单基因遗传病课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章分子病与先天性代谢缺陷病,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章分子病与先天性代谢缺陷病,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章分子病与先天性代谢缺陷病,*,第,十,章,单基因遗传病,P 1,29,教学大纲要求,掌握,分子病和先天性代谢缺陷病的概念,掌握,血红蛋白病的分子机制，先天性代谢缺陷病的特征。,熟悉,先天性代谢缺陷病的分子机制。,了解,主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。,3,概述,突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引发疾病。,如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为,单基因遗传病,。,根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为,分子病,和,先天性代谢缺陷,两类.,4,第一节 分子病 （,molecular disease,）,由于,基因突变导致蛋白质的分子结构或合成的量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病,称为分子病。,两度获得诺贝尔奖的,Pauling,提出了,“,分子病,”,的概念,蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病,分子病的种类,血红蛋白病,血浆蛋白病,受体蛋白病,膜转运载体蛋白病,（一）血红蛋白分子的结构及发育变化,每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子由,四个亚单位构成,，,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成,1,、,血红蛋白的分子结构,血红蛋白（,hemoglobin,Hb,）是由,珠蛋白,和,血红素,构成的蛋白复合体。,一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一个,血红蛋白单体,。,4,个血红蛋白单体聚合成,珠蛋白四聚体,(Hb),。,一对是类链（链和链），,由141个氨基酸组成；,另一对是类链（、和链），,由146个氨基酸组成。,类,珠蛋白链,类,珠蛋白链,包括：,、,链,包括：,、,（,G,-A,）,、,、,链,分类,12,人类血红蛋白的种类,由、和链 6种不同的珠蛋白链组合成,人类的6种不同的血红蛋白,，即：,1.Hb Gower1（,2,2,）,2.Hb Gower2（,2,2,）,3.Hb Portland（,2,2,）,4.HbF（,2,2,）,2,G,2,和,2,A,2,，前者的第136位氨酸为,甘氨酸,，后者为,丙氨酸,。,5.,HbA（,2,2,）,6.HbA2（,2,2,）,13,人类血红蛋白的种类,正常人体血红蛋白肽链的发育演变,人体发育的不同阶段，,不同珠蛋白基因时间性表达,，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程。,16,2、珠蛋白基因及其表达特点,类珠蛋白基因簇（-like globin gene cluster）,人类珠蛋白基因簇位于,16p13,，,每条染色体上有两个珠蛋白基因，故二倍体细胞中共有4个基因,，每个基因几乎产生等量的珠蛋白链。,在类珠蛋白基因簇中包括一个基因和两个假基因和，这些基因紧密连锁。,基因簇,（,gene cluster,）：也称串联重复基因，是指由一个基因产生的多次拷贝，具有,几乎相同的序列,，成簇地排列于,同一条染色体,的特定区域。,人类珠蛋白基因簇,18,类珠蛋白基因簇,19,类珠蛋白基因簇,（-like globin gene cluster）,人类类珠蛋白基因簇分布于,11p15,，,每条11号染色体上有一个珠蛋白基因，每个二倍体细胞中共有2个基因,。基因簇内各成员紧密连锁。,20,类珠蛋白基因簇,（二）珠蛋白基因突变类型：,单个碱基的替换,（占,90%,以上）,错义突变,HbS(,镰状细胞贫血,),链 谷氨酸,6,缬氨酸,G,A,G G,T,G,HbE(,中国人比较常见,),链 谷氨酸,26,赖氨酸,G,AG ,A,AG,单个碱基的取代,（占,90%,以上）,错义突变,无义突变,Hb McKees-Rock,链：,UA,U,(Tyr,酪氨酸,)145 UA,A,，,144aa,终止密码突变,Hb Constant Spring,链：,U,AA 142,C,AA(Gln,谷氨酰胺,),，,172aa,单个碱基的取代（占,90%,以上）,移码突变,Hb Tak,链：第,146,147,的密码子间被插入,“AC”,两个碱基，,157aa,。,单个碱基的取代,（占,90%,以上）,移码突变,整码突变（密码子缺失或插入）,Hb Grady,链：第,119,120,位氨基酸之间插入,Pro,苯丙,-,Thr,苏,-Phe,脯。