NAFLD-非酒精性脂肪性肝病诊疗现状(南京).pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,非酒精性脂肪性肝病NAFLD的诊疗现况,上海交通大学医学院附属仁济医院,上海市脂肪性肝病诊治研究中心,曾民德,第一页，共四十六页。,定义和类型,定义,NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征,肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变,遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现,临床及病理诊断分型,单纯性FL、脂肪性肝炎NASH)、NASH相关性肝硬化,第二页，共四十六页。,NAFLD的原发和继发性相关因素,原发性,向心性肥胖5590,2型糖尿病3050/胰岛素抵抗100,高甘油三酯血症5070,继发性,中毒性,酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物,营养性,TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良,手术,旁路术,盲襻(细菌过度繁殖),其他,伴IR,多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷,不伴IR,HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD,先天性代谢性疾病 wilson病，1AT缺乏，线粒体病变,第三页，共四十六页。,脂肪性肝炎的病因分类,非酒精性脂肪性肝炎:NASH,酒精相关性脂肪性肝炎:AASH,病毒相关性脂肪性肝炎:VASH,药物相关性脂肪性肝炎:DASH,代谢相关性脂肪性肝炎:MASH,Bedossa 2022,第四页，共四十六页。,代谢综合征诊断标准,1999WHO,2005IDF,2006亚太ATP-,胰岛素、空腹餐后血糖,腰围:男94cm,女80cm,下列5项中符合3项标准,加下列2项标准,加下列2项标准,1.腰围:,男90cm,女80cm,(或)BMI25kg/,1.BMI 30kg/，腰/臀 男 0.9 女 0.85,1.TG150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中,2.TG150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中,2.TG 150mg/dl HDL-C男35mg/d 女39 mg/d,2.HDL-C男 40mg/dl(0.9mmol/L)女50mg/dl(1.1mmol/L),3.HDL-C男 1.03mmol/L,女1.29mmol/L,3.血压 140/90mmHg,3.血压,130/85mmHg,或治疗中/此前已诊断高血压,4.血压,130/85mmHg,或治疗中/此前已诊断高血压,4.微量白蛋白尿 20g/min或白蛋白/肌酐 20 mg/g,4.空腹血糖,100 mg/dl,(5.6mmol/L),或治疗中/此前已诊断DM,5.空腹血糖,100 mg/dl(5.6mmol/L),或治疗中/此前已诊断DM,第五页，共四十六页。,NAFLD的自然史及转归,5-10y 10-15y 10y,单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡,17%15-25%,亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发,McCullough 2005 Shneider 2006,第六页，共四十六页。,连续肝活检研究评估NAFLD患者,肝纤维化分期变化,作者（年）,病例数,两次肝活检平均时间(y)（范围）,进展n（）,稳定n（）,改善n,（）,Harrison,03,22,5.7(1.415.7),7(32),11(50),4(18),Fassio,04,22,4.3(314.3),7(32),11(50),4(18),Adams,05,103,3.2(0.721.3),38(37),35(34),30(29),Ekstedt,06,70,13.8(10.316.3),29(41),30(43),11(16),第七页，共四十六页。,NAFLD病死率的流行病学调查,129例NAFLD定群研究观察13.7年,NASH 71例，肝硬化4例,19人死亡：,肝脏相关 2.8%vs 0.2%总人群,心血管 15.5%vs 7.5%总人群,Ekstedt2006),第八页，共四十六页。,脂肪肝:,+,二次打击：,TG/FA,IR、氧应激,线粒体功能不全,细胞因子、营养改变,脂肪毒：NASH：,脂质异位/MS,LCFA,TG/FA,脂肪乙酰CoA,二酰甘油,神经酰胺,图：NAFLD：二次打击与脂肪毒,McClain，2007,第九页，共四十六页。,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA,25%来自肝内脂肪生成,15%来自饮食,Dounelly 2005,第十页，共四十六页。,内脏肥胖作为中心作用,脂肪肝,2 3 4,胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化,1,代谢综合征,第十一页，共四十六页。,NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系,在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后,内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)(villamova 2005),早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT)(Targher 2005),21例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁)VS21例健康者(35岁),NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量,可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin 2022),10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性 (Schindhelm 2007),前瞻研究NAFLD14年,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006),NAFLD/NASH的内皮功能不全,与心血管疾病危险性(1),第十二页，共四十六页。,NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(2),NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素,肝性IR系统性和心脏IR,脂谱及其分布异常,肝脏和心脏是内脏脂肪发动的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高,肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制,低炎病症态影响血管壁和心脏的代谢,其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素,E-选择素,瘦素,ICAM-1,ox-LDL,PAI-1,YKL-40 (Bugianesi 2022),第十三页，共四十六页。,NAFLD临床诊断标准,凡具备以下第15项和第6或第7项中任何一项者,无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周33%时敏感,1H-MRS可检测出程度5%的病变.,不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现,腹型肥胖,腹腔内脂肪面积100cm2,NAFLD的瞬时弹性超声Fibroscan)对肝硬度的检查,以KPa值为10作为F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72%Kelleber,06),F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异 (Fukuzawa,06),颈动脉内中膜IMT增厚脂肪/纤维脂肪浸润，IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关,第十九页，共四十六页。