第七章-免疫应答.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,二、免疫应答的类型,免疫应答抗原,正常免疫应答,异常免疫应答,应答,效应,应答,效应,非已抗原,正应答,抗感染,抗肿瘤,正应答过强,负应答,超敏反应,免疫耐受,肿瘤发生,自身（抗原）,成分,负应答,免疫耐受,正应答,自身免疫（病）,三 免疫应答发生的场所,淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所。,抗原无论经血流进入脾脏或从皮肤、粘膜经淋巴循环到达局部引流区的淋巴结，通常均被相应区域的抗原递呈细胞（APC）加工处理后，与MHC分子结合而表达在APC表面，递呈给静止的淋巴细胞识别和结合，此称抗原的识别（antigen recongnition）,四 免疫应答的过程,免疫应答的共同特点,特异性 表现在对相应抗原的识别及记忆，其基础是由,T,细胞表面的,TCR,结构及,B,细胞表面的,BCR,结构决定的,细胞间相互作用受,MHC,限制,遵循再次应答规律 即在第二次受相同抗原刺激时出现比 第一次快而强、维持时间久的再次应答,抗原的加工和递呈是免疫应答必须的，T、B淋巴细胞只识别经加工和递呈的抗原。,递呈的分子基础是APC上表达的MHC、类分子。,三、MHC I类分子,1.MHC I分子的结构,由链和2微球蛋白组成，链含有345个氨基酸残基，镶嵌在细胞表面和脂质双分子层中，分为5个功能区，即1个跨膜区，1个细胞内区，3个细胞外功能区。3个功能区分别为1、2、3，每个功能区大约由90个氨基酸组成，2、3 功能区各有一个链内二硫键；跨膜区由40个左右的氨基酸组成；细胞内区约由30个氨基酸组成，磷酸化后有利于细胞外信息向细胞内传递。,表达,MHC I 分子的APC：,所有有核的细胞均可为,表达,MHC I 分子的APC，如病毒感染细胞、肿瘤细胞、衰老的细胞等。,四、MHC II类分子,1.结构,2.分布,主要存在于抗原,提呈细胞,3.基因排列,1 结构,由链和链非共价结合组成的异二聚体，两条链均为膜结合糖蛋白，跨越细胞膜进入细胞内。,均含有4个功能区，即2个细胞外功能区（1、2，1、2）、1个含30个氨基酸的跨膜区和1个1015氨基酸残基的胞内区。其中胞外区域呈球形结构。,表达,MHC 分子的APC：,巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞，又称为专业的抗原递呈细胞；,皮肤中的纤维母细胞、小胶质细胞、胸腺上皮细胞、甲状腺上皮细胞、血管内皮细胞，为非专业的抗原递呈细胞,滤泡样树突状细胞的扫描电镜图,（树突上的串珠样结构为捕获的抗原抗体复合物）,巨噬细胞伸出伪足捕获入侵的大肠杆菌,巨噬细胞对吞噬的细菌进行处理的示意图,返回,返回,对外源性抗原进行加工和呈递过程的总 结,抗原呈递细胞通过吞噬或吞饮作用将抗原性异物摄入胞浆中，细胞膜质结构包裹的异物称为吞噬体（phagosome),吞噬体与胞浆中固有的溶酶体逐渐结合形成吞噬溶酶体（phagoly-sosome)，又称内体（endosome),借助于吞噬溶酶体内的酸性环境和某些蛋白酶类，将包裹于其中的蛋白行异物进行水解和降解成抗原肽片段,细胞内同步进行的MHC-II类基因在内质网中合成后进入高尔基体，最后以分泌小泡的形式与吞噬溶酶体融合,在融合体中上述形成的抗原肽和MHC-II类分子相互作用形成复合物,MHC-II类分子携带抗原肽表达于APC表面，供CD4+的Th细胞识别,对内源性抗原进行加工和呈递过程的总 结,病毒等微生物侵入易感宿主细胞（靶细胞）后，将其本身的遗传物质注入宿主细胞核内，借助宿主细胞本身的转录和翻译元件，最后在宿主系浆中合成具有异物性的蛋白质抗原,这种内源性抗原被存在于胞浆内的蛋白酶体（proteasome),即小分子聚合多肽体（Low-molecular-mass polypeptide,LMP)降解成抗原肽,通过抗原肽转运体（transporter of antigenic peptide,TAP）将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽,抗原肽与内质网中合成的MHC-I类分子结合形成抗原肽MHC-I类分子复合物,上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的T细胞识别,细菌入侵后抗原呈递的基本种类和过程,两类抗原加工处理的胞浆过程比较,几种抗原呈递细胞的比较,APC与T细胞相互作用的电镜图,APC,T,第三节 T、B细胞对抗原的识别,一、T细胞对抗原的识别,1 Th 对外源性抗原的识别,依靠TCR，识别抗原肽MHC-类分子的复合物，另外还有多种细胞表面分子参与Th的识别及活化过程。