新型抗心律失现状与评价(2).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1.,历来应用的,AAD,的共性,离子通道阻滞剂,抗心律失常与促心律失常并存,多带负性肌力作用,缺乏选择性，既作用于心房也作用于心室,不完全有效，主要用于心律失常急性发作，远期防治,疗效差、不良反应多,2.,新,AAD,(1)20,年来开发了不少新药，但批准应用于临床的不多,(2)Ibutilide,静注，,AF,复律药物,Ikr,阻滞剂、诱发,TdP,有一定发生率,(3)Dofetilide,口服，用于维持窦律，也能减少室早,Ikr,阻滞剂，也能诱发,TdP,，肾功能不全限制应用,(4),二者为同类药物，对心功能不全、心肌缺血者耐受性差，,应用前景没有超过已有的,AAD,3.,新型,AAD,，新开发已用于临床,(1),多通道阻滞剂，如,dronedarone,(2),房选择性离子通道阻滞剂，如,vernakalant,(3),起搏电流,(I,f,),抑制剂，,Ivabradine,(4),晚钠电流,(I,NaL,),抑制剂：如,Ranolazine,(5),腺苷,A,1,受体激动剂：如,Tecadenoson,(6)ATP,敏感钾通道开放剂，如,Nicorandil,(3),药动学,口服制剂，肝脏首过经,CYP3A4,代谢，代谢产物为,N-,去丁酰衍生物,(SQ35021A),，电生理活性远低于母药,(1/3-1/10),临床试验推荐剂量,400mg Bid,，稳态血浓度,60-150ng/ml,稳态清除半衰期,13-24hr,dronedarone,不抑制,CYP2C9,或,2C19,因此与,warfarin,无,相互作用,dronedarone,分子中添加甲磺胺基团，减少脂溶性，体,内蓄积减少，因此不需负荷量,(4),应用指征,2009,年,3,月美国,FDA,批准用于,AF,治疗,在,AF,复律上与安慰剂相似,欧洲,(ESC),和美国,(ACCF/AHA/HRS),指南推荐用于,AF,复律后维持窦律,DIONYSOS,试验，,dronedarone,与,amiodarone,头,对头对比维持窦律不及,amiodarone(58%vs 37%),AF,维持窦律的治疗,（,2006,年指南更新版，,2011 ACCF/AHA/HRS AF,指南）,窦律维持,轻微或无 高血压,CAD,心衰,心脏病,LVH,多菲利特 胺碘酮,决奈达隆 决奈达隆,多菲利特,氟卡尼 无 有 索他洛尔,普罗帕酮,索他洛尔 导管消融,胺碘酮 胺碘酮 导管消融,胺碘酮 导管消融,多菲利特 导管消融,AF,维持窦律的药物选择,(2010,年,ESC AF,治疗指南,),轻微或无心脏病 明确器质性心脏病,预防重构的上游治疗？治疗基础疾病,ACEI/ARB/,他汀 预防重构的上游治疗？,ACEI/ARB/,他汀,适当地,阻滞治疗 适当地阻滞治疗,HT CAD CHF,LVH(-)LVH(+),稳定性 不稳定,NYHA,NYHA/NYHA/,决奈达隆 决奈达隆 决奈达隆 决奈达隆,氟卡尼,普罗帕酮 胺碘酮,索他洛尔 胺碘酮,胺碘酮,(5),安全性,不含碘，无与碘相关的不良反应，,ATHENA,试验表明,甲减,/,甲亢都与安慰剂相同，也无肺纤维化的病例,心外不良反应、顺从性远优于胺碘酮,ANDROMEDA,试验表明心衰心功能,-,级者应用,dronedarone,的死亡率增加,(,相对危险,2.13 95%Cl,，,1.07-4.25,，,p0.027),dronedarone,应用肌酐浓度有所上升，此为肾小管,分泌减少，并非,GFR,下降,FDA,警告，已发生,AF,者应停用,dronedarone(,不用于,AF,控制心率,),5.,维纳卡兰,(Vernakalant),(1),电生理作用,心房选择性多通道阻滞剂，用于,AF,复律,它有静脉和口服制剂，都在接受临床试验，但静脉制,剂,FDA,已批准,延长心房复极主要阻滞,I,kur,所致，也阻滞,I,Na,、,I,to,阻滞,I,kr,、,I,ks,的作用小,(2),药动学,经肝脏,CYP2D6,代谢,CYP2D6,弱代谢和强代谢者之间最大血浆浓度差别甚小,静脉给药的半衰期,2-5hr,口服生物利用度为,20%,，口服剂量,300-600mg