乙肝诊治规范课件.ppt

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1998.,世界人口,60,亿,约,20,亿人具有,HBV,感染的证据,3.5,亿慢性,HBV,感染者,6%20%,将死于肝硬化和肝癌,每年约,100,万人死于,HBV,感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌,我国乙肝流行情况,卫生部网站,2006,年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国一般人群中,HBsAg,阳性的比率为,7.18%,中国慢性,HBV,感染人数大约为,1,亿以上，其中慢性乙肝患者,2000,余万例,全国每年死于与乙肝相关肝病近,30,万例,由乙型肝炎病毒（,HBV,）引起的乙类传染病,HBV,持续感染引起肝脏炎症和坏死,临床表现为疲乏、食欲减退，反复肝功能异常,慢性进展性，可发展为肝硬化和肝细胞癌,慢性乙型病毒性肝炎的定义,HBV,病毒颗粒,HBV,基因组,HBV,的血清标志物,HBsAg,(,表面抗原,),：,该抗原阳性说明机体已感染乙肝病毒,HBsAb,(,表面抗体,),：,恢复期和,/,或对,HBV,具有免疫力,HBcAg(,核心抗原,),：,血液中一般检测不出,HBeAg,(,e抗原,),：,该抗原阳性提示体内有乙肝病毒复制,HBeA,b,(,e抗,体,),：,传染性降低和疾病恢复期；,或前,C,区,/C,区启动子变异,HBV DNA,：,HBV DNA,含量越高，体内病毒复制越活跃，传染性也越强,乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高,Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35),台湾队列研究,：3851,例,HBsAg,阳性者经,13,年,随,访,与肝癌的相关性,与肝硬化的相关性,乙肝病毒与肝硬化,/,肝癌相关性,HBV,cccDNA,在细胞核内，目前的药物难以清除,HBV,基因变异,HBV DNA,与肝细胞发生基因整合,HBV,的泛嗜性,宿主免疫耐受或免疫功能低下,尚无理想的抗病毒药物,乙肝病毒为何难以清除？,内容要点,乙型肝炎,的诊断,乙型肝炎,的治疗,乙型肝炎,的基本概况,慢性,HBV,感染的定义,有乙型肝炎或,HBsAg,阳性史超过,6,个月，现,HBsAg,和（或）,HBV DNA,仍为阳性者，可诊断为慢性,HBV,感染。,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,慢性,HBV,感染的自然病程,慢性,HBV,感染自然病程的时相特征,时相名称,特 征,ALT,肝组织学,HBV DNA,HBeAg,HBsAg,免疫耐受期,正常或轻微增高,轻微变化，无或轻微纤维化,高水平，,20 000 IU/ml,阳性，,抗,HBe,阴性,阳性,6,月,免疫清除期,(HBeAg,阳性,CHB),常持续或间歇增高,活动炎症性，坏死性炎症计分,4,高水平，,20 000 IU/ml,阳性，,抗,HBe,阴性,阳性,6,月,非活动性携带状态,持续正常,非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度,(,坏死炎症计分,4),血清内水平很低或测不出（,2 000 IU/ml,）,阴性，,抗,HBe,阳性,阳性,6,月,消解期,(Resolution),正常,非活动性，很少纤维化,血清内测不出（肝组织可能有低水平）,阴性，,抗,HBe,阳性,阴性,再激活期（,HBeAg,阴性,CHB,）,增高,常为波动性,活动性，肝有不同程度纤维化（坏死炎症计分,4),中度水平，常为波动性，血清,HBV DNA,2 000 IU/ml,阴性，,抗,HBe,阳性,阳性,6,月,1.Lok ASF 6:1315-1341.3.,EASL,Guideline,.J Hepatol 2009;50:227242.,（一）慢性乙肝,（二）乙肝肝硬化,（三）乙肝病毒携带者,（四）隐匿性慢性乙肝,（五）肝衰竭,慢性,HBV,感染的临床类型,(,一,),慢性乙肝,HBeAg,阳性,慢性乙肝,HBeAg,阴性,慢性乙肝,HBsAg,阳性,阳性,HBV DNA,阳性,阳性,HBeAg,阳性,抗,-HBe,阳性,ALT,持续或反复升高,持续或反复升高,肝组织学,有肝炎病变,有肝炎病变,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,慢性乙肝的临床分度,轻度,中度,重度,临床病情,轻,中,重,ALT,和,/,或,AST,（,U/L,）,胆红素（,mol/L,）,白蛋白（,g/L,）,A/G,电泳,球蛋白（,%,）,凝血酶原活动度（,PTA,%,）,胆碱酯酶（,CHE,，,U/L,）,正常,3,倍,正常,2,倍,35,1.4,21,70,5400,正常,3,倍,正常,2,5,倍,35,32,1.4,1.0,21,26,60,70,5400,4500,正常,3,倍,正常,5,倍,32,1.0,26,60,40,4500,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,(,二,),乙肝肝硬化,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,Child-Pugh,A,级,B,、,C,级,临床表现,轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症,肝功能,无明显的失代偿表现,（,ALT,和,AST,可异常）,多有明显的失代偿表现,（如血清白蛋白,35g/L,，胆红素,35mol/L,，,ALT,和,AST,升高，凝血酶原活动度,60%,）,肝硬化的病理诊断：,肝组织学必须同时具备弥漫性纤维化和假小叶形成,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,(,三,),乙肝病毒携带者,慢性,HBV,携带者,非活动性,HBsAg,携带者,HBsAg,阳性,阳性,HBV