慢性气道疾病研究热点问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性气道疾病研究热点问题,浙江大学医学院附属第二医院,浙江大学呼吸疾病研究所,沈华浩,浙江省医学会呼吸年会,-2012,年,6,月,22,日，衢州,卫生部等,15,部门关于印发,中国慢性病防治工作规划（,2012-2015,年）,的通知中华人民共和国卫生部,2012-05-21,卫生部 国家发展改革委教育部,科技部 工业和信息化部 民政部,财政部 人力资源社会保障部 环境保护部,农业部 商务部 广电总局 新闻出版总署 体育总局 国家食品药品监督管理局,中国慢性病防治工作规划（,2012-2015,年）,影响我国人民群众身体健康的常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。,二、基本原则,（一）坚持政府主导、部门合作、社会参与,气道慢性炎症性疾病主要包括：,哮喘（,asthma,）,慢性阻塞性肺疾病（,COPD,）：肺气肿（,emphysema),和慢性支气管炎,(Chronic Bronchitis),鼻炎,气道慢性炎症性疾病简介,全球,10,亿人口患病,气道慢性炎症性疾病,哮喘危害：最常见的慢性疾病之一,全球哮喘,3,亿，中国,3000,万,发病率增长最快的疾病,-WHO 2008,年,5,发布,每年全球哮喘支出费用超过结核,/,艾滋病总和,治疗现状：吸入激素是最主要治疗药物，只能控制症状,重症哮喘患者大多存在激素抵抗,Global burden of asthma 2004,mortality,我国是全球哮喘病死率最高的国家之一,哮喘简介,10.0 per 100,000 asthmatics,COPD,危害：最常见的慢性疾病之一,全球,COPD,患者,2.3,亿，中国,4500,万,中国农村第一大死因，中国城市第,4,大死因,预计到,2020,年,COPD,将成为全球第,3,大死因,治疗现状：吸入抗胆碱药等，对症治疗，疗效欠佳,COPD,简介,慢性阻塞性肺病三大症状,哮喘发病机制,肥大细胞,抗原,Th2,细胞,中性粒细胞,树突状细胞,嗜酸粒细胞,细胞因子,(30),上皮下纤维化,气道高反应性,血浆渗漏,黏液高分泌,气道收缩,胆碱反射,感觉神经激活,神经激活,粘液,血管扩张,细胞介质,(100),Shen,HH.,J,Immunol,2003,Lee JJ.,Science,2004,Barnes PJ.,Nat Rev,Immunol,2008,嗜酸性粒细胞型,哮喘患者对激素治疗敏感，症状能得到有效控制,Th2/,嗜酸粒细胞性哮喘的分子发病机制,存在相当部分激素抵抗的哮喘患者,激素抵抗的重症哮喘,激素抵抗型哮喘以中性粒细胞炎症为主,小气道纤维化,肺泡结构破坏,（肺气肿）,气道粘液高分泌,COPD,分子发病机制,激素不敏感的重症哮喘患者应用,COPD,一线药物,-,抗胆碱药物噻托溴铵，能显著提高治疗效果,Barnes PJ,Nat Rev,Immunol,2008,重症哮喘,VS,COPD,重症哮喘和,COPD,患者均存在中性粒细胞性气道炎症,Peters SP et al.,New Engl J Med,2010,激素抵抗型重症哮喘和,COPD,可能存在共,同的气道慢性炎症分子发病机制：,中性粒细胞性气道炎症,IL-4/IL-5/IL-13,等,Th2,，,Eos,等炎症细胞募集,Eos,APCs,Mast cells,Eotaxin,等,化学因子,IL-25/IL-33/TSLP,增强,Th2,炎症反应,Eosinophic,asthma,激素有效,Epithelium,抗原,IL-17A/IL-22/IL-23/IL-25,等,Th17,中性粒细胞，巨噬细胞等炎症细胞募集,重症哮喘,激素低效,/,抵抗,COPD,激素低效,/,抵抗,IL-6/IL-8/MIP-2/MCP-1,等化学因子,Epithelium,臭氧,巨噬细胞,/,上皮细胞,HDAC2/,炎症小体,长时间,IL-6,IL-1,b,气道炎症与气道重构的研究热点（,1,）,-,上皮细胞，成纤维细胞，气道平滑肌细胞,上皮细胞间质转化（,EMT,）,胸腺基质淋巴生成素（,TSLP,）,IL-25,IL-33,TGF-,b,信号通路,新型支气管扩张剂（,Bronchodilators,）,新型抗胆碱药物，新型,b,2,受体激动剂等,支气管热整形术（,Bronchial,thermoplasty,）,支气管热,成形术与气道重构,Castro