Bid,，,稳态血浓度需,4,天,静脉首推,3mg/kg/10min,，观察,15min,，不转复窦律者,再给第二次,2mg/kg/10min,(3),有效性和安全性,纠治新发,AF(7,天,),，有效转复率,61%vs,安慰剂,5%(p0.0001),，转复时间在,8min,左右,最常见的不良反应有味觉异常、打喷嚏、感觉异常、恶心、,低血压，都不影响用药,有,QT,延长，但无室律失常,治疗组中有,3,例,TdP,，但,2,例发生在用药后,15,天，,1,例在相继,应用,ibutilide,之后，因此不能说明它有诱发室律失常的病例,口服,Vernakalant,有效地维持窦律，但需等待,3,期临床试验,的结果,室律失常治疗尚无临床资料，按理是无效的,6.,雷诺嗪,(Ranolazine),(1),抗心律失常作用,FDA,批准用作抗心绞痛药物,实验和临床研究表明：抗房性、室性心律失常都有作用,可抑制,ACS,、,LQTS,、,HF,、缺血和再灌注的室律失常,也能有效地抑制,AT,和,AF,，顿服能安全有效地中止,AF,(2),电生理作用,雷诺嗪有效治疗血浓度,(2-6,M,),抑制心室肌的,I,NaL,和心房肌,I,Na,的,IC,50,均,6,M,左右,抑制心室肌,I,Na,的,IC,50,294 M,，高于抑制,I,NaL,40,倍，,因此它是选择性,I,NaL,抑制剂,抑制心房、心室肌,I,kr,的,IC,50,均在,12 M,左右。,5-10 M,就能有效地中止,AF,发作,曾有发现心房和心室的钠通道有区别，有心房选择性钠,通道阻滞剂，包括了雷诺嗪和胺碘酮,(3),抗心律失常机制,心肌缺血损伤、心衰都使,I,NaL,加大,I,NaL,加大增加,Na,+,内流，激活,NCX,，增加细胞内,Ca,2+,，,引发,Ca,2+,瞬变，瞬间肌浆网释放,Ca,2+,，造成瞬间内向电流,(Na,+,内流,),，此即,DAD,触发活性,因此,I,NaL,加大是病理性的，雷诺嗪为,I,NaL,的阻滞剂，因此,具抗心律失常作用,(3),药动学,口服生物利用度不稳定，首过肝肠代谢主要经,CYP3A4,，,较少经,CYP2D6,，清除半衰期,7hr,推荐剂量,500-1000,mg Bid,不能与强,CYP3A4,抑制剂,(,酮康唑,),联用，与中强度,3A4,抑制,剂联用,(diltiazem),也要减少雷诺嗪剂量,(4)d-Sotalol,致使犬浦氏纤维生成,EAD,，被,Ranolazine,消除,(Cirulation 2004:110:904-910),(5)NSTEMI-ACS,患者应用雷诺嗪,750mg-1000mg Bid,，明显降低,VT,发生率,(p0.001),(Circulation 2007:116:1674-1652),(6),抗心律失常作用,MERLIN-TIMI 36,试验,入围,6560,例,NSTE-ACS,，,1000mg Bid/,天,死亡一级终点和缺血事件再发均无改善,但在头,7,天的连续心电监护上显著降低非持续性,VT,和室上速，也减少新发,AF,5,例,LQT3,，应用,Ranolazine,缩短,QTc 263ms,，也,能改善其他,LQTS,因此有抗心律失常作用,(7),抗,AF,治疗,采用,pill-in-the pocket,方法，中止院外阵发性,AF,单剂,2000mg,口服，有效转复律接近,80%,，可用于结构,性心脏病，无明显的不良反应,它优于,IC,类,AAD,评价它的有效性和安全性尚需多中心的临床试验,(Heart Rhythm 