DNA,阳性,检测不到,(PCR,法,),或低于最低检测限,HBeAg,或抗,-HBe,阳性,抗,-HBe,可阳性,ALT,和,AST*,均在正常范围,均在正常范围,肝组织学,一般无明显异常,可有轻微病变,*,ALT,和,AST,：,1,年内连续随访,3,次以上,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,血清,HBsAg,阴性（可伴有抗,-,HBs,、抗,-,HBe,、抗,-,HBc,阳性，或,HBV,血清学标志均为阴性）,血清和（或）肝组织中,HBV DNA,阳性,有慢性乙肝的临床表现,排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,(,四,),隐匿性慢性乙肝,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,定义：,肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,(,五,),肝衰竭,2006,年,肝衰竭诊疗指南,肝衰竭的分类,命名,定义,急性肝衰竭,急性起病，,2,周以内出现以,II,度以上肝性脑病为特征的肝衰竭,亚急性肝衰竭,起病较急，,15,日,26,周出现肝衰竭的临床表现,慢加急性（亚急性）肝衰竭,在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿,慢性肝衰竭,在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿,2006,年,肝衰竭诊疗指南,内容要点,乙型肝炎,的治疗,乙型肝炎,的诊断,乙型肝炎,的基本概况,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗炎保肝,抗纤维化,对症治疗,抗病毒治疗是关键，,只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南,200,5；Anna Lok et al Hepatol 2007,；,2,：,507-539,慢性乙肝治疗目标,中国慢性乙肝防治指南,200,5；Anna Lok et al Hepatol 2007,；,2,：,507-539,最大限度地,长期抑制或消除,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,中国慢性乙肝防治指南（,2005,年）,长期,抗病毒,治疗的益处,一,有疾病进展的百分数,(%),疾病进展的时间,(,月,),安慰剂,(n=215)ITT,人群,拉米夫定,(n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,NEJM 2004,延缓疾病进展,长期,抗病毒,治疗的益处,二,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断百分数,(%),诊断时的时间,(,月,),拉米夫定,安慰剂,10%,5%,Liaw et al,NEJM 2004,降低肝癌发生率,实施规范的乙肝抗病毒治疗需要解决,如何选择治疗对象？,如何选择初始治疗药物？,如何监测和随访？,如何处理病毒耐药？,如何确定终止治疗时间？,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,(,一,),如何选择治疗对象？,抗病毒治疗,最佳时期,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA10,5,拷贝,/ml(,HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),ALT 2ULN,；如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，总胆红素水平应,2ULN,如,ALT 2 ULN,，但肝组织学显示,Knodell,HAI 4,，或,G2,炎症坏死,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,(+),：,HBV DNA 10,5,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高。,HBeAg,(-),：,HBV DNA 10,4,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高。,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,慢乙肝患者,肝硬化患者,具有,(1),并有,(2),或,(3),的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续,HBV DNA,阳性，且,ALT,异常，也应考虑抗病毒治疗,APASL 2008,共识声明,2,“,在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了,药效,及,价格,因素外，,耐药性,更是必须纳入考虑,的因素,”,2,(,二,),如何选择初始药物？,EASL 2009,治疗指南,2,“,应采用,最强效、耐药性表现最佳的药物,，,作为,第一线的单药疗法,。无论采用何种药物，,宜维持,HBV DNA,于不可测水平,(,实时,PCR)”,2,1.,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;,6:1315,1341,.2.,Liaw YF,et al.,Hepatol Int 2008;2:263,283.,2,.