et al.,Am,J,Respir,Crit,Care Med,2010,Shifren,et al.,Chest,2011,Michaud et al.,Chest,2011,支气管热成形术能有效改善气道重构，但存在部分争议,Th2,细胞及相关炎症因子（,IL-4,、,IL-5,、,IL-13,）,（,Mepolizumab,，,Anti-IL5,；,CAT-354,，,Anti-IL13,；,AMG 317,，,Anti IL-4R,）,树突状细胞,DC,IgE,（,Omalizumab,，,Anti-,IgE,）,IL-9,（,MEDI-528,，,Anti-IL-9,）,Th17/IL-17,TNF-,a,（,Etanercept,，,TNF-soluble,receptor,）,气道炎症与气道重构的研究热点（,2,）,-T,细胞，,B,细胞免疫反应,组蛋白去乙酰化酶（,Histone,Deacytelase,HDAC2,）,炎症小体（,Inflammasome,）与,IL-1,信号通路,细胞自噬（,autophagy,）,蛋白激酶（,kinases,）,糖皮质激素受体,氧化应激（,oxidative stress,）,气道炎症与气道重构的研究热点（,3,）,-,巨噬细胞及炎症信号通路,Barnes PJ et al.,Lancet,2004,Ito K et al.,J Exp Med,2006,HDAC2,与糖皮质激素受体（,GR,）在气道炎症激素抵抗中的作用,McDonald B et al.,Science,2010,Nod,样受体成员,3,（,NLRP3,）炎症小体可能通过,IL-1,信号通路调控中性粒细胞的生成以向炎症部位的募集,炎症小体调控IL-1以及中性粒细胞炎症,炎症小体,Pandit,et al.,Am,J,Respir,Crit,Care Med,2011,细胞自噬与哮喘气道炎症,Ryter,et al.,Ann Rev,Physiol,2012,细胞自噬与肺部疾病的研究方兴未艾；细胞自噬与哮喘气道炎症的研究尚未有文章发表，我们正在进行相关研究,CD34+,祖细胞分化,嗜酸性粒细胞及相关因子（,CCR3,与,Siglec,-F,）,中性粒细胞及相关因子,白细胞三烯,leukotriene,气道炎症与气道重构的研究热点（,4,）,-,骨髓干祖细胞与粒细胞,骨髓干祖细胞分化迁移与哮喘,CD34,+,干祖细胞,IL-5,其它细胞,G-CSF,SCF,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,Ben SQ,*,Shen,HH,Allergy,2008,CCR3,抗体通过抑制,CD34,+,干祖细胞的迁移和分化而抑制哮喘气道炎症,今后的若干研究方向,1.,哮喘和,COPD,遗传病学研究：哮喘和,/,或特应症基因的确定。,2.,哮喘和,COPD,慢性化的机制：持续性慢性气道炎症,;,气道 重构；其它因素？,3.,发展和筛选反映慢性气道炎症及其严重度的无创 方法和可靠指标。,4.,发展新的抗炎药物，如,chemokine,receptor antagonist,；,neurotrophin,-and receptor antagonists peptidase inhibitors,，,antisense,oligos,against,STATs,；,C3a and C5a receptor,antagonists,。,5.,长期吸入,ICS,和,LABA,的副作用和安全性，,