,144aa,单个碱基的取代,（占,90%,以上）,移码突变,密码子缺失或插入,融合基因,融合基因,（,fusion gene,）：,是指由两个,非同源基因,部分片段,拼接,而成的基因。,导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore,：,类,链由,、,链连接而成,融合基因,G,A,1,5 3,Lepore,Anti Lepore,N,端,C,端,形成原因：,由于减数分裂时,同源染色体,之间,错位配对,引起,不等交换,导致。,融合基因,Anti Lepore,Lepore,基因减缺,异常血红蛋白病：,基因缺陷导致,珠蛋白肽链的结构和功能异常,所致疾病。,血红蛋白病,地中海贫血：,由于基因缺陷或缺失导致,珠蛋白,多肽链,合成量异常,所导致的疾病。,(,三,),常见的血红蛋白病,1,、,异常血红蛋白病,（,abnormal hemoglobinopathy,）,珠蛋白基因突变,血红蛋白功能异常,血红蛋白结构异常,40%,有临床症状,60%,无临床症状,异常血红蛋白,异常血红蛋白病,30,（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia）,变异的血红蛋白四聚体，号代表分子外部,6,镰状突变的位置,镰状细胞贫血症的镰变细胞与异常血红蛋白,因基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。,发病机制,GTG,GAG,6,Glu,6,Val,形成机制：,6,G,A,G,（,谷,）,G,U,G,（,缬,）,HbS,32,临床表现,分子表面电荷改变疏水区域，导致溶解度下降HbS聚合形成凝胶化的棒状结构,红细胞变成镰刀状,血粘性增加栓塞,痛性危象,。同时，变形能力降低挤压时易破裂,溶血性贫血,形成机制：,6,G,A,G,（,谷,）,G,U,G,（,缬,）,HbS,镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起,慢性溶血性贫血,。,镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致,慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死,。,案例1,患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气促等症状。,体格检查：皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸腹疼痛。,案例1,实验室检查：X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例0.55；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb 45g/L，RBC 1.810,12,/L，WBC 3210,9,/L，镰化试验阳性。,家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。,诊断：镰状细胞贫血。,36,（2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）,遗传方式：呈AD遗传。,由于基因突变使某个氨基酸发生替代，,导致部分血红素的二价铁离子（Fe,2+,）变成高价铁离子（Fe,3+,），,形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生,紫绀症状,。,由于,或,珠蛋白基因突变或缺失，导致某种,珠蛋白肽链,的,合成速率降低,或,完全被抑制,，,造成,链和非,链合成量不平衡，引起,溶血性贫血,。,地中海贫血,是全球最大的,单基因遗传病,之一。,2、地中海式贫血,（thalassemia）,38,2、地中海式贫血,（thalassemia）,根据合成障碍的肽链类型不同可把地中海贫血分为两类：,珠蛋白链合成减缺-,地中海贫血,珠蛋白链合成减缺-,地中海贫血,较为少见的,地中海贫血、,地中海贫血,中国南方地中海贫血人群携带率,地区,携带率,(%),地贫,地贫,广东,8.53,2.54,广西,14.95,6.78,四川,1.92,2.18,台湾,4.20,1.10,香港,5.02,3.41,Xu,et al.J Clin Pathol 2004,57:517-22.,Cai,et al.Chi J Epidemiol,2002,23:281-5.,地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。,地,中海贫血的分子遗传基础,地中海贫血是一组,具有高度遗传异质性,的单基因病。,根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为：,地贫多数是由基因缺失引起,地贫多数是由基因点突变引起,缺失型,非缺失型,41,地中海贫血的类型,42,简称地贫，是,由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血,。