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,美国专家组治疗指南,2008,1,“,如有可能，应采用,最强效、基因型耐药率最低的核苷,(,酸,),类似物,，作为核苷初治患者的,起始,治疗,选择,”,1,指南,对于抗病毒药物选择,建议,乙肝抗病毒药物发展情况,PegIFN-,2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN-,2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,2b,USFDA,SFDA,新品种：,克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、,truvada,（,FTC/TFV,）,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药突变,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,e,抗原与,s,抗原转换率略高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,干扰素的作用机制,前基因,mRNA,逆转录酶,负链,DNA,IFN,NK,+,+,+,_,+,cccDNA,mRNA,细胞核,T,H,Tc,细胞膜,HBV,颗粒,MHCI,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,替比夫定,阿德福韦,恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物,的作用机制,初始应答,药物副作用,病毒学或生化突破,监测目的：,(,三,),如何监测和随访？,治疗前,治疗期间,治疗结束后,肝功能,前,3,个月每月一次，以后随病情可每,3,个月一次,3,6,个月内每两个月检测一次,乙肝三系,HBV DNA,每,3,个月一次,每,6,个月检测乙肝三系和,HBV DNA,其他：血常规、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等,根据病情需要检测,肝组织学检查,酌情,酌情,随访流程,(,四,),如何监测和处理病毒耐药？,耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失,HBV DNA,水平再次升高,肝脏损伤加重，,ALT,水平再次升高,发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大大增加,肝移植失败风险加大,耐药病毒株的传播,耐 药,慢乙肝抗病毒治疗,耐药的发生可使原本可以顺利的,病情控制过程平添暗礁,耐药的危害：病情恶化，阻碍治疗目标的实现,Liaw et al.1999.Hepatology 30:567,预防耐药的策略,Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693.Richman DD.Antivir Res 1996;29:3133.A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update;,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,病毒载量至不可测可减少耐药发生的可能,使用最有效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平,选择需多个耐药位点突变才会导致耐药的抗病毒药物,高耐药基因屏障,其他,提高患者依从性,如早期应答不理想则加药或换药,避免单药序贯治疗,耐药发生率,初治,CHB,患者,LAM,、,ADV,、,ETV,、,LdT,和,TDF,的,HBV,累积耐药发生率,（各数据来自不同人群），引自,EASL,指南,2009,耐药的相关概念,HBV DNA(log,10,IU/mL),生物化学突破,ULN,病毒学突破,0,1,2,3,治疗时间（,年,）,0,0,2,4,6,肝炎复发,基因型耐药,-1,抗病毒治疗,2,4,6,8,LLOD,ALT(U/L),耐药的监测,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update;,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962 Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,临床耐药：连续两次测得患者血清,HBV DNA,水平较治疗时的最低水平升高,1log,以上、并确认服药依从性好，如有条件可检测耐药相关基因型突变,拉米夫定,/,替比夫定治疗应每,3-6,个月监测,阿德福韦酯或恩替卡韦治疗,1,年后，应每,6,个月监测,对进展性肝病患者，应更经常监测,(,即每,3,个月,),不推荐在基线时常规检测基因型耐药突变,现有核苷耐药后挽救治疗方案,拉米夫定,耐药,加,ADV,换,ETV(1.0mg),阿德福韦酯,耐药,加,LVD,换用,/,加用,ETV(,如果事先没有,LVD,耐药,),恩替卡韦,耐药,加用,ADV,替比夫定,耐药,加,ADV,，这种联合治疗的长期安全性未明确,换用,ETV(1.0mg),1.Lok ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007,Hepatology,2007;45:507539.2.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008;6:1315-1341.3.,EASL,Guideline,.,J Hepatol,2009;50:227242.,LVD,：拉米夫定；,ADV,：阿德福韦；,ETV,：恩替卡韦；,Ldt,：替必夫定,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程,1,年,评价疗效,（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg,阳性,慢性乙肝,HBeAg,阴性,慢性乙肝,HBeAg,阳性者至少,12,月,HBeAg,阴性者至少,18,月,(,五,),如何确定终止治疗时间？