总有机碳和电导率测定.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,主要内容,一、我国药典制药用水分类,二、国外药典制药用水分类,三、国内、外药典制药用水检验项目的比较,四、2010年版药典制药用水的增修订情况,五、制药用水总有机碳测定法,六、制药用水电导率测定法,一、我国药典制药用水的分类,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,饮用水,二、国外药典制药用水分类,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV版,纯化水,In bulk,In containers,注射用水,In bulk,灭菌注射用水,高纯水,卫生用水(附录),纯化水,灭菌纯化水,血液透析用水,纯蒸汽,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,常水,纯化水,灭菌纯化水,注射用水,(灭菌注射用水),双反渗透加超滤和去离子，,用于需高生物质量的水的制剂,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,USP32,纯化水,血液透析用水,易氧化物,电导率,无菌,总有机碳,电导率,易氧化物或,总有机碳,电导率,微生物限度,细菌内毒素,附录：铝盐,灭菌纯化水,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,USP32,总有机碳,电导率,细菌内毒素,易氧化物,电导率,(2种情况),无菌,细菌内毒素,pH,抑菌剂,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,细菌内毒素,无菌,微粒,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,氨,二氧化碳,易氧化物,细菌内毒素,无菌,微粒,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,纯蒸汽,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目,JPXV版,纯化水,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,灭菌纯化,水,注射用水,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,10无菌,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,3硫酸盐,4硝酸盐,5亚硝酸盐,6氨,7重金属,8易氧化物,9不挥发物,经反渗透膜-超滤,制得的测定TOC,性状,纯度,1酸碱度,2氯化物,6氨,9不挥发物,细菌内毒素,装量,无菌,贮存在合适的,容器中并灭菌的,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,3 纯化水检验项目比较,Chp2005,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,In bulk,微生物限度,电导率,总有机碳,或,易氧化物,性状,硝酸盐,重金属,铝盐,细菌内毒素,BP2009版/EP6.0,In containers,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐和镁盐,氨,易氧化物,不挥发物,微生物限度,USP32,JPXV,总有机碳,电导率,性状,酸碱度,氯化物,硫酸盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,易氧化物,不挥发物,重金属,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,4 注射用水检验项目比较,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,微生物限度,细菌内毒素,In bulk,微生物限度,总有机碳,电导率,性状,硝酸盐,重金属,铝盐,细菌内毒,素,总有机碳,电导率,细菌内毒素,酸碱度,氯化物,硫酸盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,易氧化物,不会发物,重金属,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,5 灭菌注射用水检验项目比较,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,氨,二氧化碳,易氧化物,细菌内毒素,无菌,微粒,酸碱度,氯化物,硫酸盐,钙盐和镁盐,硝酸盐,氨,易氧化物,不挥发物,重金属,电导率,铝盐,细菌内毒素,无菌,微粒,性状,pH,氯化物,硫酸盐,钙盐,硝酸盐,亚硝酸盐,氨,二氧化碳,易氧化物,不挥发物,重金属,细菌内毒素,其他,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,关于USP检验项目的选择依据,USP24以前各版,纯化水,：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体,在USP24中取消了pH的检测,重金属,美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/L级，远比USP规定严格，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了,USP24对就地生产使用的,纯化水与注射用水,。