,如果一条16号染色体,缺失1个基因者称,地贫,（亦称地贫2），,缺失2个基因者称为,0,地贫,（亦称地贫1）。,（1）地中海贫血,珠蛋白基因簇,1,2,1,5,3,16p13.2-pter,链,珠蛋白正常基因型,A,A,A,2,个,基因位点,共,4,个,基因位点,珠蛋白异常基因型缺失型,0,链部分合成，称为,地贫,或,地贫,2,（,）,链完全不能合成，称为,0,地贫,或,地贫,1,（）,体细胞中,基因缺陷基因型,4,0,0,3,+,0,A,1,2,A,0,珠蛋白异常基因型缺失型,完全不能合成,链,可合成,25%,链,可合成,50%,链,可合成,75%,链,临床分型,名称,基因型,缺陷基因,链合成,Barts,胎儿水肿,0,/,0,/,0,HbH,病,+,/,0,/,25%,标准型,A,/,0,/,50%,+,/,+,/,静止型,A,/,+,/,75%,正常,A,/,A,/,100%,1,）,Hb Bart,s,胎儿水肿综合征,基因型：,0,地贫纯合子,0,0,（,-/-,）,发病机制：,由于不能合成,链，,链聚合为四聚体,形成,Hb Bart,s,（,4,）。,临床分型,48,由于不能合成链，,不能形成HbF，,多余的链容易相互聚合成Hb Barts（,4,），,4,对氧的亲和力很高,，在肺部结合O,2,后，O,2,不容易被释放到组织细胞，,导致组织缺氧,。患病胎儿在母亲子宫内发育到810个月就会出现,严重的全身水肿，继而死亡,。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水。,临床表现：,多于妊娠,30,40,周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。,A,0,A,A,0,A,0,0,1/4,正常,1/2,0,地贫杂合子,A,0,男,A,0,女,1/4,胎儿水肿,综合征,Hb Bart,s,胎儿水肿综合征,如果父母为杂合子，后代的再发风险为,1/4,血红蛋白H病,基因型：,0,/,+,；基因缺失：-/-,高氧亲和力组织缺氧,3个缺失,4,H包涵体溶血贫血,2,）,HbH,病,HbH,四聚体不稳定，易降解形成,H,包涵体，沉淀在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生,慢性溶血性贫血,。,案例,-2,：,患儿,XX,，男，,5,岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。,体格检查：,患儿,贫血貌,，体弱，,双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏偏大,，有轻度,黄疸,。,实验室检查：,血液检查,Hb,含量偏低（,67.4 g/L,）,【120,160g/L】,，,MCV,、,MCH,、,MCHC,均降低；血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占,14%,，,RBC,脆性试验降低（,43%,）。经,血红蛋白电泳分析有一明显的,HbH,带,。,诊断：,HbH,病。,家系调查：,父母均为广西人，身体表型健康。非近亲结婚，家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、,RBC,脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型,地贫和静止型,地贫患者。,53,3）轻型（标准型）地中海贫血,0,地贫杂合子,（-/）,或,+,地贫纯合子,（-/-），,缺失两个基因间或有轻度贫血，,我国,主要是,（-/）,地贫杂合子,较多,。,轻型地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为Hb Barts水肿胎儿综合征。,临床表现：,轻度或中度贫血，肝脾肿大（约,65%,），轻度或间歇黄疸；,当继发感染或服用氧化性药物后溶血性贫血症状加重。,轻度到中度贫血，肝脾肿大。,55,4）静止型地中海贫血,缺失一个基因，无症状。为,+,地贫杂合子（-/）。,静止型地贫与轻型地贫个体婚配，有1/4机会生育HbH病患儿。,地中海贫血患者输血治疗,1/4,正常,1/4,0,地贫杂合子,A,0,男,1/4,HbH,病患儿,A,+,女,A,0,A,A,+,0,+,A,1/4,+,地贫杂合子,0,地贫杂合子（,/-,）,+,地贫杂合子（,/,-,）,地中海贫血总结,遗传方式,常染色体不完全显性,（AD,）,包括,：,Hb Barts胎儿水肿综合症（,0,/,0,）,血红蛋白H病（,0,/,+,）,标准型（轻型）地中海贫血（,0,/,A,或,+,/,+,）,静止型地中海贫血（,+,/,A,）,58,2、地中海贫血,简称地贫，是由于,珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血,。,其在我国南方较常见。