,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,监测（生化、血清学标志、,HBV DNA,）：前,3,月每月查，此后每,3,月查,疗程：完成,1,年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,完全应答最低疗程：,HBeAg,阳性,CHB,者,24,月,HBeAg,阴性,CHB,者,30,月,干扰素,(IFN),的疗程和停药标准,普通,IFN,疗程：,HBeAg,(+),患者疗程一般为,6,个月；,HBeAg,(-),患者，一般建议至少,12,个月,PEG-IFN-2a,疗程：,HBeAg,(+),和,HBeAg,(-),患者一般均为,12,个月,AASLD,指南提出，根据,和,期临床验证结果，对,HBeAg,(+)CHB,患者降低剂量（每周,90g,）和,/,或缩短疗程（,24,周）也许可行；但除非存在严重不良反应，一般情况下应给予全剂量和全疗程,考虑停用,IFN,并改用,NUC,的情况,肝功能迅速恶化、严重抑郁或骨髓抑制、妊娠,IFN,治疗,12,24,周，经评估为原发性无应答或原发性治疗失败者,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update;,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962 Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,核苷,/,核苷酸类似物,(NUC),疗程和停药标准,HBeAg(+),患者,在,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换伴,HBV DNA,持续转阴后（应在间隔至少,6,个月的,2,个时间点得到证实），继续巩固治疗,12,个月可考虑停药,约,30%,患者经过二年治疗可获,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换，而其中的,80,患者在停药后可获“持续应答”,HBeAg,(-),患者,停药时机很难确定,治疗期间维持,HBV DNA,（,PCR,法）检测不出（间隔,3,6,个月）至少,2.5,年，,ALT,持续正常，可以考虑停药，但未必是稳妥的治疗终点,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,HBeAg,阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg,阳性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物,1,年,干扰素,6,个月,1,年,HBeAg,血清转换,未达,HBeAg,血清转换,20%-30%,70%-80%,80%,维持应答,20%,反跳,大约,80%HBeAg,阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约,20%HBeAg,阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg,阴性患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg,阴性患者,短期抗病毒治疗,核苷类似物,1,年,干扰素,6,个月,1,年,HBsAg,血清转换,2%-3%,绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约,2%-3%HBeAg,阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,指南推荐需长期治疗的患者,根据目前更新国外指南，下述情况需要更长期的抗病毒治疗：,HBeAg,(+)CHB,患者未出现,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换,HBeAg,(-)CHB,患者,肝硬化患者，不论是否发生,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换,HBV,相关肝移植患者,1.,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;,6:1315,1341,.2.,Liaw YF,et al.,Hepatol Int 2008;2:263,283.,3.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,4.3.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update;,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,免疫调节治疗,免疫调节治疗是慢性乙肝治疗的辅助手段之一,目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法,抗炎保肝治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素,对于,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物,抗炎保肝只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗,不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应,抗纤维化治疗,研究表明，经,IFN,或核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础,根据中医学理论，对肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾,慢性乙肝常用的辅助治疗方法,内科药物治疗,人工肝,支持系统,肝移植,肝衰竭的治疗,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,免疫调节治疗,抗病毒治疗,并发症的处理,内科药物治疗,是基于肝细胞具有很强的再生能力，能暂时承担起或替代严重病变患者的肝脏功能，清除体内各种有害物质，稳定内环境，并代偿肝脏的代谢功能，维持患者的生命，从而使肝细胞得以再生，直至自体肝脏恢复或等待时机进行肝移植,具体方法：血浆置换、血液,/,血浆灌流、血液透析、血液滤过、分子吸附循环系统等,（可单独或联合使用，其中以血浆置换方法最为常用）,人工肝支持系统,自,1963,年,Starzl,施行首例人体原位肝移植术以来，肝移植术经历了,40,年的发展,近,10,多年来，环孢素、他克莫司免疫抑制剂及,UW,保存液相继用于临床，使肝移植的存活率大为提高，已成为肝衰竭的最终治疗手段,肝移植的临床和基础研究不断深入，有利于今后更好地选择候选患者和治疗时机，提高远期存活率,肝移植在肝衰竭中的应用,如何获得与肝炎相关的网络资源,中国肝病网,中华医学网,健康网肝病专台,