2011:8:1281-1290),7.Ivabradine,(1),电生理作用,它是,I,f,阻滞剂,I,f,为过极化激活的非选择性阳离子内向电流,它与,I,h,为同源性，,I,f,分布于心脏,(SNA,、,AVN),，,I,h,分布于,不同类型的神经源细胞,(,如视网膜,),If,通道是由,HCN,基因家族编码,(2),药动学,口服,5mg Bid,，增量到,7.5mg Bid,，当静息心率,60,次,/,分的稳定性心绞痛,(,欧洲,),BEAUTIFUL,试验表明随即机双盲,10917,缺血性心脏,病与安慰剂对比,CV,死亡或,AMI,、,HF,的一级终点无差别,致死与非致死性,MI,和血运重建二级终点明显减少,减慢窦率,62,次,/,分，用于不适当的窦速,可与,阻滞剂联用，或用于,阻滞剂禁用者,作用强度是剂量和心率依赖,(4),不良反应,闪光感,14.5%,，与,I,h,电流有关，继续应用消失,AVB 1-10%,，无需停药,严重心动过缓,3.3%,8.Nicorandil,(1),电生理作用,硝酸盐衍生物，激活,ATP,依赖钾通道,Nicorandil,作为有机硝酸盐，它是,NO,的供体，激活,鸟苷酸环化酶，增加细胞,cGMP,，扩张血管平滑肌,激活,ATP-K,通道，增加钾外流，造成膜过极化，抑制,I,CaL,，扩张小动脉,也能逆转延长的动作电位，缩短,QT,间期，用于,LQTS,(,先天或获得性,),引起的促心律失常,(2),药动学,肠道吸收快，生物利用度,75%,左右，达峰时间,0.5-1hr,主要肝内代谢和肾排出，消除半衰期,1hr,，但老,年人和肝肾功能受损者不需调整剂量,(3),临床应用,现批准用于稳定性心绞痛,10-20mg Bid,头痛者,5mg Bid,递减,用于,LQTS,促心律失常仅个例报告,(4),不良反应,头痛,10%,眩晕，潮红，无力,与,PED-5,抑制剂不能合用，以免低血压反应,9.A1,受体激动剂,(,腺苷和,Tecadenoson),(1),电生理作用,激活,A1,受体，中止,PSVT,激活,Gi,偶联,A1,受体,(SAN,、,AVN),，产生负性向时和,负性传导作用,激活腺苷敏感外向钾流,(I,kAdo,)(,分布于心房肌,),产生心房,肌过极化和缩短不应期，引发,AF,抑制腺苷环化酶，降低,cAMP,介导的钙内流,(,经,I,CaL,),，,产生负性肌力作用,激活,A2a,、,A2b,、,A3,受体亚型，产生不良反应,分布于血管平滑肌，引起血管扩张、血压下降,产生潮红,(18%),、呼吸困难,(12%),、胸痛,(7%),(2),药动学,腺苷静脉注射剂,6-12mg bolus,给药，半衰期,10,秒,很快被红细胞、血管内皮细胞摄取,Tecadenson,口服，二室分布模型、半衰期比,腺苷长，,20-30min,(3),临床应用,快速中止阵发性室上速,TEMPEST,的,3,期临床试验，多中心安慰剂对照，室上,速转复率,73.5%(,安慰剂,6.7%),，潮红,4%,、呼吸困难,2.6%,、胸痛,3%,AF,心率控制已完成二期临床试验，提示可用于短期,心率控制,(4),注意事项,不转复,AFL,、,AF,、,VT,腺苷诱发,AF 15%,，但短时间内恢复窦律，可能与腺苷弹丸,给药有关，,Tecadenoson,诱发,AF,较少,不与双密达莫,(,潘生丁,),联用，减少腺苷摄取，加强腺苷作用，,产生低血压,地高辛，,Verapamil,协同腺苷作用，增加窦缓和,AVB,LQT,者，腺苷可诱发,TdP,10.,小结,(1),已用于临床新型抗心律失常药物,dronedarone,、,Vernakalant,、,Ivabradine,和,Tecadenoson,已用于临床作为抗心绞痛的药物，但具抗心律失常作用，,Ranolazine,、,Nicorandil,(2),新型,AAD,抗心律失常强度不一定高过传统的,AAD,，但,促心律失常作用小于传统的药物,(3),新型,AAD,对心房选择作用大于心室，抗室律失常药物还需,探索,