,完全不能合成 链,0,地贫；,能部分合成 链,+,地贫（约为正常的5%,30%）,59,基因型：可能是,0,/,0,、,+,/,+,、,0,/,0,或,0,/,+,患者不能合成链，或合成量很少，结果链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的链组合成HbF（,2,2,）。,1,）重型,地中海贫血,60,重型地中海贫血,由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“,地中海贫血面容,”。,61,62,2）中间型地中海贫血,患者基因型为,+,地贫（高F）/,+,地贫（高F）或,+,地贫/,+,地贫。其症状介于重型和轻型之间，称为中间型地中海贫血。,3）轻型地中海贫血,患者基因型为,+,/,A,、,0,/,A,和,0,/,A,。患者能合成相当量的链，症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。,完全不能,链者，称为,0,地贫,能部分合成,链者，称为,地贫,名称,基因型,链合成,重型,地贫,+,/,+,、,0,/,0,0,/,0,、,+,/,0,链几乎不能合成,中间型,地贫,+,F/,+,F,、,+,/,+,链部分合成,轻型,地贫,+,/,A,、,0,/,A,0,/,A,链合成,轻度减少,珠蛋白异常基因型,和,链均不能合成者，称为,0,地贫,二、血浆蛋白病,血浆蛋白病,是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。,血友病（hemophilia）,是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。,65,血浆蛋白病的类型,凝血因子,缺乏症,抗凝血因,子缺乏症,甲型血友病（,hemophilia A,）,乙型血友病（,hemophilia B,）,丙型血友病（,hemophilia C,）,血管性假血友病,（,von Willebrand disease,）,遗传性抗凝血酶,缺乏症,遗传性蛋白,C,系统异常,蛋白,C,缺乏症,蛋白,S,缺乏症,先天性活化蛋白,C,抑制缺乏症,血友病（,hemophilia,）,是一组由于血液中,某些凝血因子遗传性缺乏,而引起,凝血功能障碍,的出血性疾病。,遗传学与发病机制：XR,甲型（,A,型，凝血因子,VIII,缺乏）,乙型（,B,型，凝血因子,IX,缺乏）,丙型（,C,型，凝血因子,XI,缺乏）,最多,血友病,A,患者皮下出血,重型,:,患者出生后即发病，有自发性肌肉、关节出血，发作频繁；,中间型,:,发病年龄较早，出血倾向明显；,轻型,:,发病年龄较晚，无自发性出血，关节、肌肉出血发作较少。,临床表现,又称为,抗血友病球蛋白（,AHG,）缺乏症,或,血友病,A,反复发作出血。,三、结构蛋白缺陷病,构成细胞的,基本结构和骨架的蛋白,遗传缺陷所致。,肌营养不良,（,Muscular Dystrophy),：,Duchenne,型肌营养不良症（,DMD,，,XR,）,Becker,型肌营养不良症（,BMD,）,DMD是最常见的,X连锁隐性致死性遗传病,。,群体发病率高达1/3500男性活婴。,DMD基因定位于,Xp21.2,。,1/3,为新突变引起，,2,/3,为原突变所引起。,12,岁之前丧失战力和行走能力，,20,岁之前死于心衰竭或呼吸衰竭。,72,四、受体蛋白病（,receptor disease,）,受体是存在于细胞膜上、胞质中或核内的一类具有特殊功能的蛋白质。,基因突变可导致受体蛋白质和量的改变。,由于受体蛋白遗传性缺陷引起的一类疾病，称为受体蛋白病,。,包括多肽激素、固醇类激素受体以及神经递质、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受体。,73,出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇在组织广泛沉积形成,黄色瘤,，最严重的后果是早年发生,动脉粥样硬化,。,本病为,常染色体显性遗传病,，LDL受体基因定位于,19p13.1-p13.2,。,在人群中，杂合子发生率为1/500，属,不完全显性遗传,，外显率高（90%,100%）。,家族性高胆固醇血症,(familiar hypercholesterolemia,，,FH),74,本病的病因是LDL受体的遗传性缺乏。,血浆中的LDL与LDL受体结合后，内吞入细胞，在溶酶体中LDL与LDLR分离，LDLR回到细胞表面重新利用，LDL则在胆固醇酯酶作用下，释出胆固醇供细胞利用。,发病机制,无受体合成,合成后转运到细胞表面的过程缺陷,受体与LDL的结合缺陷,内运过程缺陷,在被凹聚集过程缺陷,家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处,动脉粥样硬化及冠心病,77,分子病总结,重点,重点,基因突变所引起的,酶的结构改变或合成障碍,，都有可能引起某种,代谢过程的中断或紊乱,。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的,先天性代谢缺陷,或,遗传性酶病,（hereditary enzymopathy）。