,Kleiner 的NAFLD 评分系统,活动性评分NAS，0-8),脂变(0-3),一 66%,小叶炎症(0-3),一0,4foci/20 x,气球样变(0-2),一无,少,许多/显著,纤维化评分,(0-4),Massons Trichrome,I期a,b,:,Zone,3，,窦周,c:仅汇管区,II期,:Zone3,+,汇管区,/,汇管周围,III期,:桥接,IV期:肝硬化,Kleiner et al2005,注：,NAS02分排除NASH；34分为可疑NASH；大于5分诊断NASH,第二十页，共四十六页。,NAFLD肝纤维化Panel markers评估系统,BAAT系统 2000.AUC 0.84,BMI,年龄50岁,ALT 2ULN,TG 1.7mmol,Fibro Test 2001.AUC 0.84,2M,HPT,GGT,APOA1,SB,欧洲肝纤维化组(ELF)2022.AUC 0.82-0.93,HA,P NP,TIMP-1,HA评分系统(Suzuki),2005,AUC 0.87-0.92,年龄,BMI,AAR,糖尿病,HA,Mayo模式(NAFLD Fibrosis Score)2007 AUC 0.79-0.89,年龄,BMI,PLT,Alb,AAR,高血糖,第二十一页，共四十六页。,NAFLD治疗的宗旨,防治其相关危险因素,逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌,阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变,延长患者生命并提高其生活质量,第二十二页，共四十六页。,美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐方案,饮食,蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA),热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w,运动,中度以上活动60分/d,每周至少5天,以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步,慢行2040分/d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行,以期减少热卡400kcl/d,促进减重,Bellentani 2022,第二十三页，共四十六页。,药物治疗类别,胰岛素增敏剂,二甲双胍,噻唑烷二酮,减肥药,orlistat,Sibutramine,Rimonabant,调脂药,Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA,降压药,Sartanic agents,抗氧化剂/细胞保护剂,PPC,UDCA,VitE,VitC，,甘草酸制剂,，,NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺,抗炎细胞因子,PTX，Infliximab(在AH中有临床研究报告),肠道微生态调整剂,Problotics,第二十四页，共四十六页。,胰岛素增敏剂指征,NAFLD合并以下之一,T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖,两类药物,胰岛素受体激活剂：肝性IR,二甲双胍,过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR冲动剂：周围型IR,噻唑烷二酮类TZDS：吡格列酮、罗格列酮,第二十五页，共四十六页。,胰岛素增敏剂的获益及风险,获益,改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP,四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善,美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及抚慰剂对NAFLD的疗效,风险,TZDS：,肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能不全,周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2%,心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者,肾毒性：阿斯利康研究的PPAR/PPA双重冲动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性血清Cr 而中止研究,致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评,二甲双胍：,胃肠道反响影响依从性,以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高,第二十六页，共四十六页。,减肥药指征,指征及反指征,指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。,反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压收缩压180mmHg或舒张压110mmHg、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。,两类药物,脂酶抑制剂:奥利司他(orlistat),小型研究说明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化,中枢抑制剂:,西布曲明(Sibutramine)：小型研究说明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度,利莫纳班Remonibant：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验,第二十七页，共四十六页。,减肥药的获益及风险,合理的目标是6个月减重510,减重速率为0.450.9kg/周,成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周,成人0.45 kg/月为无效,过快减肥1.5kg/周或5 kg/月,获益,改善肥胖相关并发症及MS,合理减重可使血压降低10mmHg,胆固醇水平降低15，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20、30及40,减少肝损害易感性,改善NAFLD的肝功能及组织学,体重下降1可使血清ALT水平降低8，体重下降10者，肝功能大致复常,提高HCV感染者的抗病毒治疗应答,创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发,提高患者的生活质量,风险,过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率,减肥药诱致DILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险,第二十八页，共四十六页。,调脂药指征,调脂药指征,原发疾病/根底治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者,高脂血症伴二个CVD危险因素,参考IDF2005推荐的MS治疗目标,TC6.46mmol/L,LDL-C4.16mmol/L,HDL-C0.90mmol/L,TG 2.26mmol/L,药物选择,他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生,贝特类：TG、HDL-C、PPAR冲动剂,普洛布考：TC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作用,左卡尼汀：TG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂,-3 PUFA：TG、PPAR配体，改善IR、氧应激、炎症及微循环,第二十九页，共四十六页。