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,从英美药典来看，凡是,就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制,日本药局方多使用常规检验控制,中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,增订：,电导率,氯化物,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,修订为,关于铝盐,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,注射用水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,pH,加入饱和氯化钾溶液,增订：,电导率,氯化物,硫酸盐,钙盐,二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,替代,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,灭菌注射用水,修订：重金属限度,0.00003%0.00001%,pH,加入饱和氯化钾溶液,增订：,电导率,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、,氨、,电导率、总有机碳或,易氧化物、,不挥发物、,重金属,、微生物限,度,性状、,pH值,、硝酸盐、亚硝酸盐、,氨、,电导率、总有机碳,、不挥发物、,重金属,、细菌内毒素、微生物限度,性状、,pH值,、氯化物、硫酸盐与钙,盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化,碳、,电导率,、不挥发物、,重金属,、,细菌内毒素、其他,五、制药用水总有机碳测定法,1,、制药用水总有机测定的背景,总有机碳早就用于环境保护的水质测定,制药用水总有机测定法,USP,于,1998,年,5,月,15,日正式起用,制药用水总有机测定法,BP,于,1999,年,7,月正式生效,JP,XV,版也收载了制药用水总有机测定法,五、制药用水总有机碳测定法,1,、制药用水总有机测定的背景,我国,2005,年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法,2010,年版正式应用于纯化水和注射用水,势在必行,五、制药用水总有机碳测定法,2,、制药用水总有机碳测定法介绍,有机碳总量 间接控制有机物含量,在线,离线,制药用水中存在无机碳和有机碳两种,五、制药用水总有机碳测定法,3,、,制药用水总有机碳,测,定的基本原理,氧化,CO,2,测,定,有机物,第一步,第二步,测定方式通常有两种,一种是从测得的总碳中减去无机碳,另一种是在氧化过程前事先除去无机碳,氧化技术,燃烧,100 /,过硫酸盐,紫外,紫外/,过硫酸盐,紫外/,二氧化钛,检测技术,非色散红外光度法,直接电导法,薄膜电导法,五、制药用水总有机碳测定法,4,、制药用水总有机碳与易氧化物的关系,易氧化物 氧化还原反应，定性检查,总有机碳 含有有机碳类物质的间接测定，可以准确反应水质的情况,TOC,可与还原性物质测定项目互换,但,TOC,不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）,五、制药用水总有机碳测定法,5,、制药用水总有机碳测定对仪器的要求,(1),应能,区分,无机碳与有机碳，并能,排除,无机碳对有机碳测定的干扰,(2),应,满足,系统适用性试验的要求,(3),应具有,足够,的检测灵敏度,(,最低检出限为含碳等于或小于,0.05mg/L),五、制药用水总有机碳测定法,6,、制药用水总有机碳测定系统适用性试验,总有机碳检查用水r,w,蔗糖对照品溶液 r,ss,1,4-对苯醌对照品溶液 r,s,响应效率,（r,ss,-r,w,）/（r,s,-r,w,）,100%,85%115%,计算时要根据实,际情况乘系数,总有机碳低于0.10mg/L,电导率低于1.0S/cm（25）,0.6280.052,0.75/0.84,例：,100%,0.5710.052,1.20/1.15,111%,、,95%,五、制药用水总有机碳测定法,7,、制药用水样品测定方法与结果判断,离线测定：取供试制药用水适量，直接测定,在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当进行测定,限度：,目前全球公认的制药用水的限度均为,0.50mg/L,结果判断,：,TOC,的,极限并,不是,0.50mg,L,TOC,极限,是,响应,限度,它,来,自,于测,得的,(,r,s,-r,w,),例：0.571-0.052=0.52,五、制药用水总有机碳测定法,8,、制药用水总有机碳测定法注意事项,各个环节避免,有机物污染,和,二氧化碳,影响,(1),离线测定使用的玻璃器皿必须严格,清除有机残留物,，用总有机碳检查用水做最后淋洗,(2),离线测定取样应采用,密闭容器,，容器顶空应,尽量小,，取样后,及时测试,(3),在线测定应注意仪器安放的,位置,(4),在线测定时取水及测定系统都须进行,充分的清洗,五、制药用水总有机碳测定法,9,、,制药用水,TOC,测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法,铬酸,-,硫酸洗液,不再推荐,过去曾用,热硝酸,，须加热过程，,烦琐,磷酸三钠和合成洗涤剂,是较安全的洗涤，但,冲洗时间长,，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗,JP,建议,用硬质玻璃，用,稀过氧化氢和稀硝酸,混合液,浸,泡,无