,首先提出,“,先天性代谢缺陷,”,概念的,Garrod,第二节 先天性代谢缺陷,1908年，,Garrod,在皇家伦敦医学院发表了题为“,先天性代谢缺陷,”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：,尿黑酸尿症,戊糖尿症,胱氨酸尿症,白化病,Garrod,对,尿黑酸尿症,的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,“,先天代谢缺陷”概念提出,80,由于基因突变导致,酶蛋白质分子结构或数量异常,所引起的疾病，又称,遗传性酶病,（,hereditary enzymopathy,）。,绝大多数遗传性酶病是由于,酶活性降低引起,的，仅少数表现为酶活性增高。,先天性代谢缺陷概念,种类繁多,基因突变以,碱基置换,为主,多属于,常染色体隐性遗传,AR,先天性代谢缺陷疾病的类型：,糖代谢遗传病,氨基酸代谢遗传病,核酸代谢遗传病,脂类代谢遗传病,内分泌代谢遗传病,维生素代谢遗传病,药物代谢遗传病,先天性代谢缺陷的共同规律：,1.,酶缺陷与酶活性,2.底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏,3.底物分子的大小与性质,4.临床表型与酶缺陷,根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为,4,类情况：,S,1,S,4,S,2,E,1,S,3,E,2,P,E,3,S,5,S1,：底物,S2,、,S3,：中间产物,P,：终产物,S4,、,S5,：副产物,反馈抑制,遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图,一、先天性代谢缺陷的共同规律,二、糖代谢遗传病,由于,参与糖代谢的酶的遗传学缺陷,，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。,半乳糖血症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,86,（一）半乳糖血症,由,半乳糖,-1-,磷酸尿苷酰转移酶,(GPUT),缺陷引起,，为,常染色体隐性遗传,，致病基因定位于,9p13,，发病率约为,1/50000,。,发病机制,半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致,智力障碍,、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,临床表现,主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,预防及治疗,确诊后应立即,停乳，代之豆浆,。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。,新生儿筛查可早期诊断,。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,90,（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致蚕豆病,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是一种,主要表现为溶血性贫血,的遗传病，平时无症状，在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。故称为蚕豆病。,G6PD缺乏症呈,X连锁不完全显性遗传，,G6PD基因定位于,Xq28,。,葡萄糖,6磷酸葡萄糖,G6PD,6磷酸葡萄糖酸,NADP,NADPH,GSSG,还原酶,NADP,GSSG,H,2,O,2,酶,还原型谷胱甘肽,谷胱甘肽,H,2,O,2,H,2,O,Heinz小体,溶血,有毒,G6PD,缺陷,，导致,GSH,生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白,链,93,位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成,Heinz,小体，,红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。,蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病,。,92,细箭头表示正常红细胞；粗箭头表示,G6PD,缺乏红细胞,临床表现,常见于,10,岁以下小儿，,1,5,岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使,患儿出现溶血性贫血,。,发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后12天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1 2天内就会死亡。,95,三、氨基酸代谢遗传病,由于,参与氨基酸代谢的酶的遗传学缺陷,，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。