,调脂药的获益及风险,获益,调脂药尤为他汀类的多效性，可使局部NAFLD病变及生化改善，已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确,能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程,心血管事件22%，脑卒中16%，总死亡率22%,风险,肝损害,孤立性ALT,线粒体功能不全,肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达、LDL-C受体,肌病,肌痛、肌炎、横纹肌溶解症,胆石症：贝特类,停药后高脂血症反跳,普罗布考可引起心律不齐,Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2022,第三十页，共四十六页。,抗氧化剂和肝细胞保护剂-内涵,抗氧化剂,ROS/脂质过氧化、细胞脱毒能力、生物膜稳定、线粒体功能不全改善,肝细胞保护剂,外源性抗氧化剂供给+内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达,与保肝药关联代谢信号途径,AMPKAMP-活化蛋白激酶，为代谢传感器激活,CYP2E1依赖性代谢途径,NFB-IFC axis(炎症-纤维化-癌种,广义肝细胞保护剂,抗氧化剂、NOS选择性抑制剂、有机渗压剂细胞肿胀、MPT抑制剂/抗凋亡剂、抗炎症/细胞因子、TGF抑制剂、AMPK冲动剂、ACE激抗剂/ARB,Browning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006,第三十一页，共四十六页。,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份,由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成,甘草酸制剂具有多种药理作用,第三十二页，共四十六页。,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力新,强力宁,甘利欣,异甘草 酸 镁,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,天晴甘美,1988年,2004年 2005年,1948年,1994年,天晴甘平,(甘草酸二铵 脂质复合物),第三十三页，共四十六页。,甘平：甘草酸二铵脂质复合物,第三十四页，共四十六页。,优势1：提高生物利用度,显著增强药效！,Ref4：茹仁萍吴锡铭甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23)466,Ref5:刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 517300,第三十五页，共四十六页。,优势2：双效保肝,高效持久！,甘草酸:,抗炎降酶作用得到公认,甘平有效成份,协同保肝,磷脂酰胆碱:,保护和修复肝细胞膜的作用得到公认,双效协同保肝,带给患者更多疗效 更低治疗费用,第三十六页，共四十六页。,天晴甘平的保肝机制,抑制肝组,织炎症,减少肝细胞破坏,促进肝,细胞再生,抗肝,纤维化,具有抗炎,抗脂质过氧化稳定溶酶体膜,有效抑制肝组织炎症,保护及修复受损的肝细胞生物膜,促进肝细胞再生,减少肝细胞凋亡,抑制炎症浸润和HSC,激活,具有抗炎,抗脂质过氧化稳定溶酶体膜,有效抑制肝组织炎症,第三十七页，共四十六页。,甘平对非酒精性脂肪性肝病有治疗作用,Rtf:,实验研究单位上海交通大学医学院附属仁济医院,甘平组与模型组的生化指标和组织病理学比较,模型组,低剂量组,250mg/kg/d,中剂量组,500mg/kg/d,高剂量组,1000mg/kg/d,AST,338.13,125.83,182.25,70,195.50,80.89,156.50,39.79,TG,1.00,0.26,0.610.17,0.610.13,0.600.17,MDA,4.70,0.67,2.71,0,.48,2.96,0,.79,.98,1,.26,表示各组与模型组比较，P0.05；表示各组与模型组比较，P0.01,第三十八页，共四十六页。,天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床研究,研究设计：,1.,采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪,肝患者随机分为甘平组和易善复组,2.用药方法：,治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日24周,对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日24周,治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物,3.随访：治疗结束后十二周进行随访,第三军医科大学西南医院,第三十九页，共四十六页。,甘平明显改善肝脏损害，抗炎作用更强,两组12周、24周比较有显著性差异,(IU/L),ALT下降情况,第四十页，共四十六页。,甘平、易善复治疗脂肪肝GGT改变,组 别,用药前,用药4周,用药12周,用药24周,随访12周,甘平组,122.25,71.29,66.65,36.40,38.18,用药前后比较（P）,0.01,0.01,0.05,易善复组,107.15,93.34,86.55,90.34,118.26,用药前后比较（P）,0.05,0.05,0.05,两组24周比较有显著性差异,第四十一页，共四十六页。,甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究,组别,n,ALT(U/L),AST(U/L),MDA(,mmol/L),正常,10,46.444.57,201.2329.38,8.00,2.39,模型,10,54.3710.09,298.08,31.36,10.572.54,易善复,9,55.57,15.75,245.2021.19,*,10.17,2.28,*,甘平,10,51.39,4.24,233.86,33.33,*,8.05,1.42,*,p0.05,P0.01 us Normal group，*p0.05，*p0.01 us Model group,Rtf:陆伦根，曾民德.甘草酸二铵脂质配位体对大鼠酒精性脂肪肝的治疗作用.中国天然药物.2004年11月第2卷.第6期.,第四十二页，共四十六页。,甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究,研究证实：,甘平通过阻断线粒体氧化损伤，降低细胞色素氧化酶、降低肝细胞脂肪积聚，降低血清转氨酶活性，具有保护细胞膜，促进脂质代谢从而减少脂肪肝,第四十三页，共四十六页。,小结,甘平-甘草酸二铵脂质复合物,较强抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能成效,协同作用使疗效显著增强，且平安性高,适合用于各种慢性肝炎患者的临床综合治疗,第四十四页，共四十六页。,谢谢！,第四十五页，共四十六页。,内容总结,非酒精性脂肪性肝病NAFLD的诊疗现况。NASH 71例，肝硬化4例。凡具备以下第15项和第6或第7项中任何一项者。血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高小于5倍正常值上限，通常以ALT增高为主。ALT、AST增高是损伤肝细胞释放，但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关。以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步。过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR冲动剂：周围型IR。谢谢,第四十六页，共四十六页。,