医疗2022-08-09战略投资-方信资本,启迪之星伊诺瑞康生物2022-07-20天使轮-熙诚金睿海昶生物2022-07-07战略投资-深圳瑞享源,银河瀚海投资,冠亚投资蓝鹊生物2022-05-23战略投资-基石资本,国新资本,国科嘉和星锐医药2022-05-16A轮1.5亿元人民币春华资本,源码资本,洲嶺资本,夏尔巴投资,弘毅投资,高瓴创投表：2021年mRNA领域融资情况数据来源：医药魔方，雅法全球医疗研究受资本寒冬影响，较2021年相比，2022年-2023年国内的大笔融资正在减少。但是融资数量并没有因为资本寒冬而骤减，依然有很多基金在布局这个赛道。中国单笔融资金额最高的公司分别有艾博生物、斯微生物、深信生物、新合生物以及嘉晨西海。23来源：雅法全球医疗研究，雅法资本mRNA的挑战与机遇递送系统序列修饰生产工艺p mRNA药物面临的第一大难题就是递送，很多类型的细胞可以自发摄取裸露的mRNA，通过内吞作用在溶酶体中累积，但只有其中的一小部分的mRNA能够进入胞浆。对于绝大部分的细胞类型而言，mRNA的主动摄取不仅非常低效，而且很容易在低浓度下达到饱和。除此之外，裸露的mRNA也很容易被胞外的RNase降解，因此必须寻找合适的策略来帮助mRNA向胞内转运。p mRNA分子不稳定，易降解，导致其稳定性很差，需要进行大量化学修饰并配合递送物质，才能顺利稳定转录与翻译。因此，重新设计优化mRNA序列，避免制备、运输、注入机体环境过程所造成的损耗，可以极大提升mRNA稳定性和翻译效率。大致可分为三类：用人工合成的非天然核糖核酸代替天然核糖核酸合成mRNA；添加5caps、3poly（A）“尾”和UTR（未翻译区）序列；并采用特殊的新型配方技术，有效保护mRNA。p mRNA疫苗尚无大规模量产的经验，大规模生产从设备、技术、人员等方面均有一定挑战性。在mRNA疫苗的生产过程中，最关键的工艺环节是将mRNA包裹在LNP中，从而形成稳定的纳米颗粒。组装工艺、纯化工艺也是放大生产必不可少的技术难题，在纯化过程中需要保证mRNA和递送系统的稳定性，如何在保持组分活性不下降的情况下，更高效的冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性也是非常重要的生产工艺课题。p 目前递送是各公司努力解决的部分和最核心的技术之一。进入临床的递送系统主要有脂质体、LNP、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP）,其中LNP最为常见。目前Monerna、BioNTech、CureVac以及国内除斯微生物的多数mRNA公司的递送系统均使用LNP，不同分子及构成比例是各家LNP系统的主要差异所在。mRNA疗法的另一个挑战在于如何靶向特定的细胞。目前的研究表明，用以递送的脂质纳米颗粒倾向于在肝脏中积聚，这对于那些需要流通到全身的蛋白来说固然适用，但更多时候需要mRNA直接靶向目的器官。根据医药魔方数据库显示，国内有mRNA疗法相关自研项目/平台的公司有近40家，这里挑选了在LNP递送技术有突出优势的公司另作分析。24来源：雅法全球医疗研究，雅法资本国内mRNA交易汇总临床前,24I期,1II期,1按合作资产阶段临床前I期II期许可,7战略合作/联合研发,23合资,2按合作类型许可战略合作/联合研发合资2020年,82021年,102022年,132023年Q1,1按合作时间2020年2021年2022年2023年Q1据不完全统计，2020年到2023年第一季度宣布的国内交易共计32起，其中国内公司对外授权/合作共24起，海外对国内授权/合作共8起。p按资产阶段看，多数（75%）合作为临床前资产。p按合作类型看，多数（72%）合作为联合开发或战略合作。p按合作时间看，2020至2022年三年间的合作每年呈增长趋势。综上，从交易的角度可以得出mRNA领域属于新兴的产业，还没有太多成熟阶段的资产可以直接授权合作，主要还是以资源互补型的合作为主，一方面，mRNA Biotech企业需要成熟企业的资金、设施、渠道等资源，另一方面，头部公司则通过合作/引进密集布局mRNA赛道，未来的几年将看到mRNA多样化的临床探索，以及更多的交易和战略合作。25来源：雅法全球医疗研究，雅法资本mRNA资产交易明细国内to国内，国内to海外#时间转让方受让方药品汇总交易类型首付款（M,USD）总交易金额（M,USD）靶点研究阶段适应症12022-11-15艾博生物EtanamRNA疗法的研发战略合作N/AN/AN/A临床前登革热;新型冠状病毒感染;肿瘤22022-06-25艾博生物嘉和生物用于肿瘤治疗的mRNA药物合作N/AN/AN/A临床前肿瘤32022-06-22艾博生物纽福斯脂质纳米粒（LNP）递送mRNA新药战略合作N/AN/AN/A临床前视网膜病42020-05-12艾博生物沃森生物新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoVaX）许可N/A11.58USDSARS-CoV-2 S protein临床前新型冠状病毒感染52020-05-12艾博生物沃森生物带状疱疹mRNA疫苗许可N/A15.49USDSARS-CoV-2 S protein临床前带状疱疹62021-07-19嘉晨西海君实生物mRNA技术平台合资N/AN/AN/AN/A肿瘤、传染病、罕见病等72021-07-18嘉晨西海康泰生物人用传染病mRNA疫苗战略合作N/AN/AN/A临床前狂犬病等传染病82020-06-30嘉晨西海欧林生物新型冠状病毒mRNA疫苗合作N/AN/AN/A临床前新型冠状病毒感染92022-12-01蓝鹊生物沃森生物流感病毒mRNA疫苗合作N/AN/Ainfluenza virus 临床前流感102022-01-28蓝鹊生物沃森生物新型冠状病毒变异株mRNA疫苗（RQ3013）许可0.74USD19.99USDSARS-CoV-2 S protein临床前新型冠状病毒感染112021-08-28蓝鹊生物沃森生物流感病毒mRNA疫苗(蓝鹊生物)联合开发N/AN/Ainfluenza virus 临床前流感122021-08-26蓝鹊生物沃森生物呼吸道合胞病毒mRNA疫苗(蓝鹊生物)合作0.15USDN/ARSV临床前RSV感染表：mRNA项目交易名单（2020年至今）26来源：雅法全球医疗研究，雅法资本mRNA资产交易明细（近五年）国内to国内，国内to海外表：mRNA项目交易名单（2020年至今）#时间转让方受让方药品汇总交易类型首付款（M,USD）总交易金额（M,USD）靶点研究阶段适应症132022-11-15康希诺生物Etana吸入式结核病疫苗、脑膜炎疫苗和病毒载体平台战略合作N/AN/AN/A临床前吸入式结核病；脑膜炎142022-11-15沃森生物EtanaPCV 13和15以及HPV2疫苗 战略合作N/AN/AN/AN/A传染病152021-11-22百度健康Sanofi优化mRNA序列的高效算法（LinearDesign）许可N/AN/AN/AN/AN/A162023-04-24荣灿生物上海生物制品研究所自主可控的mRNA疫苗（药物）研发技术平台合作N/AN/AN/AN/A感染172022-01-10锐博生物阿格纳生物新型冠状病毒mRNA疫苗（RBMRNA-176）合作N/AN/AN/AI期临床新型冠状