,苯丙酮尿症,(PKU),白化病,96,（一）苯丙酮尿症 （,phenylketouria，PKU,）,以,智能发育不全,为主要特征，呈,常染色体隐性遗传,（AR,）,，致病基因已定位于,12q24.1,。,群体发病率约116500，由,苯丙氨酸羟化酶,（phenylalanine hydroxy-lase，,PAH,）遗传性缺乏引起。,分类：,经典型,非经典型,苯丙氨酸羟化酶,(PAH),缺乏,生物喋呤代谢缺陷引起,占,95%,99%,占,1%,5%,经典型苯丙酮尿症,发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,酪氨酸酶,多巴,黑色素,尿黑酸,肾上腺素,CO,2,+H,2,O,苯丙氨酸,酪氨酸,黑色素,酪氨酸,黑色素,苯丙氨酸羟化酶,过量,苯丙酮酸,苯乳酸,苯乙酸,PKU,患者,PAH,基因突变使患者肝脏内,PAH,缺乏,，,苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,，后者转化为,苯丙酮酸,和,苯乳酸,并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,经典型苯丙酮尿症,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,苯丙酮酸,苯乳酸,苯乙酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,尿黑酸,肾上腺素,CO,2,+H,2,O,PAH,基因突变,患儿的毛发、皮肤和尿液呈,霉臭,或,鼠臭味,经典型苯丙酮尿症,影响大脑发育导致严重,智力低下,，引起惊厥、肌张力增高等,肤色变浅、毛发细黄、虹膜淡黄色,(,白化症状,),大脑中多巴胺神经生理功能降低,分子遗传基础：,苯丙氨酸羟化酶基因,（,PAH,）定位于,12q24.1,，全,长,90kb,，含,13,个外显子，编码,451,个氨基酸的,PAH,酶蛋白。,遗传异质性高,，已发现苯丙酮尿症,525,多种突变。,以,点突变,为主，其中约,60%,是错义突变，其余为小缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等。,典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3,4个月时，逐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。,临床表现,右,1,为,PKU,患者；左,1,为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。,治疗,目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查,，,已,经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。,诊断、治疗与预防,新生儿筛查：苯丙氨酸浓度,240umol/L,为初筛阳性,诊断：苯丙氨酸浓度的测定,（高压液相色谱法）,治疗原则：,越早越好、终身治疗。,治疗方法：饮食治疗为主,经典型,PKU,，采用低苯丙氨酸饮食治疗,非经典型,PKU,，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、,5-,羟色胺、四氢生物喋呤等药物。,诊断、治疗与预防,新生儿筛查：,苯丙氨酸浓度,240umol/L,为初筛阳性,诊断：苯丙氨酸浓度的测定,（高压液相色谱法）,治疗原则：,越早越好、终身治疗。,治疗方法：饮食治疗为主,经典型,PKU,，采用低苯丙氨酸饮食治疗,非经典型,PKU,，除饮食治疗外，还应加以左旋多巴、,5-,羟色胺、四氢生物喋呤等药物。,106,分全身型及局部型。全身型常见，患者皮肤呈白色，毛发银白或淡黄色，虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素，羞明，眼球震颤等。,本病发病率约1/10 000,1/20 000，呈,常染色体隐性遗传,，致病基因定位于,11q14-q21,。,本病是由于,酪氨酸酶遗传性缺乏,所致。,（二）白化病（,albinism,）,107,白化病人有黑素细胞，但酪氨酸酶缺乏,不能形成黑色素,，病人因缺黑色素而白化。,发病机制,发病机制：,由于酪氨酸酶,（,TYR,）基因突变,导致,酪氨酸酶活性缺乏,不能合成黑色素白化症状,遗传基础：,TYR,基因定位于,11q14-q21,，含有,5,个外显子，编码,529,个氨基酸的酶蛋白。,突变方式主要是错义突变、无义突变和移码突变。,109,皮肤乳白色，毛发淡黄或银白色。,临床表现,110,瞳孔淡红，虹膜淡灰或淡红、半透明，视网膜缺乏色素，畏光。,111,课堂小结,分子病概念及类型：,（1）镰形细胞贫血,（2）地中海贫血,（3）地中海贫血,遗传性酶病的概念,、主要类型及遗传基础,氨基酸代谢缺陷,：白化病 苯丙酮尿症,糖代谢缺陷,：半乳糖血症,思考题,1.什么叫做血红蛋白病？血红蛋白病的类型有哪些，请简单描述？,2.地中海贫血包括哪些类型，其基因型及临床表现如何？,