,CD3：与TCR形成复合物，能将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化。,CD4是MHC-类分子的受体，对TCR与抗原肽的结合起到巩固作用,一些免疫黏附分子也参与该识别过程,Th APC,CD2 CD58,CD21 CD19,CD40L CD40,CD28 CD80（B7）,以上分子间的相互作用，可促进Th与APC间的直接接触，有利于细胞内传递活化信号。,2 Tc对内源性抗原的识别,APC递呈的内源性抗原由Tc识别，依靠TCR识别MHC-抗原肽的复合物，然后直接杀伤靶细胞。识别过程中也有免疫黏附分子的参与。,二、B细胞对抗原的识别,1 B对TD抗原的识别,TD抗原经APC加工递呈给Th后，B可识别该抗原。,巨噬细胞处理和递呈的抗原肽具有T表位和B表位，分别供Th和B识别。,Th和B相互作用，将抗原信息传递给B，并形成“抗原桥”，又称连接识别。,B活化后，不需要连接识别即可产生再次应答，并能作为APC将抗原递呈给Th。,2 B对TI抗原的识别,TI抗原分为1、2两型，1型如LPS等，其高浓度可与B上有丝分裂原受体结合，从而活化大多数B细胞,2型如荚膜多糖，其具有多而重复的决定簇，可与BCR交联，形成帽化使B细胞活化。,第四节 T、B细胞的活化、增殖及分化,一、T细胞的活化、增殖和分化,1 T细胞活的双信号刺激,T,细胞的双识别构成了,T,细胞活化的第一信号，即由,APC,递呈的,MHC-Ag,肽复合体与,TCR,特异性结合，使静止的童贞,T,细胞成为活化的,T,细胞,T,细胞活化的第二信号来自于,APC,表达的众多协同刺激分 子与,T,细胞表达的相应协同受体配对结合，能使,T,细胞继续 充分活化、克隆扩增、分化而表现出免疫应答的效应，即淋巴细胞活化的双信号学说（,dual signals,）,3、,TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:,抗原肽,MHC分子,T细胞对抗原的识别,抗原肽,抗原肽,CD8,+,T,细胞,MHC-I,CD 8,MHC-II,CD 4,CD4,+,T细胞,4、CD4 和 CD8与MHC分子,非多态区之间,的相互作用，,增强TCR与抗原肽-MHC复合物的结合,第一节 T细胞对抗原的识别,T细胞活化的信号要求：双信号,2 T细胞活化的信号的转导,TCR复合体的信号转导一般需经由下列方式进行,（1）早期活化TCR交联,（2）蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosin kinase,PTK)的活化和级联反应,PTK,活化,PLC-,活化,DAG,引起,PTC,激活和转录因子活化,3 T细胞的增殖和分化,CD4+Th,细胞的活化,CD8+T,（,Tc,CTL,）,细胞的活化,Ts,、,T,DTH,初始CD4,+,T细胞,Th0细胞,Th1细胞,Th2细胞,细胞免疫,体液免疫,记忆性T细胞,免疫记忆,初始CD8,+,T细胞,效应性CD8,+,T细胞,细胞毒效应,记忆性CD8,+,T细胞,免疫记忆,活化增殖分化,抗原,IL-12,IL-4,抗原,3 