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底,五、制药用水总有机碳测定法,10、总有机碳测定在制药行业的其他应用,清洁验证,总有机碳测定是一种不需探索活性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证，TOC具有独到的优势,含量测定,国内有用TOC测定仪测定氟康唑注射液含量的报道,六、制药用水电导率测定法,1、各国药典制药用水电导率测定收载情况,采用与BP2009一致的方法和限度,BP2009版/EP6.0,USP32版,纯化水,通过温度-电导率限度表判定结果,如：25时限度为5.1S/cm,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,注射用水,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,分3个步骤进行：,如25步骤1不得过1.3S/cm，,灭菌,注射用水,标示装量 10ml，不得过25s/cm（25）；标示装量为10ml以上，不得过5s/cm,-,六、制药用水电导率测定法,2、我国制药用水电导率测定现状,制药企业需定时监测纯化水的电导率,之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法,按照GMP的要求，药典滞后,2010年版正式将其列入,六、制药用水电导率测定法,3,、,制药用水电导率测定法介绍,电导率 电解质总量,纯水的导电能力尽管很弱，但可测定,水的电导率与水的纯度有关,当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加,水中含有其他杂质离子，会使电导率增加,另外电导率与,pH,值、水温度等有关,六、制药用水电导率测定法,4,、制药用水电导率可替代的检验项目,电导率规定最小分辨率为,0.1S/cm,从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度,如,BP,中,就地生产使用,的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质,六、制药用水电导率测定法,4、制药用水电导率可替代的检验项目,BP铝盐限度为ppb级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制,USP重金属、pH均不要求测定,中国药典2010年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照BP的情况不替代其他项,六、制药用水电导率测定法,5,、纯化水电导率测定方法,在线或离线,温度和电导率限度表,温度（）,电导率（S/cm）,0,2.4,10,3.6,20,4.3,25,5.1,30,5.4,40,6.5,50,7.1,60,8.1,70,9.1,75,9.7,80,9.7,90,9.7,100,10.2,表中温度,内插计算公式：,=(,1,-,0,)+,0,No,Yes,T-T,0,T,1,-T,0,T,22,4.6,T,0,T,1,0,1,六、制药用水电导率测定法,6,、注射用水电导率测定方法,在线或离线,温度和电导率限度表,温度（）,电导率（S/cm）,0,0.6,5,0.8,10,0.9,15,1.0,20,1.1,25,1.3,30,1.4,35,1.5,40,1.7,45,1.8,50,1.9,55,2.1,60,2.2,65,2.4,70,2.5,找到不大于测定温度的最接近温度值,的电导率值,步骤1,Yes,No,符合规定,进行步骤2,22,小于限度值,六、制药用水电导率测定法,6,、注射用水电导率测定方法,步骤2,至少100ml在25，剧烈搅拌,每5min电导率值的变化小于0.1S/cm,记录电导率值,Yes,No,小于2.1S/cm,符合规定,进行步骤3,六、制药用水电导率测定法,6,、,注射用水电导率测定方法,步骤3,在步骤2测定后5分钟内进行,步骤2测定的同一份水中,每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液,在25测定pH值,pH,电导率（S/cm）,5.0,4.7,5.1,4.1,5.2,3.6,5.3,3.3,5.4,3.0,5.5,2.8,5.6,2.6,5.7,2.5,5.8,2.4,5.9,2.4,6.0,2.4,6.8,3.1,6.9,3.8,7.0,4.6,pH和电导率限度表,No,Yes,符合规定,不符合规定,步骤2电导率值,小于限度值,pH值在,5.0-7.0,No,Yes,六、制药用水电导率测定法,7,、灭菌注射用水电导率测定方法,25测定,标示装量 10ml,不得过25s/cm,标示装量为10ml以上,不得过5s/cm,样品测定结果可按下式计算得到校正温度后电导率值：,K25=Kt/1+a(t-25)a=0.022/,建议控制水温,六、制药用水电导率测定法,8,、,电导率仪的校正,电导率仪应在使用前使用,标准溶液直接校正,或间接进行仪器间的校正,Hamilton 低电导率标准溶液:1.3 s/cm、,5 s/cm、15s/cm和84s/cm,六、制药用水电导率测定法,9,、,制药用水电导率测定的注意事项,（,1,）使用前应用低电导率的高纯水冲洗电极数次，然后用供试液洗涤电极至少两次，方可测定,（,2,）在测定时应避免污染（无机离子和二氧化碳等）,（,3,）为避免空气中的二氧化碳等气体对电导率的影响，可采用在线电导率仪测定,六、制药用水电导率测定法,10,、电导率在制药行业的其他应用,杂质检查,英美药典除应用于制药用水以外，电导率还应用于其他品种，以控制杂质离子,含量测定,用电导率测定法测定氯化钾注射液含量，也可以说是电导率的一个应用方向。,