T细胞的增殖和分化,二、B的活化、增殖与分化,B细胞活化需要的信号,抗原与,BCR,可变区结合产生第一活化信号,B,细胞辅助分子对第一活化信号转导的辅助,CD19,辅助分子，是酪氨酸激酶的底物,与,BCR,有关的另,3,种辅助分子是,CD21,、,CD81,（,TAPA-1,）与,Leu-13,组成独特的免疫调节复合体,CD32,对第一活化信号的负调节作用,（三）TH细胞对B细胞应答的辅助作用,B细胞对TD抗原的应答必须由CD4+对TH细胞提供第二活化信号,TH,细胞的激活,TH,细胞提供的第二活化信号,T-B,细胞直接接触，由活化,T,细胞表面的辅助分子发挥作用,TH1,细胞释放的,IL-2,、,IFN-,等细胞因子在辅助,B,细胞增殖和表达,MHC,分子中起重要作用；,TH2,细胞释放的,IL-4,、,IL-5,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-13,在辅助,B,细胞增殖,B,细胞激活、增殖和产生抗体中起重要作用,抗原与BCR的交联获得第一信号：抗原信号,信号转导分子Ig/Ig把第一活化信号转导入胞内,B细胞活化辅助受体的作用,B细胞无能,B细胞活化的双信号模型,Two-signal model for B cell activation,没有Th,细胞的帮助,IFN-,g,IL-4,IL-5,第2信号,T,h,CD40/CD40L,IL-4,5 et al,BCR/抗原,B,第1信号,第1信号,B,B细胞活化,第五节、细胞免疫,（,一）CD4+TH1细胞介导的炎症发应,该细胞释放多种细胞因子可引起局部以单核-巨噬细胞和淋巴细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤清除效应,活化,TH1,细胞对巨噬细胞的作用,活化,M,与,TH1,细胞间的相互作用,淋巴因子,作用,IFN-,活化M,，,活化血管内皮细胞，使MHCII类分子表达量增加，血管活性加强,IL-2,促进更多的T细胞增殖；释放更多的IFN-,、TNF,等，而具有放大效应,LT（TNF-,）,产生炎症作用和杀伤靶细胞。活化的M,还可释放IL-1、IL-8、TNF-,等，促使炎症加剧,炎症反应中主要细胞因子及其作用,（,二）CD8+TC（CTL）介导的细胞毒作用,TC,（,Cytotoxic,CTL,TC,）,细胞的活化,TC,对靶,细胞的杀伤过程,特异性结合阶段,致死性打击阶段,靶细胞的裂解,TC细胞的细胞毒杀伤作用特点是：具有时显的特异性杀伤作用；对靶细胞的杀伤受MHCI类分子限制；在短时期内具有连续杀伤靶细胞的功能,效应性T细胞的应答效应,2、Th1细胞,对淋巴,细胞的作用,效应性T细胞的应答效应,target,TNF-,淋巴毒素,target,3、,2、Th1细胞,对淋巴细胞的作用,3、Th1细胞,对中性,粒细胞的作用,效应性T细胞的应答效应,（二）Th2细胞的生物学活性：,（1）,辅助体液免疫应答,（2）参与超敏反应性炎症,效应性T细胞的应答效应,二、CTL细胞的效应,效应：杀伤胞内寄生病原体的宿主细胞、,肿瘤细胞等,效应性T细胞的应答效应,四、细胞免疫的生物学效应,对胞,内寄生性病原体的抗感染作用,抗肿瘤免疫,免疫损伤,参与移植排斥反应,第六节 B细胞介导的免疫应答,B细胞介导的免疫应答也称体液免疫(humoral immunity,HI)或抗体介导的免疫（antibody mediated immunity)。在特异性抗原刺激下，B细胞被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。此即特异性体液免疫应答。另外，活化的B细胞还有能将抗原加工和递呈给T细胞的作用。,概述,一、抗体产生的一般规律及其效应（,见图1,）,初次应答和再应答的规律,初次应答 分潜伏期、对数期、平台期和下降期,再次应答 与初次应答相比，有如下特点：,潜伏期短；抗体合成快速达平台期，平台高，持续时间长；下降期持久；诱导再次应答所需的抗原剂量小；主要产生,IgG,与初次应答产生,IgM,不同,2 抗体的效应,（1）中和作用,（2）免疫溶解作用,（3）ADCC,（4）抑制黏附,第七节 粘膜免疫应答,一结构特点和细胞组成,（一）结构型组织称粘膜淋巴滤泡，主要由3部分组成,膜细胞（,membranous cell M,细胞）,APC,主要是,DC,、,M,和,B,细胞,滤泡 是,B,细胞富含区,（二）弥散型淋巴细胞,上皮内淋巴细胞（,IEL,）,固有层淋巴细胞（,Lamina,propria,lymphocyte,LPL,）,固有层中的,M,二 MIS的功能特点,（一）产生SIgA,（二）参与对抗原刺激的应答过程,（三）口服抗原介导的免疫耐受,返回,图1 抗体初次应答和再次应答规律,T细胞活化的信号要求：双信号,